Kyselina 4-hydroxybutanová (GHB neboli kyselina γ-hydroxymáselná) - je přirozený neurotransmiter centrální nervové soustavy a také psychoaktivní látka, která má depresivní, sedativní a euforogenní vlastnosti. Tato látka je známa již od konce 19. století, ale první souhrnnou studii publikoval Henri Laborti na počátku roku 1960, která spočívala ve studiu GABA receptorů ve snaze vytvořit analog celkového inhibičního neurotransmiteru, který by mohl procházet hematoencefalickou bariérou. V květnu 1990 byl GHB představen jako doplněk stravy a prodával se kulturistům jako prostředek pro kontrolu hmotnosti a jako lék na spaní a také jako náhrada L-tryptofanu. V listopadu 1990 zveřejnil FDA prohlášení varující před nelegálním statusem realizace GHB. V roce 2001 byla tato látka zařazena do seznamu IV Úmluvy z roku 1971 a Komise OSN pro omamné látky ji dostala pod mezinárodní kontrolu. Ve Spojených státech byl GHB v březnu 2000 zařazen na seznam I zákona o regulovaných látkách. Používá se však v oxybátu sodném na základě IND nebo NDA od amerického úřadu FDA, je považován za látku zařazenou do seznamu III, ale s postihy za obchodování se seznamem I, což je jedna z několika drog, které jsou zařazeny do více seznamů. GHB může vznikat také v důsledku kvašení, proto jej lze v malém množství detekovat v některých druzích piva a vinné révy, zejména ovocné. Množství látky přítomné ve vinné révě je farmakologicky nevýznamné pro vyvolání psychoaktivních účinků.
GHB se obvykle používá ve formě soli, jako je γ-hydroxybutyrát sodný (NaGHB, oxybát sodný nebo Xyrem) nebo γ-hydroxybutyrát draselný. Látka má molekulový vzorec C4H8O3, molekulovou hmotnost 104,11 g/mol pro kyselinu a 126,09 g/mol pro roztok soli. Teplota tání je 145-146 °C. Látka je dobře rozpustná ve vodě, alkoholu a éteru. Teplota varu je asi 180 °C, log Kow=(-0,40) při 25 °C, rychlostní konstanta reakce hydroxylových radikálů = 7,0X10-12 cu cm/molekula-sec při 25 °C. GHB je přirozeně se vyskytující mastná kyselina s krátkým řetězcem, která se nachází v tkáních savců. GHB je hydroxykarboxylová kyselina, jejíž soli jsou ve farmacii známy také jako oxybáty. GHB a GBL podléhají ve vodném prostředí vzájemné konverzi. GBL se přeměňuje na GHB hydrolýzou, zatímco GHB se přeměňuje na GBL intramolekulární esterifikací v závislosti na pH a teplotě roztoku. Soli GHB jsou bez zápachu a částečně hygroskopické. Oxyban sodný má výraznou slanou chuť. Proces syntézy GHB poprvé popsal v roce 1874 Alexander Zaytsev. Podle standardního algoritmu byl GHB syntetizován z γ- butyrolaktonu (GBL) přidáním hydroxidu sodného do ethanolu nebo vody. V poslední době je GHB v některých zemích pod kontrolou, proto se používají složitější způsoby syntézy, např. od tetrahydrofuranu (THF). GHB se syntetizuje v nelegálních laboratořích řadou různých metod, např. přeměnou GBL na GHB při alkalickém pH. To vyžaduje přidání chloridu sodného nebo chloridu draselného. S touto reakcí je spojena řada nebezpečných faktorů, zejména proto, že jde o reakci exotermickou a GBL je vysoce hořlavý. Kromě toho komerčně dostupné domácí nebo průmyslové výrobky, které se používají k syntéze, nejsou určeny ke konzumaci a obsahují další potenciálně toxické látky, včetně těžkých kovů a jiných organických rozpouštědel, jako je aceton a tolyol. Použití těchto produktů jako činidel může vést k závažné toxicitě, pokud je výsledný produkt nečistý.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
GHB může procházet mozkovou krevní bariérou a syntetizovat se in vivo jako produkt metabolismu GABA po podání GBL nebo 1,4-BD. Tato látka je metabolizována prostřednictvím cyklu kyseliny citronové za vzniku oxidu uhličitého a vody. Může také aktivovat pentózofosfátovou dráhu. GHB se rychle vstřebává a metabolizuje, doba poločasu v plazmě je přibližně 20 minut (po perorální dávce 12,5 mg/kg) a má strmou křivku "dávka-odpověď". V roce 1969 Roth a Giarman zjistili, že [3H]GABA se v mozkové tkáni mění na [3H]GHB za vzniku jantarového poloaldehydu (mezisloučenina). To potvrdili Anderson et al. Přeměna je zprostředkována enzymy GABA aminotransferázou a jantarovou poloaldehydreduktázou. V lidském a prasečím mozku je tento enzym dimerní (MR mezi 82 000 a 110 000 Da), zatímco v mozku potkanů a skotu je přítomen jako monomerní protein. Enzym je rovněž lokalizován v mitochondriích, takže se předpokládalo, že mitochondrie jsou původním místem syntézy GHB s následným přenosem do cytosolu. GHB se syntetizuje také po podání γ-butyrolaktonu (GBL). Hydrolýza GBL na GHB je in vivo zprostředkována laktonázou. V plné krvi potkanů je poločas rozpadu GBL pouze jedna minuta, sérum je navíc aktivnější než plazma. Bylo zjištěno, že játra potkanů mají významnou aktivitu laktonázy. V lidském mozkomíšním moku však chybí. Svalová tkáň může vázat většinu počáteční dávky GBL, čímž se zpozdí jeho přeměna na GHB a prodlouží se doba působení. Také 1,4-BD se v přirozených podmínkách rychle metabolizuje na GHB v reakci, kterou zprostředkovává alkoholdehydrogenáza (ADH).
Předpokládá se, že GHB je metabolizován za vzniku kyseliny jantarové a cyklu kyseliny citronové (TCA cyklus/Krebsův cyklus), přičemž nakonec vzniká oxid uhličitý a voda. GHB "usměrňuje" glukosa-6-fosfát (G6P) na pentosa-fosfátovou dráhu (produkuje ribózu pro syntézu nukleových kyselin a NADPH). V kyselém prostředí se GHB může přeměnit na lakton, GBL, a tento proces byl využit pro plynovou chromatografickou analýzu látky. GBL nebyl v plazmě ani v moči detekován, proto se předpokládá, že v přírodních podmínkách k této přeměně nedochází. GHB se u člověka rychle vstřebává, vrcholu koncentrace (Cmax) je dosaženo za 20-60 minut po podání (tmax = 20-60 min). Se zvyšujícími se dávkami je pozorováno výrazné zvýšení tmax s mírnou změnou maximální plazmatické koncentrace (Smax). Po podání dávky 12,5 mg/kg byl eliminační poločas 20 minut. Pouze 2-5 % bylo vyloučeno močí v nezměněné formě. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, zkříženě kontrolované studii "dávka-odpověď" bylo zjištěno, že průměrné vrcholové koncentrace GHB v plazmě byly 79,1, 83,1, 113,5 a 130,1 mg/l po perorálním podání 40, 50, 60 a 72 mg/kg. Fyziologické a subjektivní účinky způsobené GHB byly závislé na dávce a také na koncentraci GHB v plazmě. Po podání 1,4-BD v dávce 25 mg/kg byla maximální plazmatická koncentrace 45,6 mg/l a bylo jí dosaženo za 39,4 minuty od příjmu 1,4-BD s eliminačním poločasem v průměru 32 minut.
Jak již bylo zmíněno, GHB byl poprvé syntetizován v roce 1960 ve snaze studovat účinky GABA a kyseliny máselné a syntetizovat sloučeninu, která by zabránila oxidaci a mohla procházet hematoencefalickou bariérou. Později Bessman a Fishbein zjistili, že GHB je endogenní sloučenina, která existuje jako metabolit GABA. V průběhu těchto studií byl GHB izolován z mozku potkanů i lidí. Bylo provedeno mnoho studií o jeho účincích na různé neurotransmiterové systémy. I když tyto studie přinesly různé výsledky, hlavní údaje ukazují na skutečnost, že GHB ovlivňuje převážně dopaminergní systém. Také může docházet k současnému zvýšení uvolňování endogenních opioidů, například dynorfinu. Při relativně vysokých dávkách GHB se v určitých oblastech mozku zvyšuje hladina ACh. V pracích Gessy byl GHB podáván králíkům intravenózně a potkanům intraperitoneálně (od 250 do 2000 mg/kg). Výsledky studie ukázaly, že došlo k mírnému zvýšení hladiny 5-HT a NA a také k významnému zvýšení hladiny DA v mozkové tkáni (hlavně v jádru kaudátu). Maximální zvýšení koncentrace DA bylo zaznamenáno po 1-2 hodinách po podání 2000 mg/kg s následným postupným poklesem. DOPA způsobuje výraznější zvýšení počáteční koncentrace DA v mozku potkanů a GHB způsobuje stabilnější zvýšení. Společné podání těchto látek (DOPA 50 mg/kg i.v. a GHB 2000 mg/kg i.p.) způsobuje další zvýšení. GHB neovlivňuje DOPA-dekarboxylázu. Vzhledem k výše uvedenému lze konstatovat, že GHB zřejmě není induktorem MAO. GHB také nepřímo snižuje expresi NDMA-receptorů v mozkové kůře, což podmiňuje jeho potenciální neurotoxicitu, která při dlouhodobém užívání způsobuje poruchy prostorové paměti. Pokud jde o křivku změn koncentrace DA v synapsích při užívání GHB, zpočátku dochází k inhibici uvolňování DA v synapsích a také ke zvýšení produkce DA v neuronech. Poté dochází ke stimulaci uvolňování DA v závislosti na dávce. GHB nemá afinitu ke GABA receptorům. Při studiích účinků GHB na specifické GABA receptory bylo pomocí NCS-382 zjištěno, že nejvyšší koncentrace vazebných míst GHB je v čichových bulbech, hipokampu a mozkové kůře. Samotný receptor je spojen s rodinou Gi- a Go-proteinů. Při jeho aktivaci dochází ke zvýšení spontánní excitace v neuronech prefrontální kůry. Vzhledem k tomu, že NCS-382 tento účinek potlačuje, lze předpokládat, že GHB se váže na specifický receptor GHB a způsobuje tuto reakci. Vzhledem k tomu, že DA zpomaluje aktivitu prefrontálních neuronů, lze předpokládat, že GHB snižuje hladinu DA, čímž zabraňuje inhibici exicitace neuronů prefrontální kůry. Ve studiích s použitím CGP-35348 bylo zjištěno, že aktivace GABA receptoru GHB vede k hyperpolarizaci. Byl objeven Na-dependentní transportér GHB, který jej po uvolnění neuronu vyloučí ze synaptické štěrbiny.
Pokud jde o neuroendokrinní vlastnosti GHB, je známo, že významně zvyšuje hladiny prolaktinu a růstového hormonu. Vzhledem k tomu, že DA tlumí produkci prolaktinu, dochází ke snížení hladin DA zprostředkovanému GHB a předpokládá se, že zvýšení růstového hormonu není přímo spojeno s inhibicí. Na druhé straně 5-HT stimuluje sekreci prolaktinu a růstového hormonu u potkanů a lidí, proto může GHB vyvolat uvolňování prolaktinu a růstového hormonu změnou uvolňování 5-HT z nervových zakončení. GHB má také přímý účinek na neurony hyppotalamu a stimuluje sekreci hormonu uvolňujícího GH. Spánek s pomalými vlnami a rychlými očními pohyby (REM) vyvolaný GHB je považován za období, kdy je produkce GH nejvyšší. GHB také zvyšuje práh citlivosti tlakových receptorů, aniž by přímo ovlivňoval chemoreceptory. Má také silný jaterní a ledvinový vazodilatační účinek, což svědčí o tom, že GHB má "protišokovou aktivitu". V nedávných studiích bylo zjištěno, že tato látka nemá žádné negativní účinky během anestezie, a to ani při absenci adekvátní neuroleptanalgetické premedikace. Někdy však dochází k progresivní hypertenzní epizodě a snížení amplitudy vlny T (což souvisí s poklesem hladiny draslíku v krevním séru). V experimentu bylo prokázáno, že GHB snižuje hladinu cholesterolu v krvi. Výsledky výzkumu GHB z hlediska jeho vlivu na elektrickou aktivitu pomocí elektroencefalogramu (EEG) ukázaly, že užívání GHB způsobuje zjevné epileptiformní změny v EEG (u zvířat), které nejsou pozorovány ve studiích na lidských dobrovolnících. GHB navíc kontroluje křeče vyvolané chemickými látkami (chlorid amonný, strychnin, kardiazol a isoniazid). Na základě behaviorálních a elektroencefalografických kritérií bylo zjištěno, že spánek navozený GHB je popisován jako nerozlišitelný od přirozeného spánku na rozdíl od kómatu, při kterém jsou narušeny 1-2-3-4-REM fáze spánku. GHB zesiluje 3-4 fáze (delta/pomalovlnný spánek), po nichž následuje spánek REM. Účinky spánku zesílené GHB odeznívají při běžných dávkách za 3-4 hodiny, aniž by se projevily vedlejší účinky.
Klinické účinky a dávkování.
Subjektivní žádoucí pozitivní účinky GHB zahrnují: psychostimulaci při nízkých dávkách, sedaci při vyšších dávkách; svalovou relaxaci; kognitivní euforii srovnatelnou s euforií kokainu, MDMA a malých dávek agonistů opioidních receptorů; "disinhibiční" efekt charakterizovaný sklonem uživatele k různým druhům "grandiózních" akcí, rizikovým akcím; ovlivnění snů (zvýšení délky vizuálního spánku, jasnosti a zapamatovatelnosti spánku); zvýšení empatie, náklonnosti a sociability; zvýšení libida a ocenění hudby; zvýšení úrovně introspekce a vhledu; zrychlení myšlení v malých dávkách; vizuální zkreslení perspektivy (účinek závislý na dávce), zkreslení vnímání hloubky; sluchové iluze a halucinace. Pokud jde o nežádoucí negativní účinky, patří mezi ně: dechová deprese závislá na dávce (až patologický typ Cheyne-Stokesova dýchání), dehydratace, nevolnost, zvracení, hypersalivace, funkční poruchy gastrointestinálního traktu, bolesti hlavy, rozšíření zornic, křeče a záchvaty, vazodilatace, porucha ejakulace a porucha orgasmu, snížení objektivní analýzy, vzrušení a úzkost, zhoršení krátkodobé paměti až amnézie (při vysokých dávkách absolutní retrográdní amnézie), sluchové halucinace. Aby se předešlo předávkování a zabránilo se tak výskytu nežádoucích účinků, doporučuje se začít minimální dávkou a postupně ji zvyšovat o 10 %.
Obvykle se GHB užívá perorálně nebo intranazálně inhalací práškové formy látky. Důrazně se nedoporučuje intravenózní podání ve formě roztoku. Počáteční dávka, spojená s mírnými vnímatelnými účinky, se pohybuje v rozmezí 10-15 mg/kg. Uživatel pociťuje empatii, celkovou kognitivní zátěž s pozitivními účinky, psychostimulaci, zlepšení nálady. Střední dávky se pohybují v rozmezí 15-20 mg/kg a horní hranice středních dávek je přibližně 30 mg/kg. Dávky 40 mg/kg a vyšší jsou považovány za vysoké. Jsou spojeny s výraznými nežádoucími účinky. Dávky vyšší než 60 mg/kg způsobují přechodný komatózní stav spojený s GHB, který může trvat až několik hodin. Doba nástupu účinků se při perorálním podání pohybuje v průměru od 10 do 20 minut a vrcholu dosahuje po 60 minutách. Celková doba trvání účinku je přibližně 3 hodiny. V případě předávkování, při kterém dochází ke vzniku spánku navozeného drogou, může trvat až 6-7 hodin v závislosti na dávce. V současné době existuje lék pod názvem "Xyrem", který se užívá před spaním, přičemž se dávka titruje v závislosti na požadovaném účinku. Obvykle se užívá v dávce 4,5 gramu půl hodiny před spaním, přičemž se dávka dělí 2,25 gramu. GHB se také používá k léčbě alkoholismu v dávce 5 50-100 mg/kg denně (ve 3 a více dávkách) a také k léčbě odvykání alkoholu.
Zvláštní pokyny a další.
Studie toxicity GHB ukazují, že může vyvolat kóma, nepravidelné klonické pohyby, snížení tělesné teploty, hypotenzi, halucinace, nevolnost, zvracení, bradykardii, respirační depresi a apnoe. Jiné psychoaktivní látky mohou tyto toxické účinky zhoršit. Studie akutní toxicity u lidí ukázaly, že perorální podání GHB v dávce 10 mg/kg nevyvolalo amnézii a hypotenzi. REM-spánek vyvolávají dávky 20-30 mg/kg, tato dávka může také vyvolat Cheyne-Stokesovo dýchání. Po standardní dávce GHB 60 mg/kg se po 5 minutách dostaví ospalost, po ní komatózní stav, který trvá 1-2 hodiny, poté náhlé probuzení. Doba trvání kómatu může být až 4-6 hodin. Ve studiích Helricha bylo zjištěno, že koncentrace látky v plazmě přesahující 260 mg/l je spojena s hlubokým spánkem, 52-160 mg/l s lehkým spánkem, koncentrace nižší než 52 mg/l s bděním. Proti klinickým účinkům GHB bylo vyzkoušeno mnoho látek. Obecně uznávané léky pro léčbu komatózního stavu (např. naloxon nebo flumazenil) nebyly účinné. Navíc různé antikonvulzivní látky (např. etosuximid, valproát sodný, klonazepam, diazepam, L- dopa, fenobarbital) neměly vůbec žádný účinek, stejně jako výplach žaludku, aktivní uhlí a další absorbenty. Proto léčba toxicity GHB zahrnuje především podpůrná a symptomatická opatření, někdy se používá umělá ventilace plic intubační trubicí. Uživatel však obvykle nabývá vědomí přibližně po sedmi hodinách.
Last edited by a moderator: