Syntéza dezocinu (dalganu)

[G.Patton]

Úvod

Dezocin, prodávaný pod obchodním názvem Dalgan, je atypické opioidní analgetikum, které se používá při léčbě bolesti. Používá se formou intravenózní infuze a intramuskulární injekce. Dezocin je modulátor opioidních receptorů, působí jako částečný agonista μ- a κ-opioidních receptorů. Má podobný profil účinků jako příbuzné opioidy působící na μ-opioidní receptor, včetně analgezie a euforie. Na rozdíl od jiných opioidů působících na κ-opioidní receptor však dezocin nevyvolává nežádoucí účinky, jako je dysforie nebo halucinace, v žádné terapeuticky používané dávce.

Dezocin patří do skupiny benzomorfanových opioidů. Je příbuzný s dalšími benzomorfanovými opioidy, jako je pentazocin. Dezocin je mezi opioidy neobvyklý, protože je jedním z mála primárních aminů, o nichž je známo, že jsou aktivní jako opioidy (spolu s bisnortilidinem, aktivním metabolitem tilidinu).

Dezocin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-31-ol, hydrobromid]. je světle bílý krystalický prášek. Nemá žádný zjevný zápach. Sůl je rozpustná v koncentraci 20 mg/ml a 2% roztok má pH 4,6.

Syntéza dezocinu začíná kondenzací 1-methyl-7-methoxy-2-tetralonu s 1,5-dibromopentanem za použití NaH nebo terc-butoxidu draselného. Vznikne 1-(5-bromopentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon, který se poté cyklizuje s NaH za vzniku 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-methanobenzocyklodecen-13-onu. Produkt se poté zpracuje s hydroxylamin-hydrochloridem, čímž se získá oxim. Redukční reakcí v plynném vodíku vzniká isomerní směs, z níž se konečný produkt krystalizuje a štěpí HBr.

Zařízení a sklo.

• 10l baňka s kulatým dnem (RBF) nebo vsádkový reaktor;
• 2 l a 200 ml RBF;
• Magnetické nebo horní míchadlo;
• laboratorní teploměr (0 °C až 100 °C);
• 2 L oddělovací nálevka;
• ~50 L balón s dusíkem (1 bar);
• Vakuový destilační přístroj;
• Rotační přístroj (velký);
• Zdroj vakua;
• Skleněná tyčinka a špachtle;
• Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
• Laboratorní váhy (vhodné pro 0,1 - 1000 g);
• 2 l x2; 1 l x2; 500 ml x2; 100 ml x3 Kádinky;
• Buchnerova baňka a nálevka, 2 l;
• zpětný chladič;
• 200 ml Parrův přístroj nebo 500 ml RBF;
• Zdroj plynného vodíku (H2);
• TLC souprava (volitelná);
• Vodní lázeň.

Reagencie.

• 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
• 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu (1);
• 2,8 l terc-butylalkoholu (terc-BuOH);
• 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu;
• 1,0 g jodidu sodného (NaI);
• ~ 1,5 l destilované vody (H2O);
• ~ 300 ml benzenu;
• 750 ml dimethylformamidu (DMF);
• 12,6 g, 0,299 mol Hydrid sodný (NaH) 57% disperze v minerálním oleji;
• ~500 ml diethyletheru (Et2O);
• 14 g, 0,2 mol Hydroxylamin-hydrochlorid (NH2OH*HCl);
• 16,5 g, 0,2 mol Octan sodný (AcONa);
• 450 ml methanolu (MeOH);
• ~ 500 g síranu hořečnatého (MgSO4);
• 3 lžičky (14,8 ml) Ni/Raney;
• 100 ml etanolu (EtOH);
• 50 ml vodného roztoku hydroxidu amonného (NH4OH);
• 60 ml kyseliny hydrobromové 48% (HBr);
• ~ 200 ml kyseliny chlorovodíkové (HCl) konc.;
• ~ 50 g aktivního uhlí;
• ~ 200 ml hexanu.

(5R,11S,13S)-13-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-3-ol:
Bod varu: 392,6 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 269-270 °C;
Molekulová hmotnost: 245,36 g/mol;
Hustota: 1,082 g/ml;
Číslo CAS: 53648-55-8.

Postup

1-(5-bromopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2)
Roztok 238 g (2,14 mol) tert-BuOK a 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu (1 ) v 1,3 l tert-BuOH pod N2 byl míchán 45 min. Tento roztok byl přidán během 30 min k míchanému roztoku 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu a 1,0 g NaI v 1,5 l tert-BuOH pod N2 v 10l baňce s kulatým dnem nebo ve vsádkovém reaktoru. Směs byla míchána 2 h, zahuštěna na 1,5 l, zředěna H2O a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována C6H6 a spojené organické části byly promyty zředěnou kyselinou a následně H2O, vysušeny (MgSO4), zahuštěny a vydestilovány za vzniku 443 g 1-(5-bromopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​

Typickým postupem byl roztok 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralonu (2 ) ve 250 ml DMF pomalu přidán k míchané směsi NaH (12,6 g, 0,299 mol 57% disperze v minerálním oleji) promyté bez minerálního oleje a 500 ml DMF ve 2L RBF s refluxním kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána 3 h při 85 °C. Zředěním směsi H2O a následnou extrakcí Et2O, sušením MgSO4 a destilací bylo získáno 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-onu, b.p. 150-175 °C (0,5 mm Hg). Destilát ztuhl. Část byla rekrystalizována z n-hexanu a měla m.p. 68-76 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-on oxim (4)
Roztok NH2OH byl připraven smícháním NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) a AcONa (16,5 g, 0,2 mol) ve 450 ml MeOH. Po 1 h byla směs přefiltrována a filtrát byl ošetřen 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-onu (3). Po 5 h refluxu ve 2 l RBF se zpětným chladičem byl roztok zkoncentrován na 200 ml a po ochlazení a filtraci bylo získáno 8,0 g oximu (4), m.p. 174-176 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyklodecen-13b-amin HCI (5)
Redukční postup. Při typické redukci byla směs 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyklodecen-13-on-oximu, 3 lžiček (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH a 50 ml koncentrovaného NH4OH hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 45 psi (3,1 bar) a 50 °C. Katalyzátor byl odstraněn a fitrát byl zkoncentrován a vydestilován za vzniku 13,1 g oleje o teplotě 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analýza ukázala dva isomery (95:5). Převedením na HCl sůl bylo po rekrystalizaci z H2O získáno 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyklodecen-13b-aminu HCl (5), m.p. 311-312 °С.

[Pattonova poznámka: hydrogenaci můžete použít bez tlaku probubláváním plynného vodíku (H2) přes roztok. V tomto případě musíte také přidat dvojnásobné nebo větší množství Ni/Re katalyzátoru. Počítejte s tím, že reakční doba se prodlouží 4x nebo vícekrát. Reakci zkontrolujte pomocí TLC].

Dezocin (6)
Štěpení skupiny CH3O-. Při typickém postupu se 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyklodecen-13p-aminu (5) refluxovalo 30 min v 60 ml 48% HBr pod N2. Roztok byl zahuštěn a zbytek rekrystalizován z H2O (ošetřeno aktivovaným C) za vzniku fenolu dezocinu (6), m.p. 269-270°С.