Ketamin 2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexan-1-on, známý také pod názvy special K, lady k, super k, vitamin K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, je disociativní léčivo ze skupiny arylcyklohexylaminů. V lékařství se používá jako anestetikum, způsobuje disociativní anestezii, sedaci a amnézii. Charakteristickým rysem ketaminu je zachování respiračních reflexů a stimulace srdeční činnosti. Ketamin je racemická směs složená z S- a R-enantiomerů a v klinické praxi se používá od roku 1970. Jedná se o ve vodě rozpustný arylcyklohexylamin s molekulovou hmotností 238 g/mol a pKa 7,5. Ketamin, používaný jako hydrochlorid v mírně kyselém vodném roztoku, někdy obsahuje benzethonium-chlorid nebo chlorbutanol jako konzervační látky. Druhý uhlík cyklohexanového radikálu je asymetrický. Aktivním enantiomerem je S-ketamin. Je 3-4krát účinnější než jeho pravotočivý izomer.
Nejčastěji je k dispozici jako roztok pro parenterální podání v koncentracích 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml nebo ve formě malých krystalků bílé nebo mírně nažloutlé barvy. Na černém trhu se prodává ve formě prášku, tobolek s ketaminovým práškem nebo skvrn, napuštěných roztokem ketaminu o určité koncentraci. Má vzhled bílého nebo téměř bílého krystalického prášku se slabým charakteristickým zápachem, rozpustného ve vodě. Bod tání je 262-263 stupňů Celsia. Je rozpustný ve vodě v koncentraci 20 g/100 ml, snadno rozpustný v methanolu, alkoholu, středně rozpustný v chloroformu. Po delším působení světla může změnit barvu na žlutou a vytvořit sraženinu. Při zahřívání uvolňuje toxické páry chloridů a oxidů dusíku. Ketamin se nesmí mísit s benzodiazepiny a barbituráty v jedné injekční stříkačce. Měl by být uchováván na místě chráněném před světlem, s teplotou vzduchu nejvýše 25 stupňů. Roztok ketaminu se obvykle považuje za prošlý po 3 letech.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Ketamin podléhá rozsáhlému metabolismu a zpočátku je demetylován na norketamin, což je reakce katalyzovaná jaterními enzymy cytochromem p450 CYPB6 a CYP3A4. Demetylace probíhá stereoselektivně, protože 3A4 demetyluje S-enantiomer rychleji než pravotočivou formu, zatímco 2B6 demetyluje oba enantiomery se stejnou účinností a rychlostí. Dále je norketamin metabolizován na hydroxynorketamin dehydronorketamin (NHK, resp. DHNK). CYP3A4 a CYP3A5 jsou zodpovědné za tvorbu 2S; 4S; 2R; 4R. Alfa fáze trvá přibližně 45 minut s poločasem 10 až 15 minut a odpovídá anestetickému účinku léčiva. Při intramuskulárním podání dosahuje biologická dostupnost 93 % a vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo během 5-30 minut po podání.
Perorální biologická dostupnost ketaminu je pouze 16-29 % a vrcholových koncentrací je dosaženo během 20-120 minut, což souvisí s intenzivním jaterním metabolismem během prvního průchodu látky. Intranazální a intrarektální biologická dostupnost se pohybuje od 25 % do 45 %. Ketamin se rychle distribuuje ve tkáních s vysokou perfuzní kapacitou včetně mozku a váže se na plazmatické bílkoviny z 10 až 50 %, což vysvětluje velký distribuční objem 3-5 l/kg. Jednorázová intravenózní bolusová injekce ketaminu v dávce 2 mg/kg vede po 1 minutě ke stejným koncentracím enantiomerů v plazmě s maximální koncentrací 1800 ng/ml.
Eliminační poločas je 186 minut při intravenózním podání (s celkovou clearance 19,1 ml/min) a 155 minut při intramuskulárním podání s celkovou clearance 23,2 ml/min. Asi 85-95 % metabolitů ketaminu se vylučuje močí, nízké koncentrace ketaminu se vylučují žlučí a stolicí. Po intravenózním podání se 91 % podané dávky po distribuci vylučuje močí a 3 % stolicí. V centrálním nervovém systému a mozkomíšním moku je maximální koncentrace dosaženo rychleji než v krevní plazmě. Tam je ketamin distribuován především v mozkovém kmeni, zatímco norketamin a dehydronorketamin jsou distribuovány především v mozečku a ledvinách. Medián letální dávky při intravenózním podání u myší je 224 mg/kg, při intraperitoneálním podání je 400 mg/kg.
Ketamin se váže s alosterickým fencyklidinovým místem, které se nachází uvnitř kanálu NMDAR, a tím nekompetitivně blokuje receptor. Ketamin má poměrně vysokou vazebnou kapacitu tohoto receptoru (asi 86 %) a afinita se pohybuje v rozmezí 0,18 až 3,1 v přítomnosti hořečnatých iontů. Právě tato blokáda je základem disociativních anestetických a amnestických účinků látky, stejně jako jejích antidepresivních, analgetických a psychosomatických účinků. Bylo prokázáno, že s inhibicí tohoto typu receptoru souvisí také kognitivní deficity. S-ketamin má vyšší vazebnou kapacitu na NMDA-receptor než pravotočivý izomer (2,5-3krát vyšší). V membránových frakcích homogenátů mozkových buněk je IC50 = 1,6-1,9. Ve studiích využívajících elektrofyziologické záznamy celých buněk lidských embryonálních ledvin (HEK) 293T, transfixovaných různými podjednotkami NMDAR, bylo prokázáno, že v nepřítomnosti intracelulárního hořčíku ketamin inhibuje receptory složené z GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Proto inhibice každého konkrétního podtypu receptorů závisí na koncentraci intracelulárního hořčíku. Ketamin také inhibuje kanály HCN1 a HCN2 s hodnotou ES50 = 8,2, což souvisí s anestetickými a antidepresivními účinky ketaminu. Ve vysokých koncentracích ketamin potencuje receptory aktivované GABA a je také prokázáno, že ketamin má inhibiční účinek na absorpci tohoto typu receptorů s IC50 = 45. Funkční význam vlivu ketaminu na tyto typy receptorů je nejasný; existuje však teoretické vysvětlení pozitivního účinku poskytovaného tímto mechanismem působení, které spočívá ve vyrovnání halucinogenní síly při použití ketaminu. Pokud tedy z nějakých genetických důvodů dojde k mutaci kanálů a ketamin ovlivňuje tento typ receptorů silněji, pak při anestezii nemůže dojít k halucinacím. Ketamin se také váže jak na muskarinové, tak na nikotinové acetylcholinové receptory (mAChR, resp. nAChR).
Existují důkazy, že ketamin ovlivňuje přenašeče DA, přičemž afinita k receptorům D2 je přibližně 0,06-1 a látka sama působí jako agonista těchto receptorů s EC50 = 0,9 M, což vysvětluje psychomimetické účinky ketaminu. Vazba ketaminu na receptory 5-HT2 (afinita k nim je asi 15) může souviset s analgetickými účinky látky a ve studiích se významně zvyšuje hladina extracelulárního serotoninu v prefrontální kůře a v dorzálním rafeálním jádru u myší. Konečně ketamin působí jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, nicméně tato skutečnost nemá žádné klinicky významné účinky. Do dnešního dne byla publikována pouze jedna studie týkající se účinku metabolitů ketaminu na monoaminergní receptory a přenašeče, ve které měl norketamin afinitu k DA. Dalším místem působení ketaminu je sigma-receptor. Existují dva podtypy, i když se kdysi předpokládalo, že existuje ještě třetí podtyp. Ketamin se váže na oba z nich a má afinitu IC50=15. Vzhledem k tomu, že aktivace tohoto receptoru je slibná v souvislosti s cílenou terapií pro léčbu deprese, lze předpokládat, že studium těchto mechanismů přinese pozitivní výsledky při hledání nových metod využití ketaminu a jeho účinků.
Také účinek ketaminu na tento typ receptorů může mít pozitivní vliv na neuroplasticitu. Existují studie, které popisují účinek ketaminu (v koncentracích od 30 do 300 µl) na indukci tonické suprese průtoku sodíkovým kanálem v izolovaných komorových myocytech morčat. To může být jedním z bodů aplikace při jeho použití jako lokálního anestetika, nicméně koncentrace k tomu potřebné jsou mnohem vyšší než běžné terapeutické. Ketamin je inhibitorem napěťově řízených vápníkových kanálů typu L (VDCC), takže aktivací AМRA-receptorů s následným zvýšeným uvolňováním mozkového neurotrofického faktoru a aktivací rapamycinového komplexu realizuje své antidepresivní účinky.
Klinické účinky ketaminu.
Co se týče žádoucích pozitivních účinků rekreačního užívání ketaminu, má mírný nebo výrazný sedativní účinek. Extrémně výrazné účinky spojené se "spontánními tělesnými pocity" se se zvyšováním dávky vyrovnávají. Euforie z užití ketaminu je popisována jako mírná nebo středně silná. Při vysokých dávkách dochází k narušení celkové motorické aktivity a motoriky, úměrně zvyšování dávky se objevují "optické klouzavé" účinky, závratě, snižuje se úroveň úzkosti až k její úplné absenci (se zvyšováním dávky se však může zvyšovat i úroveň úzkosti. U některých uživatelů může hladina úzkosti narůstat i při užívání nízkých dávek. To je indikací k přerušení užívání).
Při nízkých a středních dávkách se objevují účinky "Koncepční myšlení", "Posílení pohlcení", "Zvýšené vnímání hudby" a "Introspekce". Za pozitivní považují uživatelé také výskyt různých zvukových a optických iluzí. "Existenciální seberealizace" a "Posílení spirituality" jsou subjektivní osobní účinky ketaminu. Při užívání ketaminu se krevní tlak zvyšuje v průměru o 25 % a srdeční frekvence se zvyšuje o 20 %, stejně jako srdeční výdej a spotřeba kyslíku myokardem. Pozitivní inotropní účinek souvisí se zvýšením vnitřního toku vápníku modulovaného cAMP. Ketamin může významně zvýšit tlak v plicní tepně, plicní cévní rezistenci a nitroplicní zkrat. Hemodynamické účinky ketaminu nejsou závislé na dávce a opakované podávání této látky způsobuje menší nebo dokonce opačné účinky. Je pravděpodobné, že mechanismus výše uvedených změn je způsoben tím, že ketamin tlumí funkci baroreceptorů prostřednictvím účinku na NMDA receptory nucleus tractus solitarii, a také v důsledku sympatikoneuronálního uvolňování noradrenalinu.
Mezi negativní nežádoucí účinky rekreačního užívání ketaminu patří: výrazná sedace až hluboké ohluchnutí a kóma, úplná ztráta kontroly nad motorikou a vědomím, hypersalivace, nevolnost a zvracení, snížení libida, fyzické autonomie, poruchy močení až úplná nemožnost vyprázdnění močového měchýře (v některých případech cystitida, hydronefróza, dysurie, výskyt krve v moči a další podobné patologie spojené s močovým systémem, což je jedna z hlavních forem toxicity ketaminu, zejména při dlouhodobém užívání); dochází také k depersonalizaci a derealizaci, častému déjà vu (někteří uživatelé tento příznak přisuzují pozitivním účinkům), nemožnosti logického a abstraktního myšlení, zmatenosti, neschopnosti soustředit se na konkrétní úkol, poruše krátkodobé paměti (při vysokých dávkách - úplná retrográdní amnézie), potlačení osobních předsudků, psychóze, synestézii, prostorové a časové dezorientaci, zkreslení vnímání času, výrazným sluchovým a zrakovým halucinacím (pravdivým i nepravdivým).
Halucinace jsou nejčastější a při středních a vysokých dávkách jsou popisovány jako jasné, rychle se pohybující barevné a složité geometrické obrazce nebo konstanty tvarů, fraktály a barvy, organizované nebo neorganizované, bezstrukturní nebo strukturální, nacházející se daleko mimo vnímání myšlenek uživatele, mohou být doprovázeny vizuálním šumem, jasnými záblesky, obrazy skutečných osob, předmětů. Při užívání ketaminu může vzniknout závislost, její potenciál je však poměrně nízký a zůstává na psychosomatické úrovni bez fyzických projevů. Mezi nežádoucí účinky užívání ketaminu patří také: anafylaktické reakce (vzácně) a reakce přecitlivělosti, anorexie (při dlouhodobém užívání), delirium, "flashbulb" symptom, dysforie, nespavost, diplopie, nystagmus, zvýšený tonus kosterního svalstva a tonicko-klonické záchvaty, zvýšený nitrooční tlak, bradykardie, arytmie, laryngospasmus, zvýšená frekvence dechových pohybů (při indukčních dávkách).
Způsoby použití a dávky.
- Při perorálním podání se dávky ketaminu pohybují od 1,5 mg/kg do 4 mg/kg. Takový způsob podání pomáhá vyhnout se podráždění nosní sliznice, bolesti. Je vhodné použít tobolky (pokud je ketamin ve formě prášku). Doba trvání účinku při perorálním podání je v průměru 1-2 hodiny a nástup účinku začíná postupně po 10-40 minutách.
- Při intranazálním podání se účinky projeví po 5-15 minutách a mají celkové trvání až dvě hodiny (v průměru 1-1,5 hodiny). Při tomto způsobu podávání lze snadno sledovat a kontrolovat svůj stav a frekvenci užívání. Počáteční (nízká) dávka ketaminu je 0,2-0,8 mg/kg, střední dávka je 0,8-1,5 mg/kg. Dávky vyšší než 1,85 mg/kg jsou považovány za vysoké a zvyšují riziko nežádoucích účinků, halucinací, retrográdní amnézie a ztráty vědomí s útlumem dýchání.
- Při parenterálním podání (intravenózně a intramuskulárně) začínají dávky od 0,05 mg/kg a poskytují zvláštní subjektivní pocity během ketaminového tripu. V případě zvyšování dávky však hrozí riziko získání celkové anestezie na hrotu jehly, která se vyznačuje retrográdní amnézií a neschopností vybavit si pocit ketaminového tripu, proto se doporučuje důkladná titrace nebo nízká počáteční dávka.
Zvláštní pokyny, nebezpečné interakce s jinými látkami.
Ketamin se nedoporučuje k rekreačnímu užívání osobám s onemocněním štítné žlázy, ledvin, duševními poruchami, infekčními chorobami, nádory nebo pohmožděninami mozku, chronickými závažnými (nebo středně závažnými) onemocněními kardiovaskulárního systému, plic, jater a ledvin. Při současném užívání ketaminu s etanolem, fenothiaziny, antihistaminiky, jakýmikoliv léky na spaní může dojít ke zhoršení útlumu centrálního nervového systému, což zvyšuje riziko vzniku centrálního respiračního selhání.
Nízké riziko při současném užívání s ketaminem (nebo zesílení účinků ketaminu): houby, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, konopí, MXE, PCP, N20, MDMA, meskalin, DXM, SSRIS, kofein.
Vysoké riziko při společném užívání s ketaminem: Amfetaminy, kokain, benzodiazepiny, MAOI.
Extrémně vysoké riziko při současném užívání s ketaminem: Alkohol, GHB/GBL, opioidy, tramadol.
U osob užívajících hormonální léčbu se rekreační užívání ketaminu v jakýchkoli dávkách nedoporučuje z důvodu vysokého rizika zvýšení krevního tlaku. V některých případech může po požití vysoké dávky ketaminu dojít k depresivním stavům, poruchám krátkodobé a dlouhodobé paměti (včetně verbální a vizuální). Tento kognitivní deficit se po určitou dobu obnovuje bez farmakologické léčby. Absolutní kontraindikace pro použití ketaminu jsou: závažná kardiovaskulární onemocnění (například nekontrolovaná hypertenze nebo nestabilní angina pectoris), nekontrolovaná psychóza nebo schizofrenie, těhotenství v jakémkoli termínu, závažná jaterní onemocnění (cirhóza, aktivní hepatitida jakékoli etiologie, hepatocelulární karcinom a podobně).
Last edited by a moderator: