Anotace: V knize jsou popsány chemické látky, které se používají v chemickém průmyslu.
Lidé, kteří zneužívají psychoaktivní látky, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku metabolických poruch a cukrovky. To je způsobeno zvýšeným nepřímým poškozením buněk způsobeným metabolity látky, v důsledku dysfunkčních změn v sekrečním aparátu b-buněk a částečně v důsledku vzniku endoteliální dysfunkce, která se objevuje u pacientů s přítomnou arteriální hypertenzí při užívání mefedronu, což vede ke strukturálním a funkčním změnám cévní stěny. V nedávné studii provedené ve Španělsku bylo zjištěno, že 21 % z 253 epizod ketoacidotického diabetického kómatu bylo spojeno s užíváním psychoaktivních látek (MDMA, amfetamin, kokain). Podobné výsledky byly i při provádění prospektivní studie v Austrálii, kde více než 50 % mladých lidí s diabetem užívalo psychoaktivní látky, přičemž nejčastěji užívanou látkou bylo konopí, dále MDMA atd.
Syntéza mefedronu z haloketonu v ethylacetátu
Syntéza mefedronu v NMP
Syntéza mefedronu (bromování v dichlormethanu)
Jsou známy případy diabetické ketoacidózy s fatálním koncem u osob s diabetem 1. a 2. typu; samozřejmě u pacientů trpících diabetem I. typu může užívání téměř jakýchkoli psychostimulancií vést k závažným následkům nebo dokonce k úmrtí, kdy stejně jako u II. typu v kompenzovaném stavu je riziko závažných patologických stavů při stejné dávce podstatně menší, což je důvodem, proč se této problematice přikládá velký význam a provádějí se studie zaměřené na studium průběhu diabetu II. typu při užívání mefedronu a na korekci komplikací spojených s jeho progresí.
Cíle studie.
Studovat změny biochemického složení krevního séra u samců potkanů Wistar na modelu diabetes mellitus 2. typu při současném perorálním užívání mefedronu, zkoumat vliv hypoglykemizující terapie na laboratorní parametry.
Materiály a metody.
Experiment byl proveden na 60 potkanech Wistar o hmotnosti 180 g, kteří byli rozděleni do pěti skupin po 12 kusech. Skupina A - potkani s mefedronem podávaným intragastricky, skupina B - potkani s modelovanou metabolickou poruchou, skupina C - potkani s mefedronem podávaným intragastricky a s modelovanou metabolickou poruchou, skupina D - potkani s modelovanou metabolickou poruchou, kterým byl mefedron podáván intragastricky spolu s dimetylbiguanidem a byl jim korigován hyperglykemický profil inzulinem, skupina E - intaktní potkani (kontrolní skupina). Metoda modelování diabetu mellitu II. typu spočívala v držení potkanů na speciální dietě s vysokým obsahem tuků s podáváním malých dávek streptozotocinu v dávce 50 mg/kg.
Dávka dimethylbiguanidu byla 300 mg/kg. Ke zjištění anatomických a fyziologických parametrů byly použity následující ukazatele: délka a hmotnost těla, obvod hrudníku a břicha. Glykemický profil byl sledován pomocí orálního glukózového tolerančního testu s podáním glukózy v dávce 3 g/kg a odběrem krve z ocasní žíly ke stanovení koncentrace glukózy. Biochemické složení krevního séra zvířat bylo stanoveno pomocí standardních souprav na poloautomatickém analyzátoru, byly zaznamenány tyto parametry: celková bílkovina, celkový bilirubin, močovina, glukóza, AST, ALT.
Výsledky a diskuse.
Po laboratorní identifikaci modelu diabetes, mellitus u skupiny B byl vizuálně zjištěn nárůst tělesné hmotnosti a anatomických a fyziologických parametrů, který se projevil výrazným zvýšením tělesné hmotnosti, obvodu hrudníku a břicha. Ve skupině B byl nárůst těchto parametrů relativně menší.
Vzhledem k výzkumu D. Filipse a dalších vědců nebyly ve výsledcích metaanalýzy přesvědčivé údaje popisující rozdíl v koncentraci glukózy před a po jídle a také v měření glykovaného hemoglobinu u osob s diabetes mellitus užívajících psychoaktivní látky. Ve studii však byly použity pouze MDMA a amfetaminy a frekvence užívání nebyla strukturálně důležitou součástí popisného procesu. V této studii bylo zjištěno, že potkani ve skupině s modelovanou metabolickou poruchou a s mefedronem podávaným intragastricky se statisticky nelišili od ostatních skupin, s výjimkou skupiny B. Což je pravděpodobně důsledek efektu spalování tuků, který uvolněné odpovídající hormony vyvolávají ve velkém množství při dlouhodobém trvalém užívání psychoaktivních látek (nejméně 7 dní po sobě). Důsledkem užívání mefedronu je také liponivelační účinek dimethylbiguanidu v důsledku aktivace 5-amp-aktivované proteinkinázy, která stimuluje oxidaci a lipolýzu tuků.
Statisticky významná změna glykemického profilu a vzniklá inzulinová rezistence u skupiny B je jedním z negativních účinků dlouhodobé intoxikace mefedronem. Teoreticky je hlavním mechanismem zvýšení hladiny glukózy při přítomnosti metabolické poruchy a užívání mefedronu zvýšení účinku katecholaminů na glukoneogenezi změnou rychlosti transkripce genů kódujících příslušné enzymy (glukóza-6-fosfatáza, hexofosfát izomeráza). Již existující periferní inzulínová rezistence s užíváním mefedronu společně vedou ke spasmu mikrocirkulačních cév s následnými intracelulárními změnami normální fyziologické funkce hlavních tkání závislých na inzulínu, především tuku a hepatocytu, se sníženou receptorovou odpovědí na inzulín a poruchou transportu glukózy. Při již existující poruše kontrolní reakce tkáně ostrůvků slinivky břišní způsobuje užívání mefedronu zvýšení hyperglykémie v důsledku narušení zpětné vazby pro B- a A-buňky a snížení kontrolního účinku inzulinu a glukagonu v krevní plazmě.
Teoretický model mechanismu zvýšení hyperglykémie v přítomnosti existující metabolické poruchy a užívání mefedronu proto může zahrnovat změnu katabolických procesů v periferních tkáních se zvýšením substrátu pro glukoneogenezi a zvýšením tvorby glukagonu a v pravděpodobném snížení syntézy inzulinu, aktivity GLP-1 a nerovnováhy ve funkčnostiKatp-kanálů. Na druhé straně může vliv četných katecholaminů regulovat hyperglykémii určitým působením na buňky hypotalamo-hypofyzárního systému prostřednictvím sekundárních systémů, změnou diferenciace preadipocytů, růstovou funkcí volných mastných kyselin v plazmě a účinkem NPY na příslušné systémy. Není možné ignorovat roli monoaminového systému působení, takže blokáda některých 5-HT receptorů vede k potlačení neurotoxických a inzulinu podobných účinků, stimulaci proteinkinázy-A, fosforylaci inzulinového receptoru, snížení tyrozinkinázy a v důsledku toho ke zvýšení hladiny glukózy v krvi.
Zvýšení hladiny ALT u skupin A (68,0 u/L) a C (74,9 u/L) pravděpodobně souvisí se snížením stability buněčné membrány, zvýšením permeability v přítomnosti glukózo-alaninového můstku. Vzhledem k některým farmakokinetickým parametrům 4-mmc se hepatotoxický účinek projevuje také zvýšením aminotransferáz, což je třeba vzít v úvahu v přítomnosti chronických jaterních onemocnění. Hlavním cytochromem je tedy CYP2D6, který je zodpovědný za metabolismus fáze I, v jehož důsledku vznikají hlavní metabolity 4-mmc: nor-mefedron, dehydromefedron, 4-karboxymefedron, sukcinyl-normefedron. Vzhledem k fenotypovým alelickým rozdílům ve variabilitě tohoto p450 lze usuzovat, že osoby s nízkou funkčností enzymu jsou náchylnější jak k negativním účinkům mefedronu na hepatocyty, tak ke zvýšenému riziku rozvoje těžké akutní intoxikace s hyperglykemickým kómatem. Pro srovnání, ve skupině E byl průměrný počet indexu ALT 34,44 jednotek/l, ve skupině D byl tento ukazatel 64,1 jednotek/l. Navzdory výsledkům změn v hladině aminotransferáz zůstává nutnost užívání hepatoprotektiv u osob užívajících katinony sporná a vyžaduje další výzkum. Žádné další statisticky významné rozdíly v biochemických parametrech krevní plazmy nebyly zaznamenány.
Výsledky této studie odhalily pozitivní účinek hypoglykemizujících léků u experimentálních vzorků v přítomnosti modelu metabolické poruchy a užívání mefedronu. To je zásadní bod pro zodpovězení otázky, zda je třeba pokračovat v průběhu standardní terapie s její případnou korekcí směrem ke zvýšení frekvence podávání, případně zdvojnásobení dávky. Vzhledem k získaným údajům lze předpokládat, že užívání mefedronu teoreticky nepřispívá k rozvoji metabolické poruchy. Zvyšuje však závažnost příznaků diabetes mellitus, narušuje činnost řídicích a kompenzačních systémů pro regulaci glykemického profilu a zhoršuje účinnost farmakologické léčby.
Syntéza mefedronu z haloketonu v ethylacetátu
Syntéza mefedronu v NMP
Syntéza mefedronu (bromování v dichlormethanu)
Jsou známy případy diabetické ketoacidózy s fatálním koncem u osob s diabetem 1. a 2. typu; samozřejmě u pacientů trpících diabetem I. typu může užívání téměř jakýchkoli psychostimulancií vést k závažným následkům nebo dokonce k úmrtí, kdy stejně jako u II. typu v kompenzovaném stavu je riziko závažných patologických stavů při stejné dávce podstatně menší, což je důvodem, proč se této problematice přikládá velký význam a provádějí se studie zaměřené na studium průběhu diabetu II. typu při užívání mefedronu a na korekci komplikací spojených s jeho progresí.
Cíle studie.
Studovat změny biochemického složení krevního séra u samců potkanů Wistar na modelu diabetes mellitus 2. typu při současném perorálním užívání mefedronu, zkoumat vliv hypoglykemizující terapie na laboratorní parametry.
Materiály a metody.
Experiment byl proveden na 60 potkanech Wistar o hmotnosti 180 g, kteří byli rozděleni do pěti skupin po 12 kusech. Skupina A - potkani s mefedronem podávaným intragastricky, skupina B - potkani s modelovanou metabolickou poruchou, skupina C - potkani s mefedronem podávaným intragastricky a s modelovanou metabolickou poruchou, skupina D - potkani s modelovanou metabolickou poruchou, kterým byl mefedron podáván intragastricky spolu s dimetylbiguanidem a byl jim korigován hyperglykemický profil inzulinem, skupina E - intaktní potkani (kontrolní skupina). Metoda modelování diabetu mellitu II. typu spočívala v držení potkanů na speciální dietě s vysokým obsahem tuků s podáváním malých dávek streptozotocinu v dávce 50 mg/kg.
Dávka dimethylbiguanidu byla 300 mg/kg. Ke zjištění anatomických a fyziologických parametrů byly použity následující ukazatele: délka a hmotnost těla, obvod hrudníku a břicha. Glykemický profil byl sledován pomocí orálního glukózového tolerančního testu s podáním glukózy v dávce 3 g/kg a odběrem krve z ocasní žíly ke stanovení koncentrace glukózy. Biochemické složení krevního séra zvířat bylo stanoveno pomocí standardních souprav na poloautomatickém analyzátoru, byly zaznamenány tyto parametry: celková bílkovina, celkový bilirubin, močovina, glukóza, AST, ALT.
Výsledky a diskuse.
Po laboratorní identifikaci modelu diabetes, mellitus u skupiny B byl vizuálně zjištěn nárůst tělesné hmotnosti a anatomických a fyziologických parametrů, který se projevil výrazným zvýšením tělesné hmotnosti, obvodu hrudníku a břicha. Ve skupině B byl nárůst těchto parametrů relativně menší.
Vzhledem k výzkumu D. Filipse a dalších vědců nebyly ve výsledcích metaanalýzy přesvědčivé údaje popisující rozdíl v koncentraci glukózy před a po jídle a také v měření glykovaného hemoglobinu u osob s diabetes mellitus užívajících psychoaktivní látky. Ve studii však byly použity pouze MDMA a amfetaminy a frekvence užívání nebyla strukturálně důležitou součástí popisného procesu. V této studii bylo zjištěno, že potkani ve skupině s modelovanou metabolickou poruchou a s mefedronem podávaným intragastricky se statisticky nelišili od ostatních skupin, s výjimkou skupiny B. Což je pravděpodobně důsledek efektu spalování tuků, který uvolněné odpovídající hormony vyvolávají ve velkém množství při dlouhodobém trvalém užívání psychoaktivních látek (nejméně 7 dní po sobě). Důsledkem užívání mefedronu je také liponivelační účinek dimethylbiguanidu v důsledku aktivace 5-amp-aktivované proteinkinázy, která stimuluje oxidaci a lipolýzu tuků.
Statisticky významná změna glykemického profilu a vzniklá inzulinová rezistence u skupiny B je jedním z negativních účinků dlouhodobé intoxikace mefedronem. Teoreticky je hlavním mechanismem zvýšení hladiny glukózy při přítomnosti metabolické poruchy a užívání mefedronu zvýšení účinku katecholaminů na glukoneogenezi změnou rychlosti transkripce genů kódujících příslušné enzymy (glukóza-6-fosfatáza, hexofosfát izomeráza). Již existující periferní inzulínová rezistence s užíváním mefedronu společně vedou ke spasmu mikrocirkulačních cév s následnými intracelulárními změnami normální fyziologické funkce hlavních tkání závislých na inzulínu, především tuku a hepatocytu, se sníženou receptorovou odpovědí na inzulín a poruchou transportu glukózy. Při již existující poruše kontrolní reakce tkáně ostrůvků slinivky břišní způsobuje užívání mefedronu zvýšení hyperglykémie v důsledku narušení zpětné vazby pro B- a A-buňky a snížení kontrolního účinku inzulinu a glukagonu v krevní plazmě.
Teoretický model mechanismu zvýšení hyperglykémie v přítomnosti existující metabolické poruchy a užívání mefedronu proto může zahrnovat změnu katabolických procesů v periferních tkáních se zvýšením substrátu pro glukoneogenezi a zvýšením tvorby glukagonu a v pravděpodobném snížení syntézy inzulinu, aktivity GLP-1 a nerovnováhy ve funkčnostiKatp-kanálů. Na druhé straně může vliv četných katecholaminů regulovat hyperglykémii určitým působením na buňky hypotalamo-hypofyzárního systému prostřednictvím sekundárních systémů, změnou diferenciace preadipocytů, růstovou funkcí volných mastných kyselin v plazmě a účinkem NPY na příslušné systémy. Není možné ignorovat roli monoaminového systému působení, takže blokáda některých 5-HT receptorů vede k potlačení neurotoxických a inzulinu podobných účinků, stimulaci proteinkinázy-A, fosforylaci inzulinového receptoru, snížení tyrozinkinázy a v důsledku toho ke zvýšení hladiny glukózy v krvi.
Zvýšení hladiny ALT u skupin A (68,0 u/L) a C (74,9 u/L) pravděpodobně souvisí se snížením stability buněčné membrány, zvýšením permeability v přítomnosti glukózo-alaninového můstku. Vzhledem k některým farmakokinetickým parametrům 4-mmc se hepatotoxický účinek projevuje také zvýšením aminotransferáz, což je třeba vzít v úvahu v přítomnosti chronických jaterních onemocnění. Hlavním cytochromem je tedy CYP2D6, který je zodpovědný za metabolismus fáze I, v jehož důsledku vznikají hlavní metabolity 4-mmc: nor-mefedron, dehydromefedron, 4-karboxymefedron, sukcinyl-normefedron. Vzhledem k fenotypovým alelickým rozdílům ve variabilitě tohoto p450 lze usuzovat, že osoby s nízkou funkčností enzymu jsou náchylnější jak k negativním účinkům mefedronu na hepatocyty, tak ke zvýšenému riziku rozvoje těžké akutní intoxikace s hyperglykemickým kómatem. Pro srovnání, ve skupině E byl průměrný počet indexu ALT 34,44 jednotek/l, ve skupině D byl tento ukazatel 64,1 jednotek/l. Navzdory výsledkům změn v hladině aminotransferáz zůstává nutnost užívání hepatoprotektiv u osob užívajících katinony sporná a vyžaduje další výzkum. Žádné další statisticky významné rozdíly v biochemických parametrech krevní plazmy nebyly zaznamenány.
Výsledky této studie odhalily pozitivní účinek hypoglykemizujících léků u experimentálních vzorků v přítomnosti modelu metabolické poruchy a užívání mefedronu. To je zásadní bod pro zodpovězení otázky, zda je třeba pokračovat v průběhu standardní terapie s její případnou korekcí směrem ke zvýšení frekvence podávání, případně zdvojnásobení dávky. Vzhledem k získaným údajům lze předpokládat, že užívání mefedronu teoreticky nepřispívá k rozvoji metabolické poruchy. Zvyšuje však závažnost příznaků diabetes mellitus, narušuje činnost řídicích a kompenzačních systémů pro regulaci glykemického profilu a zhoršuje účinnost farmakologické léčby.
Last edited by a moderator: