Úvod
Bylo zjištěno, že konopí a jeho deriváty ovlivňují řadu gastrointestinálních procesů tím, že působí na endokanabinoidní systém (ECS) s protizánětlivými, antinociceptivními a antisekrečními účinky. Předpokládá se, že některé gastrointestinální poruchy lze léčit kanabinoidy: zmírnění chronické bolesti, nevolnosti a zvracení způsobené chemoterapií a zlepšení průběhu nealkoholického ztukovatění jater a zánětlivých střevních onemocnění. Studie rovněž prokázaly důležitou roli ECS v metabolismu. Navzdory potenciálním přínosům konopí jeho nežádoucí účinky dosud omezovaly jeho lékařské využití.
Konopí obsahuje mnoho chemicky aktivních sloučenin, včetně kanabinoidů, terpenoidů, flavonoidů a alkaloidů. Nejdůležitější z nich jsou Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD). Kromě nich je známo více než 100 dalších účinných kanabinoidů, z nichž každý je schopen modulovat ECS. Ta je sítí kanabinoidních receptorů, jejich ligandů a regulačních syntetizujících a degradujících enzymů, které fungují na základě potřeby. Mezi ligandy patří anandamid a 2-arachidonoylglycerol, lipidy vznikající při metabolismu kyseliny arachidonové. Nejdůležitější jsou kanabinoidní receptory 1 a 2 (CB1 a CB2), dále receptor potenciálu přechodného kationtového kanálu (podrodina V, člen 1), peroxizomový proliferátorem aktivovaný receptor alfa a sirotčí G protein spojený s receptory GPR55 a GPR119. Mezi enzymy, které syntetizují endokanabinoidy, patří diacylglycerollipáza, která syntetizuje anandamid, a N-acylfosfatidylethanolamin specifická fosfolipáza D, která syntetizuje 2-arachidonoylglycerol. Enzymy jako amidhydroláza mastných kyselin a monoacylglycerollipáza degradují endokanabinoidy. ECS může být aktivován exogenním konopím, jinými fytokanabinoidy a syntetickými sloučeninami.
Bylo zjištěno, že konopí a jeho deriváty ovlivňují řadu gastrointestinálních procesů tím, že působí na endokanabinoidní systém (ECS) s protizánětlivými, antinociceptivními a antisekrečními účinky. Předpokládá se, že některé gastrointestinální poruchy lze léčit kanabinoidy: zmírnění chronické bolesti, nevolnosti a zvracení způsobené chemoterapií a zlepšení průběhu nealkoholického ztukovatění jater a zánětlivých střevních onemocnění. Studie rovněž prokázaly důležitou roli ECS v metabolismu. Navzdory potenciálním přínosům konopí jeho nežádoucí účinky dosud omezovaly jeho lékařské využití.
Konopí obsahuje mnoho chemicky aktivních sloučenin, včetně kanabinoidů, terpenoidů, flavonoidů a alkaloidů. Nejdůležitější z nich jsou Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD). Kromě nich je známo více než 100 dalších účinných kanabinoidů, z nichž každý je schopen modulovat ECS. Ta je sítí kanabinoidních receptorů, jejich ligandů a regulačních syntetizujících a degradujících enzymů, které fungují na základě potřeby. Mezi ligandy patří anandamid a 2-arachidonoylglycerol, lipidy vznikající při metabolismu kyseliny arachidonové. Nejdůležitější jsou kanabinoidní receptory 1 a 2 (CB1 a CB2), dále receptor potenciálu přechodného kationtového kanálu (podrodina V, člen 1), peroxizomový proliferátorem aktivovaný receptor alfa a sirotčí G protein spojený s receptory GPR55 a GPR119. Mezi enzymy, které syntetizují endokanabinoidy, patří diacylglycerollipáza, která syntetizuje anandamid, a N-acylfosfatidylethanolamin specifická fosfolipáza D, která syntetizuje 2-arachidonoylglycerol. Enzymy jako amidhydroláza mastných kyselin a monoacylglycerollipáza degradují endokanabinoidy. ECS může být aktivován exogenním konopím, jinými fytokanabinoidy a syntetickými sloučeninami.
Konopí ovlivňuje mnoho gastrointestinálních procesů prostřednictvím svých účinků na ECS. Kanabinoidní receptory a jejich ligandy jsou rozmístěny v celém lidském trávicím traktu s regionálními rozdíly v jejich expresi. Receptory CB1 jsou tak exprimovány v enterickém nervovém systému na epiteliálních buňkách, v myenterickém a submukózním nervovém plexu a nacházejí se také v blízkosti motoneuronů, interneuronů a primárních aferentních neuronů. Receptory CB2 jsou často exprimovány na imunitních buňkách a v periferním nervovém systému. ECS udržuje střevní homeostázu tím, že moduluje imunitní toleranci, gastrointestinální motilitu, viscerální bolest a zánět. Aktivace receptorů vede ke zvýšenému příjmu potravy a ke zvýšení metabolických procesů, které ovlivňují energetickou rovnováhu, včetně lipolýzy a metabolismu glukózy.
Vliv konopí na gastrointestinální motilitu
Ve studiích na zvířatech agonisté CB1 snižovali motilitu, zatímco antagonisté CB1 měli prokinetický účinek. Receptory CB1 se nacházejí na presynaptických neuronech v myenterickém plexu a submukózních neuronech. Agonisté CB1 inhibují excitační cholinergní neurony, což vede ke snížení kontraktilní aktivity a následné inhibici peristaltiky. Kromě toho CB1 modulují neurotransmisi zprostředkovanou interneurony a peristaltické reflexy tím, že inhibují sekreci substance P a uvolňování vazointestinálních peptidů. Tyto účinky jsou závislé na dávce a nezávislé na buňkách řídících rytmus (jako jsou Cajalovy intersticiální buňky). Úloha CB2 ve fyziologických procesech je méně známá, ale jejich role při zánětlivých stavech je dobře pochopena.
THC a funkce jícnu
Několik studií hodnotilo účinky konopí na motilitu jícnu a patogenezi gastroezofageální refluxní choroby. Dvě studie zjistily uvolnění dolního jícnového svěrače související s kanabinoidy; krátkodobé užívání THC snížilo tlak v jícnovém svěrači a uvolnilo jej, zatímco antagonista CB1 rimonabant zvýšil tlak v NPS po jídle. Oproti tomu omezená retrospektivní studie ukázala vyšší výskyt hypertenze jícnového svěrače u chronických uživatelů konopí a v této oblasti je zapotřebí dalšího výzkumu. Podávání THC dočasně snížilo četnost přechodné relaxace jícnového svěrače a epizod kyselého refluxu.
Údaje o roli kanabinoidů v patogenezi funkční bolesti na hrudi jsou zatím omezené. V prospektivní studii bylo zjištěno, že užívání CB1 agonisty dronabinolu po dobu 4 týdnů vedlo ke zvýšení prahu bolesti, snížení intenzity bolesti a odynofagie ve srovnání s placebem bez významných vedlejších účinků. Konopí tedy může zlepšovat funkci jícnu a snižovat příznaky gastroezofageální refluxní choroby a nekardiální bolesti na hrudi, ačkoli k potvrzení těchto účinků jsou zapotřebí další studie.
Vyprazdňování žaludku a gastroparéza
Vyprazdňování žaludku je po užití kanabinoidů zpomaleno, jak ukázaly studie na zvířatech a omezené studie zahrnující lidi, a to především vlivem agonistů CB1 na dráhy periferního a centrálního nervového systému. Ve dvou placebem kontrolovaných studiích THC a dronabinol zpomalily vyprazdňování žaludku. Pozoruhodné je, že reakce na dronabinol závisela na pohlaví: u žen byla doba vyprazdňování žaludku delší a u mužů byl objem žaludku na lačno vyšší, pravděpodobně v důsledku hormonálních rozdílů.
Průzkum mezi pacienty s gastroparézou ukázal, že užívání konopí bylo spojeno se zlepšením příznaků, které bylo méně výrazné u perorálního dronabinolu ve srovnání s inhalací konopí, pravděpodobně v důsledku potenciální nižší biologické dostupnosti. To naznačuje, že dávka a způsob podání konopí mohou přispívat ke vzniku gastroparézy ovlivněním jiných patogenetických mechanismů než vyprazdňování žaludku. Je zapotřebí dalšího výzkumu, který by určil přínos klinického užívání konopí u některých podskupin pacientů s gastroparézou (idiopatická, diabetická, pooperační).
Ve studiích na zvířatech agonisté CB1 snižovali motilitu, zatímco antagonisté CB1 měli prokinetický účinek. Receptory CB1 se nacházejí na presynaptických neuronech v myenterickém plexu a submukózních neuronech. Agonisté CB1 inhibují excitační cholinergní neurony, což vede ke snížení kontraktilní aktivity a následné inhibici peristaltiky. Kromě toho CB1 modulují neurotransmisi zprostředkovanou interneurony a peristaltické reflexy tím, že inhibují sekreci substance P a uvolňování vazointestinálních peptidů. Tyto účinky jsou závislé na dávce a nezávislé na buňkách řídících rytmus (jako jsou Cajalovy intersticiální buňky). Úloha CB2 ve fyziologických procesech je méně známá, ale jejich role při zánětlivých stavech je dobře pochopena.
THC a funkce jícnu
Několik studií hodnotilo účinky konopí na motilitu jícnu a patogenezi gastroezofageální refluxní choroby. Dvě studie zjistily uvolnění dolního jícnového svěrače související s kanabinoidy; krátkodobé užívání THC snížilo tlak v jícnovém svěrači a uvolnilo jej, zatímco antagonista CB1 rimonabant zvýšil tlak v NPS po jídle. Oproti tomu omezená retrospektivní studie ukázala vyšší výskyt hypertenze jícnového svěrače u chronických uživatelů konopí a v této oblasti je zapotřebí dalšího výzkumu. Podávání THC dočasně snížilo četnost přechodné relaxace jícnového svěrače a epizod kyselého refluxu.
Údaje o roli kanabinoidů v patogenezi funkční bolesti na hrudi jsou zatím omezené. V prospektivní studii bylo zjištěno, že užívání CB1 agonisty dronabinolu po dobu 4 týdnů vedlo ke zvýšení prahu bolesti, snížení intenzity bolesti a odynofagie ve srovnání s placebem bez významných vedlejších účinků. Konopí tedy může zlepšovat funkci jícnu a snižovat příznaky gastroezofageální refluxní choroby a nekardiální bolesti na hrudi, ačkoli k potvrzení těchto účinků jsou zapotřebí další studie.
Vyprazdňování žaludku a gastroparéza
Vyprazdňování žaludku je po užití kanabinoidů zpomaleno, jak ukázaly studie na zvířatech a omezené studie zahrnující lidi, a to především vlivem agonistů CB1 na dráhy periferního a centrálního nervového systému. Ve dvou placebem kontrolovaných studiích THC a dronabinol zpomalily vyprazdňování žaludku. Pozoruhodné je, že reakce na dronabinol závisela na pohlaví: u žen byla doba vyprazdňování žaludku delší a u mužů byl objem žaludku na lačno vyšší, pravděpodobně v důsledku hormonálních rozdílů.
Průzkum mezi pacienty s gastroparézou ukázal, že užívání konopí bylo spojeno se zlepšením příznaků, které bylo méně výrazné u perorálního dronabinolu ve srovnání s inhalací konopí, pravděpodobně v důsledku potenciální nižší biologické dostupnosti. To naznačuje, že dávka a způsob podání konopí mohou přispívat ke vzniku gastroparézy ovlivněním jiných patogenetických mechanismů než vyprazdňování žaludku. Je zapotřebí dalšího výzkumu, který by určil přínos klinického užívání konopí u některých podskupin pacientů s gastroparézou (idiopatická, diabetická, pooperační).
Střevní tranzit
Užívání kanabinoidů zpomaluje tranzit tlustým střevem. Ve studiích na zvířatech a lidech bylo zjištěno, že zvýšený tonus ECS potlačuje cholinergní kontraktilitu, což přispívá ke zpožděnému tranzitu tlustým střevem. V randomizované, placebem kontrolované studii dronabinol snížil kontraktilitu tlustého střeva pacientů během jídla a v postprandiálním období. V retrospektivním hodnocení série případů navíc 6 pacientů s refrakterním průjmem léčených agonistou CB1 nabilonem vykazovalo sníženou frekvenci defekace a zvýšenou hmotnost defekace. Současně měl pouze 1 pacient významné nežádoucí účinky, které po vysazení léku samy odezněly. Antagonisté CB1 navíc zvyšují motilitu tlustého střeva, což bylo prokázáno v metaanalýze: výskyt průjmu se zvýšil při užívání rimonabantu nebo taranabantu.
K poruše motility tlustého střeva může přispívat dysregulace enzymů, které syntetizují a degradují endokanabinoidy (amidhydroláza mastných kyselin (FAAH), monoacylglycerollipáza a diacylglycerollipáza). Inhibice těchto enzymů zvyšuje endokanabinoidní potenciál, a tím snižuje tranzit tlustým střevem. V řadě případů byla u pacientů se zácpou na pozadí zpožděného střevního tranzitu hodnocena aktivita amidhydrolázy mastných kyselin. Ve srovnání s kontrolními vzorky byly v séru pacientů se zpožděným střevním tranzitem zjištěny vyšší hladiny anandamidu, 2-arachidonoylglycerolu a palmitoyl ethanolamidu (inverzně vztaženo k FAAH), což potvrzuje - nízké hladiny FAAH přispívají ke zpožděnému střevnímu tranzitu. Pacienti se zpožděným střevním tranzitem mají navíc zvýšenou expresi CB1 v myenterických nervových vláknech, což svědčí o zvýšené citlivosti na působení endokanabinoidů.
Navzdory těmto zjištěním celostátní přehled dostupné databáze ukázal, že užívání konopí je spojeno se sníženou zácpou. Tento rozpor může být způsoben rozdíly v hodnocení způsobu podání konopí (inhalace nebo požití) nebo s dávkou. CBD navíc může inhibovat CB1, což má za následek, že různé formulace se změněným poměrem CBD/THC mohou oslabovat aktivitu zprostředkovanou CB1. Celkově tyto údaje naznačují, že ECS ovlivňuje motilitu tlustého střeva a může být účinným cílem v léčbě poruch motility tlustého střeva.
Konopí a syndrom dráždivého tračníku
Patogeneze syndromu dráždivého tračníku (IBS) zahrnuje narušení osy mozek-střevo, změny motility trávicího traktu, viscerální hypersenzitivitu, zánět nízké intenzity, imunitní dysregulaci a střevní dysbiózu. Vzhledem k interakcím ECS s mnoha z těchto procesů můžeme dojít k závěru, že změny tonu ECS mohou ovlivňovat patogenezi IBS. Například studie na myších pomohly odhalit přímou nebo nepřímou aktivaci receptorů CB1 a pravděpodobně i CB2, které mohou potlačovat viscerální citlivost a bolest. V souladu s tím je exprese CB1 snížena za stresových podmínek a po aplikaci antagonisty CB1 je zaznamenána viscerální hyperalgezie (WIN 55,212-2). Aktivace CB1 ovlivňuje také další dráhy bolesti mimo ECS. Nízká exprese CB1 v dorzálním radikulárním gangliu vede ke zvýšené expresi receptoru potenciálu přechodného kationtového kanálu (podrodina V, člen 1). Tyto údaje naznačují, že existuje spojení mezi ECS a vaniloidním systémem zodpovědným za vnímání a bolest, což zase naznačuje roli CB1 ve vnímání bolesti.
Užívání kanabinoidů zpomaluje tranzit tlustým střevem. Ve studiích na zvířatech a lidech bylo zjištěno, že zvýšený tonus ECS potlačuje cholinergní kontraktilitu, což přispívá ke zpožděnému tranzitu tlustým střevem. V randomizované, placebem kontrolované studii dronabinol snížil kontraktilitu tlustého střeva pacientů během jídla a v postprandiálním období. V retrospektivním hodnocení série případů navíc 6 pacientů s refrakterním průjmem léčených agonistou CB1 nabilonem vykazovalo sníženou frekvenci defekace a zvýšenou hmotnost defekace. Současně měl pouze 1 pacient významné nežádoucí účinky, které po vysazení léku samy odezněly. Antagonisté CB1 navíc zvyšují motilitu tlustého střeva, což bylo prokázáno v metaanalýze: výskyt průjmu se zvýšil při užívání rimonabantu nebo taranabantu.
K poruše motility tlustého střeva může přispívat dysregulace enzymů, které syntetizují a degradují endokanabinoidy (amidhydroláza mastných kyselin (FAAH), monoacylglycerollipáza a diacylglycerollipáza). Inhibice těchto enzymů zvyšuje endokanabinoidní potenciál, a tím snižuje tranzit tlustým střevem. V řadě případů byla u pacientů se zácpou na pozadí zpožděného střevního tranzitu hodnocena aktivita amidhydrolázy mastných kyselin. Ve srovnání s kontrolními vzorky byly v séru pacientů se zpožděným střevním tranzitem zjištěny vyšší hladiny anandamidu, 2-arachidonoylglycerolu a palmitoyl ethanolamidu (inverzně vztaženo k FAAH), což potvrzuje - nízké hladiny FAAH přispívají ke zpožděnému střevnímu tranzitu. Pacienti se zpožděným střevním tranzitem mají navíc zvýšenou expresi CB1 v myenterických nervových vláknech, což svědčí o zvýšené citlivosti na působení endokanabinoidů.
Navzdory těmto zjištěním celostátní přehled dostupné databáze ukázal, že užívání konopí je spojeno se sníženou zácpou. Tento rozpor může být způsoben rozdíly v hodnocení způsobu podání konopí (inhalace nebo požití) nebo s dávkou. CBD navíc může inhibovat CB1, což má za následek, že různé formulace se změněným poměrem CBD/THC mohou oslabovat aktivitu zprostředkovanou CB1. Celkově tyto údaje naznačují, že ECS ovlivňuje motilitu tlustého střeva a může být účinným cílem v léčbě poruch motility tlustého střeva.
Konopí a syndrom dráždivého tračníku
Patogeneze syndromu dráždivého tračníku (IBS) zahrnuje narušení osy mozek-střevo, změny motility trávicího traktu, viscerální hypersenzitivitu, zánět nízké intenzity, imunitní dysregulaci a střevní dysbiózu. Vzhledem k interakcím ECS s mnoha z těchto procesů můžeme dojít k závěru, že změny tonu ECS mohou ovlivňovat patogenezi IBS. Například studie na myších pomohly odhalit přímou nebo nepřímou aktivaci receptorů CB1 a pravděpodobně i CB2, které mohou potlačovat viscerální citlivost a bolest. V souladu s tím je exprese CB1 snížena za stresových podmínek a po aplikaci antagonisty CB1 je zaznamenána viscerální hyperalgezie (WIN 55,212-2). Aktivace CB1 ovlivňuje také další dráhy bolesti mimo ECS. Nízká exprese CB1 v dorzálním radikulárním gangliu vede ke zvýšené expresi receptoru potenciálu přechodného kationtového kanálu (podrodina V, člen 1). Tyto údaje naznačují, že existuje spojení mezi ECS a vaniloidním systémem zodpovědným za vnímání a bolest, což zase naznačuje roli CB1 ve vnímání bolesti.
Předpokládá se, že ECS je senzibilizován v zánětlivém nebo hyperalgickém stavu modulací exprese CB2. To je velmi důležité, protože pacienti s IBS mají obvykle současně nízký stupeň střevního zánětu. Studie na potkanech s kolitidou toto pozorování podporují. Například podávání agonisty CB2 (PF-03550096) zvyšovalo práh bolesti v reakci na střevní distenzi, což bylo závislé na dávce a cestě podání. Aktivace CB2 může také inhibovat další zánětlivé mediátory, včetně bradykininu, který je zodpovědný za bolest vyvolanou zánětem. Kromě přímého účinku na kanabinoidní receptory může mít na příznaky IBS vliv také modifikace degradačních enzymů. U myší s viscerálním zánětem (vyvolaným kyselinou octovou) a bolestí vyvolanou distenzí měly inhibitory FAAH a monoacylglycerollipázy analgetický účinek, snižovaly bolest vyvolanou zánětem a zvyšovaly práh vnímání bolesti způsobené distenzí střeva. ECS tedy řídí vnímání bolesti za fyziologických podmínek a při zánětlivých stavech.
Bylo provedeno pouze několik studií zkoumajících úlohu ECS u pacientů s IBS. Například u pacientů s IBS se dvěma variantami genu CNR1 a u pacientů bez IBS byl studován tranzit tenkým a tlustým střevem pomocí scintigrafie v reakci na izobarickou distenzi tlustého střeva. Výzkumníci zjistili významnou souvislost mezi polymorfismem genu CNR1 (alela rs806378) a zrychleným tranzitem tlustým střevem u pacientů s IBS s průjmem (IBS-d). Rovněž byla zjištěna asociace mezi touto variantou genu a plynatostí, nikoli však bolestí, což potvrzuje roli kanabinoidních receptorů v regulaci motility a citlivosti. Modulace ECS dronabinolem byla rovněž hodnocena u 75 pacientů s různými podtypy IBS a polymorfismy genu ECS. Bez ohledu na podtyp IBS snižoval dronabinol index proximální motility tlustého střeva nalačno ve srovnání s placebem, ačkoli největší účinek byl pozorován u pacientů s IBS-D. Další randomizovaná studie hodnotila jednonukleotidové polymorfismy genů CNR1 rs806378 a FAAH rs324420 u pacientů s IBS-D. V této studii však dronabinol nevykazoval žádný statisticky významný účinek na tranzitorní stav. U osob bez IBS dronabinol inhiboval motilitu tlustého střeva po jídle, což bylo dříve pozorováno u pacientů s IBS, ale tyto osoby měly zvýšený práh bolesti při distenzi střev. Tato zjištění naznačují, že odpověď na kanabinoidy se zřejmě liší u pacientů s IBS a zdravých subjektů.
CB2 může také modulovat zánět a bolest u pacientů s IBS. Doplněk stravy s polydatinem a palmitoylethanolamidem (strukturně příbuzným anandamidu) po dobu 12 týdnů u pacientů s IBS byl doprovázen snížením závažnosti bolesti břicha ve srovnání s placebem. Tito pacienti měli také vyšší počet žírných buněk ve střevní sliznici a vyšší hladiny exprese CB2.
Nedávná studie Dothela a kol. prokázala zvýšené hladiny μ-opioidních receptorů, CB2 messenger RNA a proteinu a β-endorfinu v biopsiích sliznice tlustého střeva u pacientů s IBS ve srovnání s asymptomatickými osobami, přičemž v biopsiích sliznice od žen byly vyšší hladiny CB2 messenger RNA než od mužů. Naopak v kontrolní asymptomatické skupině měli muži vyšší expresi než ženy. Tyto výsledky naznačují, že kanabinoidy prostřednictvím CB2 jsou schopny ovlivňovat imunitně zprostředkovanou viscerální bolest. Přestože kanabinoidy mohou mít zásadní význam při léčbě dysmotorických poruch, v praxi se zatím nepoužívají, protože je zapotřebí dalšího výzkumu.
Vliv konopí na střevní mikrobiom
Předpokládá se, že konopí má schopnost modifikovat střevní mikrobiom (IM), a proto se používá při léčbě různých stavů spojených se střevní dysbiózou. Například v analýze celostátní databáze hospitalizovaných pacientů bylo užívání konopí (včetně závislého a nezávislého užívání) spojeno s významným snížením rizika infekce Clostridioides difficile (o 28 %) u hospitalizovaných pacientů ve srovnání s těmi, kteří konopí neužívali. O celkovém účinku konopí na IM však existuje jen málo údajů, zejména proto, že preklinické studie agonistů a antagonistů kanabinoidních receptorů přinesly rozporuplné výsledky. Kromě toho se kvůli omezenému lékařskému dohledu a nedostatečné standardizaci objevily zprávy o kontaminaci léčebného konopí bakteriálními a plísňovými patogeny, což vede k oprávněným obavám z jeho negativních účinků na složení IM.
Bylo provedeno pouze několik studií zkoumajících úlohu ECS u pacientů s IBS. Například u pacientů s IBS se dvěma variantami genu CNR1 a u pacientů bez IBS byl studován tranzit tenkým a tlustým střevem pomocí scintigrafie v reakci na izobarickou distenzi tlustého střeva. Výzkumníci zjistili významnou souvislost mezi polymorfismem genu CNR1 (alela rs806378) a zrychleným tranzitem tlustým střevem u pacientů s IBS s průjmem (IBS-d). Rovněž byla zjištěna asociace mezi touto variantou genu a plynatostí, nikoli však bolestí, což potvrzuje roli kanabinoidních receptorů v regulaci motility a citlivosti. Modulace ECS dronabinolem byla rovněž hodnocena u 75 pacientů s různými podtypy IBS a polymorfismy genu ECS. Bez ohledu na podtyp IBS snižoval dronabinol index proximální motility tlustého střeva nalačno ve srovnání s placebem, ačkoli největší účinek byl pozorován u pacientů s IBS-D. Další randomizovaná studie hodnotila jednonukleotidové polymorfismy genů CNR1 rs806378 a FAAH rs324420 u pacientů s IBS-D. V této studii však dronabinol nevykazoval žádný statisticky významný účinek na tranzitorní stav. U osob bez IBS dronabinol inhiboval motilitu tlustého střeva po jídle, což bylo dříve pozorováno u pacientů s IBS, ale tyto osoby měly zvýšený práh bolesti při distenzi střev. Tato zjištění naznačují, že odpověď na kanabinoidy se zřejmě liší u pacientů s IBS a zdravých subjektů.
CB2 může také modulovat zánět a bolest u pacientů s IBS. Doplněk stravy s polydatinem a palmitoylethanolamidem (strukturně příbuzným anandamidu) po dobu 12 týdnů u pacientů s IBS byl doprovázen snížením závažnosti bolesti břicha ve srovnání s placebem. Tito pacienti měli také vyšší počet žírných buněk ve střevní sliznici a vyšší hladiny exprese CB2.
Nedávná studie Dothela a kol. prokázala zvýšené hladiny μ-opioidních receptorů, CB2 messenger RNA a proteinu a β-endorfinu v biopsiích sliznice tlustého střeva u pacientů s IBS ve srovnání s asymptomatickými osobami, přičemž v biopsiích sliznice od žen byly vyšší hladiny CB2 messenger RNA než od mužů. Naopak v kontrolní asymptomatické skupině měli muži vyšší expresi než ženy. Tyto výsledky naznačují, že kanabinoidy prostřednictvím CB2 jsou schopny ovlivňovat imunitně zprostředkovanou viscerální bolest. Přestože kanabinoidy mohou mít zásadní význam při léčbě dysmotorických poruch, v praxi se zatím nepoužívají, protože je zapotřebí dalšího výzkumu.
Vliv konopí na střevní mikrobiom
Předpokládá se, že konopí má schopnost modifikovat střevní mikrobiom (IM), a proto se používá při léčbě různých stavů spojených se střevní dysbiózou. Například v analýze celostátní databáze hospitalizovaných pacientů bylo užívání konopí (včetně závislého a nezávislého užívání) spojeno s významným snížením rizika infekce Clostridioides difficile (o 28 %) u hospitalizovaných pacientů ve srovnání s těmi, kteří konopí neužívali. O celkovém účinku konopí na IM však existuje jen málo údajů, zejména proto, že preklinické studie agonistů a antagonistů kanabinoidních receptorů přinesly rozporuplné výsledky. Kromě toho se kvůli omezenému lékařskému dohledu a nedostatečné standardizaci objevily zprávy o kontaminaci léčebného konopí bakteriálními a plísňovými patogeny, což vede k oprávněným obavám z jeho negativních účinků na složení IM.
I přes existující překážky a omezení však bylo provedeno několik studií o IM a jeho souvislosti s užíváním konopí. Bylo zjištěno, že ECS může hrát důležitou roli při modulaci pocitu viscerální bolesti u pacientů se střevní dysbiózou, která je důležitým patogenetickým faktorem funkčních gastrointestinálních poruch. Podávání kmenů Lactobacillus acidophilus tak vedlo ke zvýšení exprese CB2 a μ-opioidních receptorů ve střevních epiteliálních buňkách u potkanů s indukovanou střevní hypersenzitivitou. IM tedy může zvyšovat nebo modifikovat vnímání viscerální bolesti prostřednictvím ECS a podílet se na strategiích léčby funkčních gastrointestinálních poruch.
Studie na myších ukázaly, že IM ovlivňuje metabolismus tím, že ovlivňuje tonus střevního ECS. Dysbióza vznikající jako reakce na stravu s vysokým obsahem tuků může zvýšit tonus ECS, modulovat střevní propustnost a vést k následnému zvýšení plazmatických hladin lipopolysacharidu, které přispívají k metabolickým poruchám a zánětu. Navrhovaná regulační smyčka endokanabinoid-LPS je pravděpodobně závislá na genetických a environmentálních faktorech, jako je strava. ECS tak může být faktorem spojujícím střevní dysbiózu s obezitou. Tuto teorii podporuje zvýšený poměr Firmicutes k Bacteroidetes pozorovaný u myší léčených THC s obezitou vyvolanou dietou. Tato zjištění naznačují, že THC může mít vliv na IM a obezitu, ale v tomto směru je nutný další výzkum.
Studie na myších ukázaly, že IM ovlivňuje metabolismus tím, že ovlivňuje tonus střevního ECS. Dysbióza vznikající jako reakce na stravu s vysokým obsahem tuků může zvýšit tonus ECS, modulovat střevní propustnost a vést k následnému zvýšení plazmatických hladin lipopolysacharidu, které přispívají k metabolickým poruchám a zánětu. Navrhovaná regulační smyčka endokanabinoid-LPS je pravděpodobně závislá na genetických a environmentálních faktorech, jako je strava. ECS tak může být faktorem spojujícím střevní dysbiózu s obezitou. Tuto teorii podporuje zvýšený poměr Firmicutes k Bacteroidetes pozorovaný u myší léčených THC s obezitou vyvolanou dietou. Tato zjištění naznačují, že THC může mít vliv na IM a obezitu, ale v tomto směru je nutný další výzkum.