V současné době existuje několik farmakologických metod, které se používají k léčbě drogové závislosti. Tyto stávající metody mají u mnoha lidí nízkou účinnost. Důvodem mohou být trvalé změny mozkových funkcí vyvolané užíváním drog a léků a také individuální fenotyp závislosti. Pravidelné užívání drog spojené se závislostí ovlivňuje strukturu a funkci mozkových buněk a drah, které jsou základem závislostního chování, například vyhledávání drog a sklonu k relapsu. Identifikace cílových mechanismů, které řídí funkční změny v mozku, jsou proto důležitým krokem při studiu etiologie závislosti a při vývoji nových léčebných metod. To bude vyžadovat komplexní pochopení neurobiologických procesů, které jsou základem závislosti, včetně úlohy genové exprese a regulace jejich exprese, změn ve struktuře a ve funkci neuronů vyvolaných užíváním drog.
Předpokládá se, že epigenetické změny vyvolané látkami přispívají k narušení buněčných funkcí ovlivněním procesů spojených s DNA. To vysvětluje patogenezi drogové závislosti. Existuje slibný terapeutický potenciál v cílení na klíčové epigenetické modifikace pro léčbu závislosti.
Posttranslační modifikace (PTM) histonů mění prostorovou strukturu chromatinu a řídí procesy spojené s DNA. Histonové podjednotky mohou být modifikovány acetylací, metylací, fosforylací, ADP ribozylací, ubikvitací a sumoylací atd. Histonové PTM jsou reverzibilní: dynamicky je provádějí zapisovací proteiny, které jsou rozpoznány čtecími proteiny, jež zprostředkovávají buněčnou odpověď, a jsou odstraněny mazacími proteiny. Exprese a funkce četných zapisovacích, mazacích a čtecích proteinů jsou změněny jak u lidí se závislostí, tak u zvířecích modelů závislosti. Obnovení normální funkce těchto proteinů díky farmakoterapii představuje novou niku pro vývoj nové léčby drogové závislosti.
v nepřítomnosti užívání drog přijímají středně ostnaté neurony v nucleus accumbens dopaminergní signály z ventrální tegmentální oblasti a glutamátergní signály z několika kortikálních a thalamických oblastí mozku. Tyto středně ostnaté neurony přijímají a integrují signály systému odměny. A rovnováha enzymů, které zapisují a vymazávají v jádrech těchto neuronů, zajišťuje normální zpracování signálů odměny, nezbytné pro přežití. V nucleus accumbens jsou dva typy středně ostnatých neuronů: D1-typ a D2-typ, pojmenované podle dopaminového receptoru, který převážně exprimují. Na obrázku jsou zobrazeny pouze neurony typu D1. V dolní části: Chronické užívání drog narušuje rovnováhu regulačních proteinů, které zapisují a vymazávají, což vede k epigenetickým adaptacím na určitých místech v jádře středně ostnatých neuronů.
Adaptace a léková indukce transkripčních faktorů (například DFosB) způsobují změny transkripce v mnoha genech, včetně genů kódujících neurotransmiterové receptory, cytoskeletální proteiny a iontové kanály. V důsledku těchto transkripčních adaptací se mění morfologie středně ostnatých neuronů (například se ukazuje zvýšení hustoty dendritických páteří) a mění se i fyziologická funkce procesů odměňování. To je základem behaviorálních maladaptací, které určují závislost.
Obvody odměny v mozku jsou u různých druhů podobné a aktivují se drogami zneužívání. Hlavní oblasti mozku zapojené do mezolimbické dráhy odměny jsou zobrazeny v mozku člověka (A) a hlodavce (B): dopaminergní neurony (zeleně) ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) se promítají do nucleus accumbens (NAC), prefrontální kůry (PFC), amygdaly (AMY) a hipokampu (HPC). NAC také dostává glutamátergní (červenou) inervaci z PFC, AMY a HPC. Ačkoli mechanismy účinku jsou pro každou drogu specifické, většina drog zneužívání zvyšuje dopaminergní signalizaci z VTA do dalších oblastí obvodů odměny. Studie zkoumající podíl genetických faktorů na fenotypu závislosti se zaměřily na identifikaci markerů u zranitelných lidských jedinců, které pravděpodobně vedou ke změněné citlivosti a funkci mezolimbického dopaminového systému. Na druhé straně se studie zkoumající epigenetické mechanismy zneužívání drog zaměřily na NAC u zvířecích modelů závislosti, protože je hlavní oblastí integrace pro odměňující podněty.
Závislost je komplexní fenotyp, který je regulován jak genetickými, tak environmentálními faktory. Informace z prostředí jsou rozpoznány mozkem nebo tělem a následně vyvolávají reakci, která často zahrnuje změny v genové expresi, jak naznačují modré šipky. Tyto interakce mezi geny a prostředím jsou přenášeny epigenetickými mechanismy, včetně modifikací chromatinu, metylace DNA a exprese nekódujících RNA. Zranitelnost vůči zneužívání návykových látek má jak genetické, tak environmentální rizikové faktory, které působí ve vzájemné souhře a vytvářejí fenotyp, ale pro vznik behaviorálního fenotypu je nezbytná expozice drogám zneužívání (označeno červenou šipkou). Detaily interakcí genů a prostředí v průběhu celého životního cyklu závislosti jsou velmi opakující se a zůstávají neúplně pochopeny. AMY, amygdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontální kůra; SNP, jednonukleotidové polymorfismy; VTA, ventrální tegmentální oblast.
Studie na selektivně vyšlechtěných kmenech potkanů s vysokou a nízkou náchylností k závislosti na morfinu potvrdily roli genetické složky ve vývoji drogové závislosti. Následné studie a využití selektivního chovu na zvířecích modelech odhalily genetickou složku v preferenci metamfetaminu a etanolu.
Synaptická plasticita související s drogovou závislostí
Synaptická plasticita je možnost změny síly synapse (velikosti změny transmembránového potenciálu) v reakci na aktivaci postsynaptických receptorů. Počáteční dávka narkotika potencuje excitační aferentní vlákna k dopaminovým neuronům ventrální tegmentální oblasti. Potenciace excitačních glutamátergních aferentů z mediální prefrontální kůry a ventrálního hipokampu ke středně ostnatým neuronům nucleus accumbens, které exprimují receptor D1, je spojena s vyhledáváním drog. K vyvolání takové plasticity je obvykle zapotřebí dopamin. Mechanismy exprese se liší a metabotropní glutamátové receptory mohou potenciaci omezovat. Charakteristickým rysem excitačního synaptického přenosu je zasunutí glutamátových AMPA receptorů a v některých případech zasunutí vápník propouštějících AMPA receptorů bez GluA2 do postsynaptické plazmatické membrány. Léky navozená plasticita přenosu GABA se projevuje presynaptickým mechanismem, který mění uvolňování GABA. Neurony nucleus accumbens také exprimují vápníkem propustné AMPA receptory po expozici léku, zejména při užívání kokainu.
Vystavení kokainu a opiátům reguluje celkový počet funkčních glutamátergních synapsí na nucleus accumbens středně ostnatých neuronů, protože tiché synapse exprimují NMDA receptor a neexprimují AMPA receptor.
Receptory AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová kyselina, AMPAR), relokalizované po prvním vystavení narkotikům, jsou nahrazeny receptory obsahujícími GluA2, které jsou syntetizovány de novo. V nucleus accumbens aktivace receptorů D1R a N-methyl-D-aspartátu (NMDAR) spouští dráhu MAP-kináza-ERK, která ovlivňuje transkripci. Dráhy nucleus accumbens, které jsou základem návyku a závislosti, a několik výše uvedených oblastí, které inervují nucleus accumbens prostřednictvím glutamátergních neuronů - prefrontální kůra, ventrální hipokampus, bazolaterální amygdala a thalamus, přijímají dopamin z dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti a zdají se být hlavními místy přestavby dopaminových drah. Oblastí, které je věnována největší pozornost, je mediální prefrontální kůra, přičemž sestupné glutamátergní dráhy z mediální prefrontální kůry do nucleus accumbens a několika dalších podkorových oblastí jsou spojeny s maladaptivním chováním a individuální zranitelností.
Například acetylace histonů je spojena s transkripční aktivací, která je zase spojena se zvětšením vzdálenosti mezi nukleozomy, řízeným histon acetyltransferázami (HAT) a histon deacetylázami (HDAC). Opakovaná chronická expozice kokainu nebo jiným psychostimulantům zvyšuje celkovou úroveň acetylace histonů v nucleus accumbens (NAc), klíčové oblasti mozku, která poskytuje "odměnu". Krátkodobé zvýšení hladiny acetylace histonů podmiňuje behaviorální reakci na akt užívání kokainu změnou exprese promotorů BDNF b Cdk5. To způsobuje desenzitizaci exprese c-Fos.
Synaptická potenciace byla pozorována v aferentních vláknech projekčních středně ostnatých neuronů D1 a D2 a byla zprostředkována mechanismem postsynaptické exprese. Mechanismy indukce těchto synaptických změn nejsou dostatečně prozkoumány. Při chronické expozici léku se může zapojovat stále více uzlů a drah. Ve skutečnosti anatomické poznatky a experimenty tuto koncepci potvrzují.
Stimulace dorzálnější prelimbické oblasti podporuje užívání drog, zatímco stimulace ventrálnější infralimbické oblasti inhibuje recidivu po smrti neuronů. Obě oblasti mohou vést i brzdit vyhledávání drog v závislosti na aktuální situaci a výchozích údajích pacienta. Vylepšený model zohledňuje dráhy projekcí jednotlivých neuronů mediální prefrontální kůry/nucleus accumbens, které se propojují v prelimbické a infralimbické oblasti, aby dosáhly nucleus accumbens a jeho obalu. Při pravidelném podávání léků převažuje aktivita infralimbické oblasti nad aktivitou prelimbické oblasti a deaktivace infralimbické oblasti obnovuje účelné chování. Tento model předpokládá, že při přechodu z prelimbické do infralimbické oblasti je dosaženo obvyklých ukazatelů. Do procesu se zapojují i další oblasti prefrontální kůry, například orbitofrontální kůra, jejíž dysfunkce může přispívat ke zneužívání drog. Pokud mediální prefrontální kůra a orbitofrontální kůra hrají roli při obnovování afektivní hodnoty podnětů a výsledku jednání během účelného chování, může být jejich dysfunkce součástí patologických stavů, jejichž klíčovým příznakem je závislost.
Vývoj drogové závislosti začíná prvním požitím a postupně se upevňuje během opakovaného, ale kontrolovaného užívání drog. S rostoucím příjmem se užívání drog stává životně důležitým, což vede ke ztrátě kontroly. Tento vývoj může záviset na vytvoření návyku, který se postupně stává stále výraznějším a nakonec se kvalifikuje jako závislost.
Předpokládá se, že epigenetické změny vyvolané látkami přispívají k narušení buněčných funkcí ovlivněním procesů spojených s DNA. To vysvětluje patogenezi drogové závislosti. Existuje slibný terapeutický potenciál v cílení na klíčové epigenetické modifikace pro léčbu závislosti.
Posttranslační modifikace (PTM) histonů mění prostorovou strukturu chromatinu a řídí procesy spojené s DNA. Histonové podjednotky mohou být modifikovány acetylací, metylací, fosforylací, ADP ribozylací, ubikvitací a sumoylací atd. Histonové PTM jsou reverzibilní: dynamicky je provádějí zapisovací proteiny, které jsou rozpoznány čtecími proteiny, jež zprostředkovávají buněčnou odpověď, a jsou odstraněny mazacími proteiny. Exprese a funkce četných zapisovacích, mazacích a čtecích proteinů jsou změněny jak u lidí se závislostí, tak u zvířecích modelů závislosti. Obnovení normální funkce těchto proteinů díky farmakoterapii představuje novou niku pro vývoj nové léčby drogové závislosti.
v nepřítomnosti užívání drog přijímají středně ostnaté neurony v nucleus accumbens dopaminergní signály z ventrální tegmentální oblasti a glutamátergní signály z několika kortikálních a thalamických oblastí mozku. Tyto středně ostnaté neurony přijímají a integrují signály systému odměny. A rovnováha enzymů, které zapisují a vymazávají v jádrech těchto neuronů, zajišťuje normální zpracování signálů odměny, nezbytné pro přežití. V nucleus accumbens jsou dva typy středně ostnatých neuronů: D1-typ a D2-typ, pojmenované podle dopaminového receptoru, který převážně exprimují. Na obrázku jsou zobrazeny pouze neurony typu D1. V dolní části: Chronické užívání drog narušuje rovnováhu regulačních proteinů, které zapisují a vymazávají, což vede k epigenetickým adaptacím na určitých místech v jádře středně ostnatých neuronů.
Adaptace a léková indukce transkripčních faktorů (například DFosB) způsobují změny transkripce v mnoha genech, včetně genů kódujících neurotransmiterové receptory, cytoskeletální proteiny a iontové kanály. V důsledku těchto transkripčních adaptací se mění morfologie středně ostnatých neuronů (například se ukazuje zvýšení hustoty dendritických páteří) a mění se i fyziologická funkce procesů odměňování. To je základem behaviorálních maladaptací, které určují závislost.
Obvody odměny v mozku jsou u různých druhů podobné a aktivují se drogami zneužívání. Hlavní oblasti mozku zapojené do mezolimbické dráhy odměny jsou zobrazeny v mozku člověka (A) a hlodavce (B): dopaminergní neurony (zeleně) ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) se promítají do nucleus accumbens (NAC), prefrontální kůry (PFC), amygdaly (AMY) a hipokampu (HPC). NAC také dostává glutamátergní (červenou) inervaci z PFC, AMY a HPC. Ačkoli mechanismy účinku jsou pro každou drogu specifické, většina drog zneužívání zvyšuje dopaminergní signalizaci z VTA do dalších oblastí obvodů odměny. Studie zkoumající podíl genetických faktorů na fenotypu závislosti se zaměřily na identifikaci markerů u zranitelných lidských jedinců, které pravděpodobně vedou ke změněné citlivosti a funkci mezolimbického dopaminového systému. Na druhé straně se studie zkoumající epigenetické mechanismy zneužívání drog zaměřily na NAC u zvířecích modelů závislosti, protože je hlavní oblastí integrace pro odměňující podněty.
Závislost je komplexní fenotyp, který je regulován jak genetickými, tak environmentálními faktory. Informace z prostředí jsou rozpoznány mozkem nebo tělem a následně vyvolávají reakci, která často zahrnuje změny v genové expresi, jak naznačují modré šipky. Tyto interakce mezi geny a prostředím jsou přenášeny epigenetickými mechanismy, včetně modifikací chromatinu, metylace DNA a exprese nekódujících RNA. Zranitelnost vůči zneužívání návykových látek má jak genetické, tak environmentální rizikové faktory, které působí ve vzájemné souhře a vytvářejí fenotyp, ale pro vznik behaviorálního fenotypu je nezbytná expozice drogám zneužívání (označeno červenou šipkou). Detaily interakcí genů a prostředí v průběhu celého životního cyklu závislosti jsou velmi opakující se a zůstávají neúplně pochopeny. AMY, amygdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontální kůra; SNP, jednonukleotidové polymorfismy; VTA, ventrální tegmentální oblast.
Studie na selektivně vyšlechtěných kmenech potkanů s vysokou a nízkou náchylností k závislosti na morfinu potvrdily roli genetické složky ve vývoji drogové závislosti. Následné studie a využití selektivního chovu na zvířecích modelech odhalily genetickou složku v preferenci metamfetaminu a etanolu.
Synaptická plasticita související s drogovou závislostí
Synaptická plasticita je možnost změny síly synapse (velikosti změny transmembránového potenciálu) v reakci na aktivaci postsynaptických receptorů. Počáteční dávka narkotika potencuje excitační aferentní vlákna k dopaminovým neuronům ventrální tegmentální oblasti. Potenciace excitačních glutamátergních aferentů z mediální prefrontální kůry a ventrálního hipokampu ke středně ostnatým neuronům nucleus accumbens, které exprimují receptor D1, je spojena s vyhledáváním drog. K vyvolání takové plasticity je obvykle zapotřebí dopamin. Mechanismy exprese se liší a metabotropní glutamátové receptory mohou potenciaci omezovat. Charakteristickým rysem excitačního synaptického přenosu je zasunutí glutamátových AMPA receptorů a v některých případech zasunutí vápník propouštějících AMPA receptorů bez GluA2 do postsynaptické plazmatické membrány. Léky navozená plasticita přenosu GABA se projevuje presynaptickým mechanismem, který mění uvolňování GABA. Neurony nucleus accumbens také exprimují vápníkem propustné AMPA receptory po expozici léku, zejména při užívání kokainu.
Vystavení kokainu a opiátům reguluje celkový počet funkčních glutamátergních synapsí na nucleus accumbens středně ostnatých neuronů, protože tiché synapse exprimují NMDA receptor a neexprimují AMPA receptor.
Receptory AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová kyselina, AMPAR), relokalizované po prvním vystavení narkotikům, jsou nahrazeny receptory obsahujícími GluA2, které jsou syntetizovány de novo. V nucleus accumbens aktivace receptorů D1R a N-methyl-D-aspartátu (NMDAR) spouští dráhu MAP-kináza-ERK, která ovlivňuje transkripci. Dráhy nucleus accumbens, které jsou základem návyku a závislosti, a několik výše uvedených oblastí, které inervují nucleus accumbens prostřednictvím glutamátergních neuronů - prefrontální kůra, ventrální hipokampus, bazolaterální amygdala a thalamus, přijímají dopamin z dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti a zdají se být hlavními místy přestavby dopaminových drah. Oblastí, které je věnována největší pozornost, je mediální prefrontální kůra, přičemž sestupné glutamátergní dráhy z mediální prefrontální kůry do nucleus accumbens a několika dalších podkorových oblastí jsou spojeny s maladaptivním chováním a individuální zranitelností.
Například acetylace histonů je spojena s transkripční aktivací, která je zase spojena se zvětšením vzdálenosti mezi nukleozomy, řízeným histon acetyltransferázami (HAT) a histon deacetylázami (HDAC). Opakovaná chronická expozice kokainu nebo jiným psychostimulantům zvyšuje celkovou úroveň acetylace histonů v nucleus accumbens (NAc), klíčové oblasti mozku, která poskytuje "odměnu". Krátkodobé zvýšení hladiny acetylace histonů podmiňuje behaviorální reakci na akt užívání kokainu změnou exprese promotorů BDNF b Cdk5. To způsobuje desenzitizaci exprese c-Fos.
Synaptická potenciace byla pozorována v aferentních vláknech projekčních středně ostnatých neuronů D1 a D2 a byla zprostředkována mechanismem postsynaptické exprese. Mechanismy indukce těchto synaptických změn nejsou dostatečně prozkoumány. Při chronické expozici léku se může zapojovat stále více uzlů a drah. Ve skutečnosti anatomické poznatky a experimenty tuto koncepci potvrzují.
Stimulace dorzálnější prelimbické oblasti podporuje užívání drog, zatímco stimulace ventrálnější infralimbické oblasti inhibuje recidivu po smrti neuronů. Obě oblasti mohou vést i brzdit vyhledávání drog v závislosti na aktuální situaci a výchozích údajích pacienta. Vylepšený model zohledňuje dráhy projekcí jednotlivých neuronů mediální prefrontální kůry/nucleus accumbens, které se propojují v prelimbické a infralimbické oblasti, aby dosáhly nucleus accumbens a jeho obalu. Při pravidelném podávání léků převažuje aktivita infralimbické oblasti nad aktivitou prelimbické oblasti a deaktivace infralimbické oblasti obnovuje účelné chování. Tento model předpokládá, že při přechodu z prelimbické do infralimbické oblasti je dosaženo obvyklých ukazatelů. Do procesu se zapojují i další oblasti prefrontální kůry, například orbitofrontální kůra, jejíž dysfunkce může přispívat ke zneužívání drog. Pokud mediální prefrontální kůra a orbitofrontální kůra hrají roli při obnovování afektivní hodnoty podnětů a výsledku jednání během účelného chování, může být jejich dysfunkce součástí patologických stavů, jejichž klíčovým příznakem je závislost.
Vývoj drogové závislosti začíná prvním požitím a postupně se upevňuje během opakovaného, ale kontrolovaného užívání drog. S rostoucím příjmem se užívání drog stává životně důležitým, což vede ke ztrátě kontroly. Tento vývoj může záviset na vytvoření návyku, který se postupně stává stále výraznějším a nakonec se kvalifikuje jako závislost.
Last edited by a moderator: