Syntéza levorphanolu a racemorfanu

[G.Patton]

Úvod

Jedná se o obě vysoce účinná opioidní (narkotická) analgetika, chemicky příbuzná morfinu, ale vyráběná synteticky. Patří do malé skupiny opioidů v morfinové řadě známé jako morfinany a postrádají určité chemické skupiny původního opiového alkaloidu, ačkoli stále obsahují základní, biologicky aktivní část molekuly, známou jako N-methyl-morfinan, která je příbuzná s narkotickými opiovými alkaloidy obdobným způsobem, jakým je tropan příbuzný s kokainem a alkaloidy atropa belladonna, jako je atropin. Morfinanové analgetické agonisty jsou obvykle analgeticky lepší než morfin.

Racemorfan je racemát levorfanolu a dextrorfanu. To znamená, že se jedná o stejnou směs dvou optických izomerů, z nichž jeden je vysoce účinný opioid levorphanol a druhý sloučenina dextrorphan, která je ve vyšších dávkách disociativní a svými účinky se podobá ketaminu. Dextrorphan je stejně jako dextrometorfan, volně prodejný prostředek proti kašli, používaný rovněž jako disociativum, ale bez methylové (éterové) skupiny na fenolovém hydroxylu. Jinými slovy, dextrometorfan je dextrorphan methyl ether a dextrorphan je neopioidní optický izomer levorphanolu. Levometorfan, neboli levorphanol methyl ether, je mimochodem silné opioidní analgetikum, které bych na opioidní stupnici zařadil (dělám kvalifikovaný "odhad") přibližně na stejnou úroveň účinnosti jako hydrokodon (Vicodin) nebo na poloviční úroveň účinnosti morfinu.

Racemorfan je zobrazen jako látka se stejnou chemickou strukturou, pokud ji najdete v knihách, i když polovina molekul je v podstatě zrcadlovým obrazem těch ostatních. Je zřejmé, že má stejnou molekulovou hmotnost a má také stejné chemické označení, kromě toho, že se místo předpony d, l-(dextro-, levo-) používá předpona l-(levo-). Vzorec 17-methyl-morphinan-3-ol je názvosloví USP specificky určené pro levorphanol, které popisuje pouze levorotorový izomer - nikoli racemát.

Vybavení a sklo.

• 1 l a 200 ml baňky s kulatým dnem;
• zpětný chladič;
• Magnetické míchadlo s topnou plochou;
• Rotovapka;
• Zdroj vakua;
• Buchnerova baňka o objemu 1 l a nálevka;
• 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 Kádinky;
• Zdroj plynného vodíku (H2);
• Skleněná tyčinka;
• Běžná nálevka;
• Filtrační papír;
• pH indikátorový papír;
• Souprava probleskovou chromatografii s oxidem hlinitým;
• ledová a olejová lázeň;
• 1 l dělicí nálevka.

Reagencie.

• 2-(1-cyklohexadienyl)ethylamin 6,2 g;
• p-methoxyfenylacetylchlorid 9,4 g;
• Fosforylchlorid 3 g;
• Roztok kyseliny hydrobromové (HBr);
• Zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové (HCl);
• Kaustická soda (NaOH) ~100 g;
• Kyselina l-vinná - nepovinná (pokud se vyrábí levorphanol)
• Alternativy (pokud se nejedná o katalytickou redukci jako poslední krok; pokud je to žádoucí):
• CH2O: methylen oxid (alternativní konečný postup);
• Kyselina mravenčí (rovněž alternativní postup);
• Kyselina fosforečná (také alternativní postup);
• Benzen 130 ml;
• Petrolether;
• Methanol 100 ml;
• Destilovaná voda;
• Anisol;
• Vodka, Everclear nebo denaturovaný ethanol (poslední jmenovaný je toxický): (v případě potřeby) pro přípravu zředěného roztoku pro krystalizaci konečného produktu (zejména racemorfanu);
• 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3), 200 mililitrů;
• Raneyho nikl 1,5 g;
• Odbarvovací uhlík;
• Formaldehyd;
• Diethylether (Et2O);

(-)-3-Hydroxy-N-methylmorfinan:
Bod varu: 401 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 198-199 °C;
Molekulová hmotnost: 257,377 g/mol;
Hustota: 0,9711 g/ml;
Číslo CAS: 77-07-6.

Postup

1. 6,2 g 2-(1-cyklohexadienyl)ethylaminu (1), který se umístí do baňky s kulatým dnem o objemu 1 l s 80 ml benzenu, a poté se v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (5% roztok, 200 ml) ošetří 9,4 g p-methoxyfenylacetylchloridu (2) v benzenu. Při tomto postupu se směs míchá a zvenčí chladí (ledová lázeň).

2. Vzniklá chemická látka je olejovitý amid, který krystalizuje, je-li poškrábán skleněnou tyčinkou. Nyní jej rekrystalizujte ze směsi n-hexanu a benzenu. V množství 12,5 g se získá chemická látka N-2-(1-cyklohexadienyl)ethyl-p-methoxyfenylacetamid (3), která má podobu bezbarvých šupinek a taje při teplotě 86-86,5°С.

3. 3 g této látky se ve směsi s 3 g chloridu fosforylnatého (POCl3) a 50 ml benzenu refluxuje po dobu 30 minut v 200 ml baňce s kulatým dnem a zpětným chladičem. Výsledkem je vznik roztoku červenožluté barvy a vývin chlorovodíku.

4. Rm se musí ochladit na r.t. Pak se přidá petrolether - tolik, aby vznikla načervenalá sraženina. Tím, že se nechá tento čas odstát, se ujistíme, že se již nebude srážet (že proces srážení je ukončen), pak se srážka oddělí filtrací.

5. V případě, že se srážka oddělí, je třeba ji oddělit. Rozpusťte ji ve zředěném vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Protřepejte s benzenem a přefiltrujte přes filtrační papír navlhčený benzenem.

6. Zbytek roztoku přefiltrujte. Nyní za vnějšího chlazení a míchání tento roztok alkalizujte opatrným přidáním silné louhu sodného (vodný roztok NaOH) v dělící nálevce. K tomuto postupu potřebujete pH papír. Poté oddělte vrstvu benzenu a vysušte ji, odpařujíc benzen, ve vakuu.

7. Oddělíte vrstvu benzenua vysušíte ji. Červený zbytek (4) se poté rozpustí v 50 ml methanolu. Redukujte jej nad 1,5 g Raneyho niklového katalyzátoru plynným vodíkem (H2).

8. Raneyho nikl se odstraní filtrací a methanol se odstraní odpařením ve vakuu.

9. Odstraňte nikl a methanol. Zbytek rozpusťte v benzenu. Může být přečištěn průchodem chromatografickou kolonou naplněnou oxidem hlinitým. Po odpaření benzenového rozpouštědla ve vakuu rozpusťte žlutě zbarvenou a olejovitou bázi v dalších 50 ml methanolu.

10. Zbytek rozpusťte v methanolu. Tento roztok se neutralizuje kyselinou hydrobromovou (ne příliš, jinak by napadla methoxyskupinu fenolického esteru, která prozatím zůstává) na pH 7 a odpaří se ve vakuu. Zbytek z toho krystalizuje při poškrábání skleněnou tyčinkou.

11. Zbytek se odpaří. Rozpusťte jej za použití malého množství vody (ale dostatečného). Po zahřátí k bodu varu přidejte odbarvený uhlík. Poté horký roztok odfiltrujte. Tím získáte výtěžek 1,5 g sloučeniny 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroiso-chinolin hydrobromid (sůl) (5), která je ve formě bezbarvých hranolů a má teplotu tání 197-198°С.

Tento isochinolinový produkt se pak jedním z několika způsobů přemění na racemorfan (levorphanol+dextrorphan). Mohou být objeveny i jiné metody, které budou dobře fungovat, ale tato metoda je pravděpodobně nejlepší, protože při ní dochází k metylaci sloučeniny současně s redukcí.

Chinolin se katalyticky redukuje za přítomnosti formaldehydu jednou z řady přijatelných metod (obecná katalytická redukce - mnohé z nich budou fungovat s polokomplexním, cyklickým aryl-aminem, jako je tento). Jen nezapomeňte použít formaldehyd! Vopačném případě použijte jinou metodu.


Jiný, odlišný způsob dokončení procesu je následující.

Po Raneyho redukci niklem oddělte produkt od katalyzátoru a přečistěte jej, jak bylo uvedeno výše. Nyní zreagujte svůj produkt (5 ) s formaldehydem (CH2O) a plynným vodíkem (H2) nebo kyselinou mravenčí, čímž dojde k 2-methylové substituci isochinolinu. Zahřívejte jej s desetinásobkem (x10) jeho hmotnosti v kyselině fosforečné (specifická hmotnost 1,75, 88 %) při 140-150 °C po dobu přibližně 70 hodin nebo o něco déle. Vzniklý hnědý roztok se ochladí ledem (vodou a také zevně) a opatrně se pomocí pH indikátoru fenolftaleinu alkalizuje amoniakem. Viz níže u krystalizace, protože se zde velmi konkrétně uplatňuje.

Zapředpokladu, že produkt udržujete ve stadiu racemorfanu a krystalizujete, můžete to provést pomocí anisolu a zředěného ethylalkoholu.

Rekrystalizace racemorfanu.

(Konkrétně začněte přesně tam, kde skončil předminulý odstavec)
Při extrakci vytřepejte volnou bázi diethyletherem a poté odpařte ether ve vakuu. Racemorfan se poté sublimuje v olejové lázni při teplotě 180 - 199 °C, ve vakuu při 0,3 mm Hg. Můžete jej rekrystalizovat jednou z anisolu (a možná i ze zředěného ethanolu?). Po odpaření etheru můžete také dvakrát rekrystalizovat za použití anisolu nebo tohoto a zředěného ethylalkoholu při druhé rekrystalizaci(?). Nejrozpustnější solí racemorfanu je zřejmě hydrobromid, ale lze použít i hydrochlorid, nebo zřejmě i síran (bylo by možné tuto sůl vytvořit před rekrystalizací, zajímalo by mě? Určitě by to bylo užitečné). Pro jistotu byste si však mohli ověřit životaschopnost síranu.

Levorphanol

Pokud však někdo touží po dvojnásobně účinnější a méně toxické (jako by ta první měla být dokonce tak toxická jako martini) sloučenině levorphanolu (čistý opioid, z této racemické směsi opioidu a látky ovlivňující NMDA receptory, což je dextrorphan, jak již bylo zmíněno), optické rozlišení s kyselinou l-vinnou by mělo poskytnout levorphanol tartrát, který lze oddělit od zbývající báze dextrorphanu. Dextrorphan lze také zachovat a vyrobit z něj hydrobromidovou sůl pro použití jako disociativum a psychotomimetikum podobné ketaminu, a to v mnohem vyšších dávkách, než při kterých je racemorfan účinný jako opioidní analgetikum. Ve skutečnosti bych tento závěrečný krok (rozlišení) nedoporučoval, přestože si myslím, že levorphanol je jedním z nejlepších opioidů všech dob, protože může snížit výtěžnost provedení optického rozlišení a opravdu nestojí za námahu navíc, protože jednoduše stačí vyrobit dvojnásobnou dávku racemorfanu, než jaká by byla u levorphanolu (podívejte se nahoru na můj návod). Není to výrazně toxičtější ani nic podobného, takže bych vám opravdu doporučil ponechat racemorfan tak, jak je. Silnější než heroin: ale nečekejte, že by on nebo levorphanol vyvolávaly nějaký rychlý nával nebo záblesk euforie jako heroin, fentanyl nebo morfin, i když při šňupání nebo injekčním podání nával vyvolávají, a (bez ohledu na to, jak se užívají) racemorphan i levorphanol ve skutečnosti nakonec vyvolávají stabilnější stav a dokonce silnější pocit euforie než dokonce morfin nebo demerol. Jsou silně euforizující, ale chvíli to trvá: asi 30 až 45 minut a více, než se dostaví hlavní účinky, pokud se užívají perorálně; nebo asi pět minut, než se tak stane po injekci (asi patnáct minut po šňupnutí), takže si neberte víc, pokud si myslíte, že to nefunguje(!), protože to bude! Vrcholu je dosaženo asi za hodinu a půl (dokonce za dvě) hodiny (a pak vrchol trvá hodiny a hodiny). Vrchol po injekci je asi hodinu; nebo hodinu a patnáct minut po insuflaci.

Ať už se použije racemorfan nebo levorphanol, je nezbytné, aby měl člověk váhu s možností přesného měření na 1 až 2 miligramy. Při užití ústy jsou 3 až 4 mg levorphanolu velmi silnou dávkou. Vezměte si to k srdci od někoho, kdo má s touto úžasnou, ale vážně účinnou látkou (farmaceuticky vyráběným levorphanolem) bohaté osobní zkušenosti. Racemorfan je v podstatě o polovinu účinnější. Při injekčním podání jsou obě látky zhruba dvakrát účinnější než perorálně. Pozor! Jedná se o vysoce účinná narkotika-analgetika!

 

[plancklong]

Ahoj G. Pattone, děkuji ti za tento podrobný a informativní příspěvek!

Bylo by možné nahradit N-methyl 2-ethylfuranemZobrazitskupinupříloh 1

 

[G.Patton]

Pravděpodobně ano, nedokážu přesně říct.

 

[Katty Korner]

Co je cas druhé to las chemické látky, 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroizochinolinu, hydrobromidové soli. Opravdu těžké to najít.

Bylo by super pěkné mít možnost si to objednat a pak to dokončit, jak se říká. Kyselina mravenčí a kyselina fosforečná, pokud si dobře vzpomínám. Super jednoduché a při dostatečném množství by někdo mohl mít celoživotní zásobu dlouhodobě působící, potenciálně nepříliš toleranci zvyšující drogy, protože bylo prokázáno, že DXM, dextrózová polovina, pomáhá předcházet toleranci na opiáty. V kombinaci s ultra nízkou dávkou naltrexonu, která rovněž pomáhá předcházet toleranci, by se mohlo jednat o opravdu dobrou kombinaci.

 

[DXMmybeloved]

Je možné převést DXM na levomethorfan?