V předchozí části jsme hovořili o tom, co jsou to enantiomery obecně, a na příkladu amfetaminu. U vysvětlování pojmů se nezastavím, všechny potřebné definice byly uvedeny v tomto tématu. Dnes budeme hovořit o zrcadlových dvojčatech metamfetaminu. A zde už situace není tak jednoznačná jako u amfetaminu.
Protože v této sekci zatím není samostatné téma o metamfetaminu, budeme se jeho farmakokinetikou zabývat podrobněji s ohledem na stereoizomerii. Jako vždy existují D- a L-enantiomery. Ponořme se do jejich podobností a rozdílů.
Často se uvádí, že d-meth má silnější fyziologické a farmakologické účinky než L-meth a že stimulační účinky, které má l-meth na centrální nervový systém, jsou 2-10krát méně silné než účinky D-methu.
Údaje o farmakologické aktivitě enantiomerů meth jsou uvedeny v jedné z klasických studií z roku 2006. V této studii dostávalo 12 uživatelů pervitinu intravenózně D-meth (0,25 a 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 a 0,5 mg/kg), racemický metamfetamin (0,5 mg/kg) nebo placebo s využitím 6 sezení, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného, vyváženého crossover designu. V rámci projektu Perfection!
Obecně lze říci, že d-metamfetamin a racemický metamfetamin vyvolávaly výrazně déle trvající kardiovaskulární a subjektivní účinky než l-metamfetamin. Ačkoli vrcholové účinky 0,5 mg/kg l-methu byly podobné jako u dávek obsahujících d-meth, tyto účinky rychle odezněly.
Dávka 0,5 mg/kg l-metamfetaminu vyvolala v průběhu času výrazně méně subjektivních účinků než srovnatelná dávka d-meth a racemického meth. Výjimkou byla peněžní hodnota, která zůstala v čase podobná všem dávkám obsahujícím d-meth. U těch účinků, které byly zvýšeny vyšší dávkou l-meth, byla velikost podobná jako u dávky 0,25 mg/kg d-meth. Naproti tomu dávka l-meth 0,25 mg/kg vyvolala jen málo fyziologických nebo subjektivních účinků, často ne větších než placebo. Oba izomery vyvolaly účinek v závislosti na dávce u většiny subjektivních ukazatelů.
Předpokládá se, že metamfetamin uplatňuje své behaviorální účinky zvýšením synaptických koncentrací dopaminu a noradrenalinu ve středním mozku kombinací zvýšeného uvolňování a inhibice vychytávání. Uvolňování dopaminu v nucleus accumbens se však zřejmě nejvíce podílí na zprostředkování odměňujících účinků. Amfetaminy interagují s několika složkami monoaminové synapse včetně neuronálního transportéru (uptake transporter), vezikulárního zásobního systému a monoaminooxidázy. Zprávy naznačují, že tyto účinky na synapsi jsou stereoselektivní, přičemž d-enantiomer je účinnější než l-enantiomer.
Stereoizomery metamfetaminu vyvolávají výrazně odlišné reakce dopaminu, noradrenalinu a serotoninu v různých oblastech mozku u potkanů. D-meth (2 mg/kg) je při uvolňování dopaminu v kaudátu účinnější než l-meth (12 a 18 mg/kg). Při použití in vitro testů vychytávání a uvolňování byl d-meth 17krát účinnější v uvolňování dopaminu než l-meth a významně účinnější v blokování vychytávání dopaminu (inhibiční konstanta [Ki], 114+-11 nm oproti 4840+-178 nm (sic!). Tyto rozdíly v uvolňování dopaminu by mohly vysvětlit významně větší subjektivní účinky vyvolané d-methem (racemický a 0,5 mg/kg) ve srovnání s l-methem (0,5 mg/kg) v několika ukazatelích. Účinky 0,5 mg/kg l-methu byly menší než ještě nižší dávky d-methu.
Subjektivní účinky u l-methu navíc poměrně rychle odezněly a dosáhly výchozích hodnot za 3 hodiny po podání dávky ve srovnání s přibližně 6 hodinami u d-methu. Vrcholová hodnocení vzrušení, povznesení, pozitivní nálady a energičnosti byla u dávek obsahujících d-meth významně vyšší než u placeba a v průběhu času se dále zvyšovala, zatímco l-meth (0,5 mg/kg) vyvolal vyšší hodnocení pouze u vzrušení, které rovněž rychle odeznělo (koryto po 1,5 hodině).
Již dříve bylo uvedeno, že kardiovaskulární systém je více ovlivněn l-izomerem amfetaminu, což by nás mohlo vést k očekávání podobné nebo větší kardiovaskulární odezvy po l-methu. Naproti tomu všechny dávky obsahující d-meth významně zvýšily systolický a diastolický krevní tlak, srdeční frekvenci a součin rychlosti a tlaku, zatímco l-meth měl významně menší kardiovaskulární účinky.
Zajímavé výsledky přinesla také studie z roku 2017, v níž byly studovány lokomoční účinky metan- enantiomerů u myší.
Ukázaly, že psychostimulační účinky vyvolané l-methem jsou nižší než účinky vyvolané desetinovou dávkou d-methu. Kromě toho byly plazmatické farmakokinetické parametry a striatální koncentrace metamfetaminu po podání l-methu v dávce 10 mg/kg (která nevyvolala psychomotorickou aktivitu) přibližně 11krát, resp. 16krát vyšší než po podání 1 mg/kg d-methu. Navzdory skutečnosti, že mezi oběma enantiomery existují rozdílné psychostimulační účinky, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v plazmatických farmakokinetických parametrech při dávce 1 mg/kg.
Například účinky D-methu na uvolňování a vychytávání dopaminu v synaptosomech kaudátu potkanů jsou údajně přibližně 17krát a 42krát větší než účinky l-methu prokázaly, že vrcholová koncentrace dopaminu v kaudátu potkanů po s.c. podání 2 mg/kg D-methu je přibližně 2,3krát vyšší než po podání 12 mg/kg L-methu.
Souhrnně výsledky ukázaly, že psychostimulační účinky vyvolané d-methem jsou nejméně 10krát silnější než účinky vyvolané L-methem na základě jejich dávek pro vyvolání psychomotorických aktivit. Navíc rozdílná psychoaktivní účinnost enantiomerů není způsobena rozdíly ve farmakokinetice plazmy nebo koncentracích metamfetaminu/amfetaminu v mozku po podání příslušných enantiomerů.
Jak to funguje?
Farmakodynamické rozdíly mezi izomery by mohly být vysvětleny metabolitem d-metamfetaminu, d-amfetaminem. Ačkoli odchylka koncentrace drogy v krevní plazmě pro metabolit amfetamin byla podstatně menší než pro mateřský metamfetamin, amfetamin sám o sobě je silným stimulantem centrálního nervového systému. Distribuce d-amfetaminu ve striatu je po podání d-metamfetaminu rychlá.34 Proto může rozdíl v distribuci amfetaminu specifický pro enantiomer zvýšit hladinu d-amfetaminu v mozku a vyvolat významné účinky na centrální nervový systém.
D-meth může také aktivovat alfa-adrenergní receptory uvolňováním noradrenalinu z periferních sympatických terminálů prostřednictvím mechanismů transportu monoaminů. In vitro je účinnost d-methu na uvolňování norepinefrinu dvakrát vyšší než u l-methu, což může být důvodem větších kardiovaskulárních účinků, které jsme pozorovali v reakci na d-meth. Předchozí zprávy u lidí zjistily, že po podání d-meth se výrazně zvyšuje systolický krevní tlak a diastolický krevní tlak. Nyní je však jasné, že srdeční frekvence se zvyšuje, ale jen mírně, a že součin rychlosti a tlaku se výrazně zvyšuje v důsledku zvýšeného systolického krevního tlaku.
A co racemát?
Pro zajímavost, racemický metamfetamin měl podobné účinky jako nejvyšší dávka d-metamfetaminu. Je logické předpokládat, že vzhledem k větším kardiovaskulárním a subjektivním účinkům d-izomeru má být racemická směs jako psychostimulant méně prospěšná, ale zjištění to nepotvrzují. Neexistuje jednoduché vysvětlení, proč je racemický pervitin často stejně účinný jako stejné množství d-meth. Variace koncentrace drogy v krevní plazmě d-methu nebo l-methu podaného jako 0,25 mg/kg samotného a variace téhož izomeru při podání jako 0,25 mg/kg v racemické směsi byly ekvivalentní, což naznačuje podobné farmakologické účinky mezi dávkami. Nicméně racemický metamfetamin má více než aditivní účinek ve srovnání s ekvivalentními dávkami d/l-meth v racemické směsi. Jedním z možných vysvětlení je, že rozdíly mohou být důsledkem metabolitu d-amfetaminu. Subjektivní i kardiální účinky racemického metamfetaminu byly často podobné účinkům dávky obsahující více d-meth.
Naopak nižší dávka d-meth (0,25 mg/kg) byla často podobná vysoké dávce l-meth (0,5 mg/kg). To naznačuje, že behaviorální a srdeční aktivace l-methem může být důsledkem rozdílů v dynamice receptorů nebo může působit jinými cestami či mechanismy než d-meth.
Poločas rozpadu
Po podání dávky 0,5 mg/kg d- a l-methu byly poločasy 10,3+-2,6 a 13,3+-3,5 hodiny.
Průměrný poločas l-meth byl po podání racemické formy o něco delší.
Některé závěry
D-meth, samotný nebo jako racemát, vyvolává více subjektivních a kardiovaskulárních účinků než ekvivalentní dávky l-methu. Ačkoli a
relativně velká dávka l-meth vyvolala podobné vrcholové subjektivní a kardiovaskulární účinky, rychleji se rozptýlily. Rozdíl specifický pro enantiomer v dispozicích d-amfetaminu a větší dopaminová a serotoninová odezva u zvířat s d-methem naznačují farmakologické mechanismy rozdílů v odezvě pozorované u jednotlivých izomerů.
Racemický metamfetamin má podobný potenciál zneužívání jako d-meth. Je pravděpodobné, že míra behaviorální nebo kardiovaskulární toxicity při zneužívání racemických směsí je nízká. Nezdá se, že by L-meth zvyšoval toxické účinky d-methu. Toxické účinky se však mohou zvýšit, zejména za podmínek opakovaného podávání, protože stereoselektivní rozdíly ve farmakokinetice d-methu, l-methu a racemického meth mohou vést ke kumulaci l-methu.
A pokud se na d-meth a racemát nezapomene, pak je osud izolovaného l- podobný jako u l-amfetaminu. Ale o něco lepší. Přinejmenším l-meth se nyní používá jako sympatomimetické vazokonstrikční činidlo, které je v některých zemích účinnou složkou některých volně prodejných inhalátorů na uvolnění nosu. Jako rekreační látka má však malé šance.
Děkujeme za váš čas.
Pokud máte myšlenky nebo zkušenosti související s tímto tématem, jako vždy vás zvu k dialogu.
Také by mě zajímalo, zda má cenu pokračovat v rozhovoru o stereoizomerii stimulancií a rekreačních látek.
Last edited:
