Neurobiologie dlouhodobé závislosti.
Drogová závislost je skutečně složitý a dlouhodobý patologický proces, který probíhá a pokračuje v mozku a je regulován různými genetickými, epigenetickými a environmentálními faktory. Nejdůležitějším reprodukovatelným objevem při studiu drogové závislosti byla skutečnost, že zneužívání psychoaktivních látek aktivuje mezolimbický dopaminergní systém, který posiluje farmakologické i přirozené zdroje systému odměny. Mezolimbický systém se skládá z následujících struktur: dopaminergní neurony (ventrální tegmentální oblast), jejich axony (terminální oblasti přilehlých jader a prefrontální kůra).
Psychostimulancia, alkohol, nikotin, opiáty, THC ovlivňují tento systém, což vede ke zvýšení synaptických koncentrací dopaminu. Tyto látky mají specifické receptory v určitých částech mozku, konečným efektem jejich působení je zvýšení hladiny dopaminu v mezolimbickém systému. Je dobře známo, že hlavním mechanismem mediátorového systému je receptorová aktivita. Chemické mediátory jsou v tomto případě běžné makromolekuly (často proteiny), které plní dvě hlavní funkce: rozpoznávání a transformaci (přenos). V souladu s tím bude mít každý receptor dvě domény: efektorovou a vazebnou pro ligand, na té druhé jsou hydro - a lipofilní místa a vazba ligandu přispívá ke změně struktury receptoru.
Nejběžnější typy efektorových mechanismů receptorů:
1. Receptory spřažené s G-proteiny (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory s iontovými kanály;
3. Katalytické receptory;
4. Receptory regulující genovou expresi.
Jedním z nejdůležitějších a obecně nejvýznamnějších úspěchů z hlediska studia zneužívání psychoaktivních látek byla identifikace cílů pro hlavní typy drog, která je výsledkem četných prací na vývoji metod vazby radioligandů, studia biochemických charakteristik vazebných míst drog, molekulárně biologického klonování a identifikace těchto struktur. Tabulka 1 uvádí hlavní typy psychoaktivních látek a jejich cílové receptory.
Psychoaktivní látky mají schopnost zvyšovat i snižovat regulační vlastnosti receptorů (tabulka 2). Tyto změny, které se uskutečňují prostřednictvím genetických mechanismů, jsou spojeny s rozvojem tolerance k látkám a/nebo abstinenčního syndromu. Výsledky minulých výzkumů podpořily myšlenku, že lokalizace přímého buněčného účinku psychoaktivních látek je výhradně homogenní. V současné době je však známo mnoho typů interakcí mezi psychoaktivními látkami a receptorem. Například se předpokládalo, že nikotin má jedinou třídu vazebných center. Nyní se již ví o existenci mnoha oligomerních receptorů, které jsou vázány a aktivovány nikotinem.
Různorodost typů receptorů i vzájemné interakce mezi psychoaktivní látkou a receptorem jsou stále významnější. Dříve se předpokládalo, že užívání drogy způsobuje změny ve specifických vazebných centrech, v mechanismech inaktivace nebo v hladinách endogenních ligandů. V současné době nás rozmanitost drogových receptorů vybízí k tomu, abychom zjistili, zda dochází ke změnám ve struktuře receptorové molekuly nebo v počtu těchto receptorů na povrchu neuronu. Zneužívání drog má také dlouhodobé důsledky v důsledku aktivace genové exprese v důsledku působení drog.
Závislost na opioidech.
Pro vysvětlení závislosti na opioidech bylo navrženo několik mechanismů.
Hypotéza cAMP. Aktivace opioidních receptorů způsobuje snížení aktivity adenylátcyklázy, což vede ke snížení hladiny intracelulárního cAMP. To zjistil Shrama (spolu s dalšími vědci), když prokázal pokles intracelulární hladiny cAMP po přidání morfinu do buněčné kultury neuroblastomu. Při pokračující expozici se však hladina cAMP vrátí k normálu a po navázání antagonisty opioidních receptorů koncentrace cAMP překročí kontrolní hodnoty. To ukázalo, že na buněčné úrovni vzniká rezistence a závislost.
Pravděpodobně adaptační procesy v signální dráze cAMP přispívají ke vzniku rezistence vůči opioidům a závislosti na nich. Tato hypotéza byla nazvána cAMP hypotézou závislosti na opioidech. Chronická expozice opioidům způsobila indukci adenylátcyklázy a proteinkinázy A, ale po vysazení opioidů došlo k dramatickému poklesu koncentrace těchto enzymů. Kromě toho bylo zjištěno, že všechny tři typy opioidních receptorů prošly vývojem rezistence. Bylo také zjištěno, že mechanismus vzniku rezistence na agonisty kappa receptorů spočívá v odpojení receptoru od G-proteinu, které zprostředkovává kináza beta-adrenergních receptorů.
Změny ve vodivosti iontů. Aktivace opioidních receptorů může změnit propustnost membrán pro draselné ionty. Aktivace proteinkinázy C může oslabit aktivitu opioidních receptorů a ovlivnit vodivost iontů.
Změny endogenních ligandů. Chronické užívání morfinu způsobuje inhibiční reakci syntézy endogenních opioidů, což dále vede k závislosti na opioidech a abstinenčnímu syndromu. Bylo prokázáno, že opioidní agonisté snižují expresi mRNA proencefalinu.
Závislost na alkoholu.
GABAergní systém. Při studiu účinků alkoholu na GABA zprostředkované zachycování iontů chlóru (CL-) v "mikrobrašnách" mozku (izolovaných srostlých membránách mozkových buněk) bylo zjištěno, že se zachycování CL - zvyšuje. Alkohol tedy mohl zesílit inhibici neuronů zprostředkovanou GABA. Každý GABA receptor se skládá z pěti podjednotek, které tvoří kanál ve středu komplexu. Chronická konzumace alkoholu snižovala funkci receptoru GABA, a proto bylo k vyvolání záchvatů zapotřebí menších dávek antagonistů GABA. Jednorázové požití alkoholu zvýšilo u myší proud vyvolaný GABA CL-v mikroobvodech mozku, ale podobný účinek se nedostavil po pravidelném požívání alkoholu. Výsledky analýz ukázaly, že pravidelný příjem alkoholu u potkanů vedl k poklesu hladiny mRNA jedné z podjednotek alfa receptoru (tj. podjednotky alfa 1) a také k poklesu hladiny proteinu alfa 1. V případě potkanů došlo k poklesu hladiny mRNA jedné z podjednotek alfa receptoru (tj. podjednotky alfa 1). Tyto údaje potvrzují hypotézu, že rozvoj rezistence je spojen s poklesem počtu GABA receptorů.
Glutamátergní systém. Alkohol snižuje přenos glutamátu v NMDA receptorech. Bylo zjištěno, že exprese určitých podjednotek NMDA receptorů v mozkové kůře je u osob se závislostí na alkoholu zvýšená. Odchylky ve fungování NMDA receptorů (hodnocené podle reakce na ketamin) mohou přispívat k subjektivní reakci na příjem etanolu a zvyšovat riziko rozvoje alkoholismu.
Serotonergní systém. Nízké hladiny kyseliny 5-hydroxyindoctové (CSF HIAA) v likvoru jsou spojeny s rychlým rozvojem alkoholismu, agresivním chováním a vysokou impulzivitou. Existují důkazy, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) - citalopram a flukostein - snižují konzumaci alkoholu. Hustota serotoninových transportérů byla nižší v alkoholové kůře (v perikoleální a přední cingulární kůře).
Dopaminergní systém. Chronická konzumace alkoholu byla spojena s poklesem aktivity mezostriálního dopaminergního systému u hlodavců a koncentrace dopaminu a jeho metabolitů u alkoholiků. Snížení funkce dopaminergního systému vedlo ke kompenzačním adaptačním změnám D2 receptorů (hypersenzitivita a zvýšení jejich počtu). Pacienti závislí na alkoholu, u nichž došlo k časnému relapsu, měli nízké hladiny dopaminu a zvýšený počet D2 receptorů. Bylo navrženo použít tento ukazatel jako biologický marker rizika časného relapsu u pacientů trpících chronickým alkoholismem. Celogenomové hledání asociací polymorfismu neurotransmiterových genů u evropských alkoholiků ukázalo významnou převahu polymorfismu genu pro D2-receptor (alela DRD2 TaqI B1).
Endokanabinoidní systém. Chronický alkoholismus vede ke snížení počtu CB1 receptorů endokanabinoidního systému a jejich signálně-vodivého systému a způsobuje také zvýšení endogenních kanabinoidů: arachidonyletanolamidu a 2-arachidonoylglycerolu. Odstranění CB1 receptoru blokuje dobrovolnou konzumaci alkoholu u potkanů. Také antagonista CB1, SR141716, snižuje konzumaci alkoholu u hlodavců.
Glycinový systém. Glycinové receptory (GlyR) v nucleus accumbens mohou působit jako cíle pro alkohol, když ovlivňují mezolimbický dopaminergní systém. Glycin a strychnin mění extracelulární koncentraci dopaminu v nucleus accumbens, pravděpodobně prostřednictvím aktivace a inhibice GlyR. Glycin a strychnin vzájemně ovlivňují spotřebu alkoholu u samců potkanů Wistar, kteří ve větší míře preferují alkohol.
Proteomika alkoholismu. Peroxiredoxin, kreatinkináza, proteiny vázající mastné kyseliny jsou proteiny, jejichž exprese je u chronických alkoholiků zvýšená. Exprese synukleinu, tubulinu, enolázy je naopak snížená. Tyto proteiny jsou spojeny s neurodegenerací u chronického alkoholismu a některé z nich se shodují se změnami u Alzheimerovy choroby.
Závislost na nikotinu.
Cholinergní systém. Nikotin ovlivňuje cholinergní receptory závislé na nikotinu. Různé kombinace podjednotek alfa a beta tvoří receptory s různou odezvou na agonisty a antagonisty. Citlivost receptoru na agonisty a antagonisty závisí na podjednotkách, které receptor tvoří. Když jsou receptory stimulovány nikotinem, stávají se neaktivními. Dopaminergní stimulace neuronů mezolimbického systému se tedy po vystavení nízké koncentraci nikotinu poměrně rychle zastaví. V důsledku toho jsou účinky nikotinu samoregulační a jeho vliv na chování není tak výrazný jako u kokainu. Počet vazebných míst se při trvalém užívání nikotinu mění. Když se u potkanů přeruší expozice nikotinu, aktivuje se adenylátcykláza v amygdale. Aktivita adenylátcyklázy je stimulována kalcium-kalmodulinovým systémem (stejně jako v případě vysazení opioidů a kanabinoidů).
GABA a metabotropní glutamátové receptory. 2-methyl-6-(fenylethinyl)-pyridin (MPEP), antagonista metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 (mGluR5), snížil příjem nikotinu u potkanů. Antagonisté mGluR5 glutamátových receptorů a sloučeniny, které zvyšují gabaergní přenos, tak mohou být použity jako léky proti kouření.
Opioidergní systém. Čtyřiadvacetihodinová abstinence od užívání nikotinu způsobila významné zvýšení hladiny mRNA preproencefalinu v hipokampu a striatu. Při předchozím podání mekamylaminu potkanům byly tyto účinky zablokovány. Předpokládá se, že opioidní systém mozku se podílí na přenosu nikotinového signálu a na vzniku abstinenčního syndromu.
Závislost na kokainu.
Monoaminergní systém. Kokain je inhibitorem monoaminových přenašečů, zejména dopaminu, a mírně ovlivňuje také přenašeče serotoninu a noradrenalinu. Hall (2004) ve své studii popsal, že myši s vyřazeným genem pro dopaminový transportér si užívání kokainu stále užívaly. Byly tedy vytvořeny myši s knokautem genů pro serotoninový a noradrenalinový transportér. Když byly vyřazeny oba geny pro dopaminový i serotoninový transportér, systém odměny se požitím kokainu neaktivoval. Když však byly vyřazeny geny pro serotoninový a noradrenalinový transportér, byla pozorována zvýšená aktivace systému odměny.
Úloha kanabinoidů při užívání kokainu. Agonisté kanabinoidů HU210 vyvolávají opakované užívání kokainu po vysazení drogy. Antagonisté kanabinoidních receptorů zabraňují relapsu. Selektivní antagonista receptoru CB1, SR141716A, tlumí relaps způsobený opakovaným vystavením podnětům souvisejícím s kokainem nebo požitím kokainu.
Vliv na transkripční faktor FosB. Nadměrná exprese FosB zvyšuje citlivost na lokomoční účinek kokainu a morfinu i na systém odměny. Kromě toho se zvyšuje spontánní užívání kokainu a zvyšuje se motivace k jeho vyhledávání.
Aktivita kanabinoidů
Konopí ovlivňuje kanabinoidní receptory CB1 (centrální) a CB2 (imunitní buňky). Receptory CB1 inhibují adenylátcyklázu a vápníkové kanály, aktivují draslíkové kanály a mitogenem aktivovanou proteinkinázu. Akutní účinky kanabinoidů a vznik rezistence jsou zprostředkovány receptory spojenými s G-proteiny. Pro studium jaterního metabolismu s rezistencí na delta-9-tetrahydrokanabinol byl před laboratorními zvířaty podáván SKF-525A (inhibitor mikrosomálních enzymů) nebo fenobarbital (zesilovač mikrosomálních enzymů). Získané údaje umožnily předpokládat (nikoli však definitivně prokázat) metabolický mechanismus vzniku rezistence. Bylo zjištěno, že lithium zabraňuje syndromu z odnětí konopí (zvýšená exprese proteinů Fos v neuronech imunoreaktivních vůči oxytocinu, jakož i zvýšení exprese mRNA oxytocinu a koncentrace oxytocinu v periferní krvi). Účinky lithia oslabilo systematické preventivní podávání antagonistů oxytocinu. Objev molekulárních mechanismů drogové závislosti vedl k identifikaci ligandů, které mohou být spolehlivou možností léčby (tabulka 3).
Závěr: V současné době je v České republice k dispozici více než 200 nových léků na léčbu závislosti na drogách.
Hlavní konečný mechanismus účinku narkotik je spojen s dopaminem v limbickém systému. Trvalé užívání drog vede k molekulárním změnám v mnoha neurotransmiterových systémech, a proto se na vzniku závislosti na určité droze podílejí různé neurotransmiterové systémy. Studium neurobiologických základů návykových procesů nám umožňuje lépe porozumět stávající farmakoterapii a v budoucnu povede k vývoji nových a účinnějších metod léčby.
Drogová závislost je skutečně složitý a dlouhodobý patologický proces, který probíhá a pokračuje v mozku a je regulován různými genetickými, epigenetickými a environmentálními faktory. Nejdůležitějším reprodukovatelným objevem při studiu drogové závislosti byla skutečnost, že zneužívání psychoaktivních látek aktivuje mezolimbický dopaminergní systém, který posiluje farmakologické i přirozené zdroje systému odměny. Mezolimbický systém se skládá z následujících struktur: dopaminergní neurony (ventrální tegmentální oblast), jejich axony (terminální oblasti přilehlých jader a prefrontální kůra).
Psychostimulancia, alkohol, nikotin, opiáty, THC ovlivňují tento systém, což vede ke zvýšení synaptických koncentrací dopaminu. Tyto látky mají specifické receptory v určitých částech mozku, konečným efektem jejich působení je zvýšení hladiny dopaminu v mezolimbickém systému. Je dobře známo, že hlavním mechanismem mediátorového systému je receptorová aktivita. Chemické mediátory jsou v tomto případě běžné makromolekuly (často proteiny), které plní dvě hlavní funkce: rozpoznávání a transformaci (přenos). V souladu s tím bude mít každý receptor dvě domény: efektorovou a vazebnou pro ligand, na té druhé jsou hydro - a lipofilní místa a vazba ligandu přispívá ke změně struktury receptoru.
Nejběžnější typy efektorových mechanismů receptorů:
1. Receptory spřažené s G-proteiny (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory s iontovými kanály;
3. Katalytické receptory;
4. Receptory regulující genovou expresi.
Jedním z nejdůležitějších a obecně nejvýznamnějších úspěchů z hlediska studia zneužívání psychoaktivních látek byla identifikace cílů pro hlavní typy drog, která je výsledkem četných prací na vývoji metod vazby radioligandů, studia biochemických charakteristik vazebných míst drog, molekulárně biologického klonování a identifikace těchto struktur. Tabulka 1 uvádí hlavní typy psychoaktivních látek a jejich cílové receptory.
Psychoaktivní látky mají schopnost zvyšovat i snižovat regulační vlastnosti receptorů (tabulka 2). Tyto změny, které se uskutečňují prostřednictvím genetických mechanismů, jsou spojeny s rozvojem tolerance k látkám a/nebo abstinenčního syndromu. Výsledky minulých výzkumů podpořily myšlenku, že lokalizace přímého buněčného účinku psychoaktivních látek je výhradně homogenní. V současné době je však známo mnoho typů interakcí mezi psychoaktivními látkami a receptorem. Například se předpokládalo, že nikotin má jedinou třídu vazebných center. Nyní se již ví o existenci mnoha oligomerních receptorů, které jsou vázány a aktivovány nikotinem.
Různorodost typů receptorů i vzájemné interakce mezi psychoaktivní látkou a receptorem jsou stále významnější. Dříve se předpokládalo, že užívání drogy způsobuje změny ve specifických vazebných centrech, v mechanismech inaktivace nebo v hladinách endogenních ligandů. V současné době nás rozmanitost drogových receptorů vybízí k tomu, abychom zjistili, zda dochází ke změnám ve struktuře receptorové molekuly nebo v počtu těchto receptorů na povrchu neuronu. Zneužívání drog má také dlouhodobé důsledky v důsledku aktivace genové exprese v důsledku působení drog.
Závislost na opioidech.
Pro vysvětlení závislosti na opioidech bylo navrženo několik mechanismů.
Hypotéza cAMP. Aktivace opioidních receptorů způsobuje snížení aktivity adenylátcyklázy, což vede ke snížení hladiny intracelulárního cAMP. To zjistil Shrama (spolu s dalšími vědci), když prokázal pokles intracelulární hladiny cAMP po přidání morfinu do buněčné kultury neuroblastomu. Při pokračující expozici se však hladina cAMP vrátí k normálu a po navázání antagonisty opioidních receptorů koncentrace cAMP překročí kontrolní hodnoty. To ukázalo, že na buněčné úrovni vzniká rezistence a závislost.
Pravděpodobně adaptační procesy v signální dráze cAMP přispívají ke vzniku rezistence vůči opioidům a závislosti na nich. Tato hypotéza byla nazvána cAMP hypotézou závislosti na opioidech. Chronická expozice opioidům způsobila indukci adenylátcyklázy a proteinkinázy A, ale po vysazení opioidů došlo k dramatickému poklesu koncentrace těchto enzymů. Kromě toho bylo zjištěno, že všechny tři typy opioidních receptorů prošly vývojem rezistence. Bylo také zjištěno, že mechanismus vzniku rezistence na agonisty kappa receptorů spočívá v odpojení receptoru od G-proteinu, které zprostředkovává kináza beta-adrenergních receptorů.
Změny ve vodivosti iontů. Aktivace opioidních receptorů může změnit propustnost membrán pro draselné ionty. Aktivace proteinkinázy C může oslabit aktivitu opioidních receptorů a ovlivnit vodivost iontů.
Změny endogenních ligandů. Chronické užívání morfinu způsobuje inhibiční reakci syntézy endogenních opioidů, což dále vede k závislosti na opioidech a abstinenčnímu syndromu. Bylo prokázáno, že opioidní agonisté snižují expresi mRNA proencefalinu.
Závislost na alkoholu.
GABAergní systém. Při studiu účinků alkoholu na GABA zprostředkované zachycování iontů chlóru (CL-) v "mikrobrašnách" mozku (izolovaných srostlých membránách mozkových buněk) bylo zjištěno, že se zachycování CL - zvyšuje. Alkohol tedy mohl zesílit inhibici neuronů zprostředkovanou GABA. Každý GABA receptor se skládá z pěti podjednotek, které tvoří kanál ve středu komplexu. Chronická konzumace alkoholu snižovala funkci receptoru GABA, a proto bylo k vyvolání záchvatů zapotřebí menších dávek antagonistů GABA. Jednorázové požití alkoholu zvýšilo u myší proud vyvolaný GABA CL-v mikroobvodech mozku, ale podobný účinek se nedostavil po pravidelném požívání alkoholu. Výsledky analýz ukázaly, že pravidelný příjem alkoholu u potkanů vedl k poklesu hladiny mRNA jedné z podjednotek alfa receptoru (tj. podjednotky alfa 1) a také k poklesu hladiny proteinu alfa 1. V případě potkanů došlo k poklesu hladiny mRNA jedné z podjednotek alfa receptoru (tj. podjednotky alfa 1). Tyto údaje potvrzují hypotézu, že rozvoj rezistence je spojen s poklesem počtu GABA receptorů.
Glutamátergní systém. Alkohol snižuje přenos glutamátu v NMDA receptorech. Bylo zjištěno, že exprese určitých podjednotek NMDA receptorů v mozkové kůře je u osob se závislostí na alkoholu zvýšená. Odchylky ve fungování NMDA receptorů (hodnocené podle reakce na ketamin) mohou přispívat k subjektivní reakci na příjem etanolu a zvyšovat riziko rozvoje alkoholismu.
Serotonergní systém. Nízké hladiny kyseliny 5-hydroxyindoctové (CSF HIAA) v likvoru jsou spojeny s rychlým rozvojem alkoholismu, agresivním chováním a vysokou impulzivitou. Existují důkazy, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) - citalopram a flukostein - snižují konzumaci alkoholu. Hustota serotoninových transportérů byla nižší v alkoholové kůře (v perikoleální a přední cingulární kůře).
Dopaminergní systém. Chronická konzumace alkoholu byla spojena s poklesem aktivity mezostriálního dopaminergního systému u hlodavců a koncentrace dopaminu a jeho metabolitů u alkoholiků. Snížení funkce dopaminergního systému vedlo ke kompenzačním adaptačním změnám D2 receptorů (hypersenzitivita a zvýšení jejich počtu). Pacienti závislí na alkoholu, u nichž došlo k časnému relapsu, měli nízké hladiny dopaminu a zvýšený počet D2 receptorů. Bylo navrženo použít tento ukazatel jako biologický marker rizika časného relapsu u pacientů trpících chronickým alkoholismem. Celogenomové hledání asociací polymorfismu neurotransmiterových genů u evropských alkoholiků ukázalo významnou převahu polymorfismu genu pro D2-receptor (alela DRD2 TaqI B1).
Endokanabinoidní systém. Chronický alkoholismus vede ke snížení počtu CB1 receptorů endokanabinoidního systému a jejich signálně-vodivého systému a způsobuje také zvýšení endogenních kanabinoidů: arachidonyletanolamidu a 2-arachidonoylglycerolu. Odstranění CB1 receptoru blokuje dobrovolnou konzumaci alkoholu u potkanů. Také antagonista CB1, SR141716, snižuje konzumaci alkoholu u hlodavců.
Glycinový systém. Glycinové receptory (GlyR) v nucleus accumbens mohou působit jako cíle pro alkohol, když ovlivňují mezolimbický dopaminergní systém. Glycin a strychnin mění extracelulární koncentraci dopaminu v nucleus accumbens, pravděpodobně prostřednictvím aktivace a inhibice GlyR. Glycin a strychnin vzájemně ovlivňují spotřebu alkoholu u samců potkanů Wistar, kteří ve větší míře preferují alkohol.
Proteomika alkoholismu. Peroxiredoxin, kreatinkináza, proteiny vázající mastné kyseliny jsou proteiny, jejichž exprese je u chronických alkoholiků zvýšená. Exprese synukleinu, tubulinu, enolázy je naopak snížená. Tyto proteiny jsou spojeny s neurodegenerací u chronického alkoholismu a některé z nich se shodují se změnami u Alzheimerovy choroby.
Závislost na nikotinu.
Cholinergní systém. Nikotin ovlivňuje cholinergní receptory závislé na nikotinu. Různé kombinace podjednotek alfa a beta tvoří receptory s různou odezvou na agonisty a antagonisty. Citlivost receptoru na agonisty a antagonisty závisí na podjednotkách, které receptor tvoří. Když jsou receptory stimulovány nikotinem, stávají se neaktivními. Dopaminergní stimulace neuronů mezolimbického systému se tedy po vystavení nízké koncentraci nikotinu poměrně rychle zastaví. V důsledku toho jsou účinky nikotinu samoregulační a jeho vliv na chování není tak výrazný jako u kokainu. Počet vazebných míst se při trvalém užívání nikotinu mění. Když se u potkanů přeruší expozice nikotinu, aktivuje se adenylátcykláza v amygdale. Aktivita adenylátcyklázy je stimulována kalcium-kalmodulinovým systémem (stejně jako v případě vysazení opioidů a kanabinoidů).
GABA a metabotropní glutamátové receptory. 2-methyl-6-(fenylethinyl)-pyridin (MPEP), antagonista metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 (mGluR5), snížil příjem nikotinu u potkanů. Antagonisté mGluR5 glutamátových receptorů a sloučeniny, které zvyšují gabaergní přenos, tak mohou být použity jako léky proti kouření.
Opioidergní systém. Čtyřiadvacetihodinová abstinence od užívání nikotinu způsobila významné zvýšení hladiny mRNA preproencefalinu v hipokampu a striatu. Při předchozím podání mekamylaminu potkanům byly tyto účinky zablokovány. Předpokládá se, že opioidní systém mozku se podílí na přenosu nikotinového signálu a na vzniku abstinenčního syndromu.
Závislost na kokainu.
Monoaminergní systém. Kokain je inhibitorem monoaminových přenašečů, zejména dopaminu, a mírně ovlivňuje také přenašeče serotoninu a noradrenalinu. Hall (2004) ve své studii popsal, že myši s vyřazeným genem pro dopaminový transportér si užívání kokainu stále užívaly. Byly tedy vytvořeny myši s knokautem genů pro serotoninový a noradrenalinový transportér. Když byly vyřazeny oba geny pro dopaminový i serotoninový transportér, systém odměny se požitím kokainu neaktivoval. Když však byly vyřazeny geny pro serotoninový a noradrenalinový transportér, byla pozorována zvýšená aktivace systému odměny.
Úloha kanabinoidů při užívání kokainu. Agonisté kanabinoidů HU210 vyvolávají opakované užívání kokainu po vysazení drogy. Antagonisté kanabinoidních receptorů zabraňují relapsu. Selektivní antagonista receptoru CB1, SR141716A, tlumí relaps způsobený opakovaným vystavením podnětům souvisejícím s kokainem nebo požitím kokainu.
Vliv na transkripční faktor FosB. Nadměrná exprese FosB zvyšuje citlivost na lokomoční účinek kokainu a morfinu i na systém odměny. Kromě toho se zvyšuje spontánní užívání kokainu a zvyšuje se motivace k jeho vyhledávání.
Aktivita kanabinoidů
Konopí ovlivňuje kanabinoidní receptory CB1 (centrální) a CB2 (imunitní buňky). Receptory CB1 inhibují adenylátcyklázu a vápníkové kanály, aktivují draslíkové kanály a mitogenem aktivovanou proteinkinázu. Akutní účinky kanabinoidů a vznik rezistence jsou zprostředkovány receptory spojenými s G-proteiny. Pro studium jaterního metabolismu s rezistencí na delta-9-tetrahydrokanabinol byl před laboratorními zvířaty podáván SKF-525A (inhibitor mikrosomálních enzymů) nebo fenobarbital (zesilovač mikrosomálních enzymů). Získané údaje umožnily předpokládat (nikoli však definitivně prokázat) metabolický mechanismus vzniku rezistence. Bylo zjištěno, že lithium zabraňuje syndromu z odnětí konopí (zvýšená exprese proteinů Fos v neuronech imunoreaktivních vůči oxytocinu, jakož i zvýšení exprese mRNA oxytocinu a koncentrace oxytocinu v periferní krvi). Účinky lithia oslabilo systematické preventivní podávání antagonistů oxytocinu. Objev molekulárních mechanismů drogové závislosti vedl k identifikaci ligandů, které mohou být spolehlivou možností léčby (tabulka 3).
Závěr: V současné době je v České republice k dispozici více než 200 nových léků na léčbu závislosti na drogách.
Hlavní konečný mechanismus účinku narkotik je spojen s dopaminem v limbickém systému. Trvalé užívání drog vede k molekulárním změnám v mnoha neurotransmiterových systémech, a proto se na vzniku závislosti na určité droze podílejí různé neurotransmiterové systémy. Studium neurobiologických základů návykových procesů nám umožňuje lépe porozumět stávající farmakoterapii a v budoucnu povede k vývoji nových a účinnějších metod léčby.
Last edited by a moderator:
