Syntéza dimenoxadolu

[G.Patton]

Úvod

V Merckově rejstříku je dimenoxadol uveden jako "analgetikum" s poznámkou "zneužívání vede k návyku nebo závislosti", což je jasná indikace, že se jedná o látku opiátového typu. Navíc se jedná o regulovanou látku zařazenou do seznamu I. Na rozdíl od mnoha jiných opiátů drobné strukturální změny zcela ruší opiátovou aktivitu. Příprava z kyseliny benzilové (3 ) je poměrně snadná, ale zahrnuje poměrně nepříjemné chemikálie, jako je kovový sodík. Existují velmi jednoduché kroky syntézy, které nevyžadují speciální sklo ani vzácná činidla. Kyselinu benziovou (3 ) lze připravit z komerčně dostupného vitaminu B1 pomocí několika kroků.

2-(Dimethylamino)ethyl 1-ethoxy-1,1-difenylacetát hydrochlorid:
Bod varu: 444,5 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 170 - 172 °C;
Molekulová hmotnost: 363,92 g/mol;
Hustota: N/D;
Číslo CAS: 2424-75-1.

Vybavení a skleněné nádobí.

• 2 l, 500 ml a 150 ml baňka s kulatým dnem;
• 5 ml kuželovitá lahvička;
• zpětný chladič;
• Magnetické míchadlo s ohřívačem;
• Vodní lázeň a led;
• Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
• Zdroj vakua;
• Buchnerova baňka a nálevka [pro malá množství lze použít Schottův filtr];
• laboratorní teploměr (0 °C až 100 °C);
• 500 ml x2; 100 ml x3; 50 ml x2 Kádinky;
• Skleněná tyčinka a špachtle;
• sonická baňka 150 ml;
• Vakuový exsikátor;
• Zátka nesoucí trubičku dvakrát ohnutou v pravém úhlu;
• Zkumavka s chloridem vápenatým;
• Rotovap stroj;
• Laboratorní váhy (vhodné 0,005-100 g).
• Oddělovací nálevka o objemu 1 l;

Reagencie.

• 0,135 g thiamin hydrochloridu (vitamin B1);
• ~ 200 ml destilované vody;
• ~ 515 ml ethanolu (absolutní ethanol);
• 0,27 ml 3 M aq roztoku hydroxidu sodného (NaOH);
• 0,75 ml benzaldehydu;
• 25 ml koncentrované kyseliny dusičné;
• 5 g hydroxidu draselného (KOH);
• 3 ml thionylchloridu (SOCl2);
• 23 g kovového sodíku (Na);
• ~ 200 ml diethyletheru;
• 100 ml acetonu;
• 20 g uhličitanu draselného (K2CO3);
• 13 g 2-(dimethylamino)-ethylchloridu;
• ~ 50 ml 2N aq roztoku kyseliny chlorovodíkové (HCl).

---

Syntéza prekurzorů
Benzoin (1)

Rozpusťte 0,135 g thiamin-hydrochloridu (vitamin B1) [DOSTUPNÉ ] v 0,27 ml deionizované (nebo destilované) vody v 5ml kónické lahvičce. Přidejte 1,2 ml ethanolu a výsledný roztok ochlaďte v ledové lázni. Pomalu přidejte 0,27 ml studeného 3 M hydroxidu sodného po kapkách během 2-3 min. Během přidávání lahvičku jemně otáčejte. Odměřte 0,75 ml benzaldehydu a přidejte jej do reakční směsi. Nádobku opatřete kondenzátorem a refluxujte při ~60 °C po dobu 75-80 min nebo reakční nádobku uzavřete a nechte ji stát 48 h nebo déle. Reakční směs ochlaďte na pokojovou teplotu. Sraďte benzoin ochlazením lahvičky v ledové lázni. Pevnou látku shromážděte vakuovou filtrací a promyjte studenou vodou. Rekrystalizujte benzoin z ethanolu.

Benzil (2)
Do 150ml baňky opatřené zpětným vodním chladičemvložte 10 g práškového benzoinu (1) a 25 ml koncentrované kyseliny dusičné a zahřívejte baňku na vroucí vodní lázni. Pro tento účel je nejvhodnější baňka s broušeným skleněným hrdlem, která se připojuje přímo ke kondenzátoru. Pokud není k dispozici, připevněte baňku ke kondenzátoru pomocí korku (nikoli gumové zátky) a během zahřívání na vodní lázni baňku ke kondenzátoru pevně upněte: dusíkaté výpary během zahřívání korku hnijí, a pokud se použije pouze jedna svorka, může se stát, že baňka sklouzne z kondenzátoru, případně může pod vlastní vahou spadnout do strany. Pokračujte v zahřívání po dobu 1,5 h, kdy bude krystalický benzoin zcela nahrazen olejnatým benzylem. Poté směs přelijte do kádinky se studenou vodou, kdy za intenzivního míchání olej vykrystalizuje ve žlutou pevnou látku. Tu odfiltrujte na čerpadle a důkladně promyjte vodou, aby se zajistilo úplné vyloučení kyseliny. Rekrystalizujte z methylovaného nebo rektifikovaného lihu. Benzyl se oddělí jako čiré žluté krystaly, m.p. 95 °C, výtěžek 9 g.

---

Způsob syntézy dimenoxadol-hydrochloridu
Kyselina benziová (3)

Rozpusťte 5 g benzylu (2) v 15 ml vroucího ethanolu v kónické baňce opatřené zpětným vodním kondenzátorem. Poté se přidá roztok 5 g KOH v 10 ml vody a směs (která rychle získá fialovou barvu) se zahřívá na vroucí vodní lázni po dobu asi 15 min. Roztok ochlaďte a promíchejte, z něhož se benzilan draselný oddělí v jemných krystalcích. Produkt přefiltrujte na čerpadle pomocí filtračního papíru odolného vůči alkáliím nebo filtrační nálevky ze slinutého skla. Krystaly na filtru promyjte malým množstvím ethanolu, aby se odstranilo fialové zbarvení, a poté je důkladně vysušte.

Pro získání volné kyseliny rozpusťte draselnou sůl v 50 ml studené vody, roztok přefiltrujte, pokud zůstane malý nerozpuštěný zbytek, a čirý roztok mírně vařte za současného přidávání zředěné H2SO4, dokud nedojde k úplnému oddělení kyseliny. Roztok ochlaďte a odfiltrujte světle oranžově zbarvené krystaly kyseliny benzilové (3); krystaly na filtru promyjte trochou horké vody, dobře je osušte a poté vysušte v exsikátoru. Výtěžek surové kyseliny, 4 g. Rekrystalizujte z velkého množství horké vody. Kyselina benziová se získá jako bezbarvé krystaly, m.p. 150 °C.

Kyselina difenylchloroctová (4)

Suchá prášková kyselina benziolová (3 ) (10 g) se odebere do kónické baňky opatřené zátkou, která nese trubičku dvakrát ohnutou do pravého úhlu a zakončenou trubičkou s chloridem vápenatým. Přidá se thionylchlorid (3 ml) a směs se protřepe a ponechá přes noc. Vytvoří se velké krystaly, které po promytí malým množstvím směsi benzenu a benzolu dávají m.p. 119-120 °C (rozklad). Výtěžek je 10

Etylether kyseliny benzilové (5)
23 g kovového sodíku bylo rozpuštěno ve 450 ml absolutního ethanolu a zahříváno se 123 g (0,5 mol) kyseliny difenylchloroctové (4 ) ve 2 l RBF na vodní lázni po dobu 30 min a alkohol byl oddestilován ve vakuu. Zbytek rozpuštěný ve vodě se protřepal s etherem, poté se okyselil a opět protřepal s etherem. Eter byl odpařen a zbytek, asi 100 g, byl rekrystalizován z ethanolu za vzniku ethyletheru kyseliny benzilové, m.p. 110-111 °C (lit. 114 °C).

Dimenoxadol-hydrochlorid (6)
25 g ethyletheru kyseliny benzilové (5) bylo vařeno ve 100 ml acetonu s 20 g uhličitanu draselného a 13 g 2-(dimethylamino)-ethylchloridu v 500 RBF po dobu 24 h na vodní lázni. Aceton byl vydestilován a zbytek rozdělen mezi ether a vodu, alkalický vodný roztok opět protřepán s etherem a spojený s etherem extrahován 2N HCl, dokud nebyly extrakty jasně kyselé. Voda byla odpařena ve vakuu a zbytek rekrystalizován z ethanolu za vzniku 65 % hydrochloridu dimenoxadolu (6), m.p. 165-166 °C.

 

[1thejew1]

Hmm vypadá to, že možná překrývá dipipanon alespoň trochu velmi dobře je opioidní agonista