Úvod
Toto téma popisuje velmi snadnou dvoustupňovou cestu k prekurzoru modafinilu (Provigil, Alertec, Modavigil) difenylmethanetioacetamidu z benzhydrolu (difenylmethanolu) s 90% výtěžkem a 95% čistotou. Dávka 200 g se připravuje v 2000 ml nádobě za použití vody jako reakčního média a ethylacetátu pro rekrystalizaci produktu. Difenylmethylbromid se připravuje in situ z benzhydrolu a reaguje s thiomočovinou v reakci jednoho bodu za vzniku odpovídající isothiouronové soli. Surová sůl pak reaguje s chloroacetamidem (za vzniku thiolátového kationtu in situ) a po filtraci a promytí se izoluje difenylmethylthioacetamid ve vynikajícím výtěžku a dobré čistotě. Po oxidaci thioacetamidu peroxidem vodíku a následné rekrystalizaci je celkový výtěžek modafinilu 67 % z benzhydrolu.
Bod varu: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Bod tání: 164 - 166 °C
Molekulová hmotnost: 273,35 g/mol
Hustota: 1,3 ± 0,1 g/ml (20 °C)
Index lomu: 1,646
Číslo CAS: 68693-11-8
Vybavení a skleněné nádobí.
- Skleněné nádoby: Tříhrdlé baňky s kulatým dnem 0,5, 1 a 2 l (stačí 1 a 2);
- Destilační přístroj;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Laboratorní teploměr (0 °C až 200 °C) s nástavcem na baňku;
- Odkapávací nálevka 0,5 l;
- Vodní lázeň;
- Ohřívač;
- Magnetické míchadlo;
- Laboratorní váha (vhodná pro 0,1 - 200 g);
- zpětný chladič;
- Aspirátor s vodním paprskem;
- Buchnerova baňka a nálevka (nebo Shottův filtr);
- Kádinky 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakuový exsikátor;
- Odměrné válce 100 a 1000 ml;
- Skleněná tyčinka.
Reagencie.
- Difenylmethanol 130 g, 0,7 mol;
- Thiomočovina 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromid HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Destilovaná voda 3 l;
- Hydroxid sodný [vodný roztok NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Chloracetamid 80 g, 0,84 mol;
- Ledová kyselina octová, 610 ml;
- Peroxid vodíku (H2O2), 5,8% roztok, 500 g;
- Metabisulfit sodný (Na2S2O5) 18,3 g;
- Ethylacetát ~2 l;
- Methanol ~2 l.
Příprava isothiouroniové soli (IV)
Difenylmethanol (130 g, 0,7 mol) a thiomočovina (65 g, 0,85 mol) se přidají do 0,5 l tříhrdlé baňky s kulatým dnem s teploměrem a zpětným chladičem, které se plní destilovanou vodou (325 ml). Směs se zahřeje na 95 °C. (vznikne emulze) a poté se postupně přidává 48% HBr (130 g, 1,61 molu, 2,3 ekvivalentu) během 0,5 hodiny přes odkapávací nálevku. Kyselina by se měla přidávat, dokud se reakční směs nezmění na zcela čirou. Směs se zahřívá pod refluxem (106-107 °C) po dobu 0,5 hodiny a ochladí se na 80-85 °C. Při této teplotě se do směsi nasype několik krystalů produktu a směs se při této teplotě míchá po dobu 0,5 hodiny a poté se ochladí na 25 °C. Bezbarvé krystaly se shromáždí filtrací, promyjí se vodou (200 ml) a získá se asi 240 g surové isothiouroniové soli.
Příprava difenylmethylthioacetamidu
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 2 l s teploměrem a zpětným chladičem byla naplněna surovým mokrým difenylmethylisothiouroniumbromidem (240 g) a vodou (700 ml). Suspenze se zahřála na 60 °C a přidal se 46% vodný roztok NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Reakční směs se zahřála na 85 °C a míchala se, dokud se nerozpustila veškerá pevná látka. Poté byla ochlazena na 60 °C a chloroacetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) byl přidáván v pěti porcích za hodinu při 60-70 °C během jedné hodiny přes odkapávací nálevku. Suspenze se míchala při 70 °C po dobu 4-5 hodin. Směs byla za tepla filtrována a koláč byl promyt horkou vodou (250 ml). Z difenylmethanolu se získá 220 g surového mokrého difenylmethylthioacetamidu, výtěžek: 95 %. 20 g produktu bylo dvakrát rekrystalizováno z ethylacetátu, vysušeno ve vakuu za vzniku 15 g čisté titulní sloučeniny.
Příprava modafinilu
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1,0 l byla naplněna difenylmethylthioacetamidovou surovinou (220 g) získanou výše a ledovou kyselinou octovou (610 ml). Směs byla zahřáta na 40 °C a míchána, dokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. 5,8% roztok H2O2 (500 g, 1,2 eq) byl přidáván po kapkách přes odkapávací nálevku během 0,5 hodiny při 40-45 °C. Reakční směs byla míchána při 40-45 °C po dobu 4 hodin. Poté byl přidán metabisulfit sodný (18,3 g) v 610 ml vody za účelem zhášení nezreagovaného H2O2 a suspenze byla míchána po dobu 0,5 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na 15 °C a zfiltrována. Koláč byl promyt vodou (610 ml) a vysušen na vzduchu, aby se získal surový mokrý modafinil (205 g). Opětovným rozpuštěním v refluxním ethylacetátu se zpětným chladičem a následnou rekrystalizací z roztoku methanol:voda (4:1) byl získán čistý Modafinil [125 g, HPLC analýza: HPLC čistota: 99,9 %, výtěžek: 67 % (z difenylmethanolu)].
Last edited by a moderator:
