Nikotin je strukturně i funkčně podobný jednomu z hlavních mediátorů nervové soustavy - acetylcholinu, a proto je jeho agonistou: může ovlivnit jeden z typů receptorů - nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR) - a vyvolat tak reakci. Je důležité si uvědomit, že nAChR je inotropní, což znamená, že když se agonista naváže na receptor, propustí proud iontů. Acetylcholinový receptor typu N propouští především ionty Na+ a v menší míře i dvojmocné kationty. Vůbec však nepropouští anionty. Všechny tyto toky iontů jsou vytvářeny s jediným cílem - spustit kaskádu reakcí, které následně zajistí příslušnou biologickou odpověď v jakékoli struktuře, která je na tento typ signálů citlivá. Proto všechny účinky nikotinu: nepůsobí na konkrétní systém nebo anatomickou oblast nervového systému, ale na jeden z nejběžnějších receptorů v těle. Má přístup k celé řadě tělesných struktur, a co je nejdůležitější - k centrálnímu nervovému systému. Důležitou roli zde hraje skutečnost, že nikotin poměrně snadno prochází hematoencefalickou bariérou (BBB), protože atom dusíku v něm je terciární, na rozdíl od acetylcholinu, v němž je kvartérní, a není schopen pronikat biologickými bariérami.
Protože nikotin působí přímo na centrální nervový systém, začali lidé hledat příčinu a našli ji. A dokonce ani jeden. Svou roli sehráli i všudypřítomní genetici: přistoupili k situaci ze své strany a našli daleko více než jeden gen související s rozvojem závislosti na nikotinu. Molekulární biologové nezůstali pozadu - objekty své pozornosti našli jak v centrální nervové soustavě, tak i mimo ni.
Jedním z nejoblíbenějších důvodů je podobnost nikotinu s acetylcholinem. Většina nAChRs v centrální nervové soustavě je umístěna presynapticky a moduluje uvolňování acetylcholinu, dopaminu, serotoninu, glutamátu, kyseliny gama-aminomáselné (GABA) a noradrenalinu. nAChRs se mohou nacházet také postsynapticky, například na dopaminergních neuronech ve ventrální tegmentální oblasti (VTA). Dva nejčastěji exprimované nAChRs v mozku jsou α4β2 nebo α7 nAChRs. Stimulace α4β2 nAChRs umístěných na dopaminergních neuronech ve ventrální tegmentální oblasti mění jejich produkci neurotransmiterů z tonického na fázický režim. Tato událost vede například ke zvýšení uvolňování dopaminu v přilehlých jádrech i ve ventrální tegmentální oblasti, která je počátkem mezokortikální a mezolimbické dopaminové dráhy. Ventrální tegmentální oblast je široce zapojena do systémů odměňování, respektive je shlukem mnoha nervových drah.
Hipokampus.
Hipokampus je součástí limbického systému. Podílí se na tvorbě emocí, udržování pozornosti, ukládání krátkodobé paměti a jejím převádění do dlouhodobé paměti. Tvoří také prostorovou paměť, díky níž se lépe orientujeme v terénu a nacházíme nejkratší cestu k cíli. Zároveň plní i opačné funkce: zapomínání, filtrování potřebných od nepotřebných informací. Za zmínku stojí, že jedním z časných diagnostických příznaků Alzheimerovy choroby je úbytek objemu tkáně hipokampu. Tato krásná struktura exprimuje velké množství nAchR (s jejich aktivací je spojena synaptická plasticita a dlouhodobá aktivita hipokampu): účinek nikotinu na tyto receptory napodobuje působení normálního mediátoru. Do hipokampu přicházejí cholinergní aferentní projekce z dentátového gyru, bazálních jader, frenula (habenula) a tegmentální oblasti. Kromě toho se ukazuje, že v hipokampu jsou exprimovány glukokortikoidní receptory a také celá řada metabotropních glutamátových receptorů, které se podle svého účinku dělí na AMPA a NMDA a také podle vlivu na excitaci na 3 skupiny: první skupina - mGlu1, mGlu5; druhá skupina - mGlu2, mGlu3; třetí skupina - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulace těchto receptorů má na neurony excitační účinek, navíc se zvýšeným obsahem Ca2+. Hustota ionotropních glutamátových receptorů AMPA a NMDA je zde ještě vyšší. Je zajímavé, že metabotropní receptory regulují činnost těch ionotropních, aktivují intracelulární signální kaskády vedoucí k modifikaci dalších proteinů, například iontových kanálů. To může v konečném důsledku změnit excitabilitu synapse, například inhibicí neurotransmise, nebo modulovat či dokonce indukovat postsynaptické reakce: první skupina zvyšuje aktivitu NMDA receptorů a riziko excitotoxicity, skupiny 2 a 3 tyto procesy inhibují. Excitotoxicita je patologický proces, který vede k poškození a smrti nervových buněk pod vlivem neurotransmiterů, které mohou hyperaktivovat NMDA a AMPA receptory. Nadměrný přísun vápníku do buňky zároveň aktivuje řadu enzymů (fosfolipázy, endonukleázy, proteázy), které ničí cytosolické struktury. Nadměrný příjem vápníku vede také k zahájení buněčné apoptózy, která nepochybně hraje roli v patogenezi různých neurodegenerativních onemocnění.
Kromě toho hipokampus exprimuje orexinové receptory prvního typu (OX1) (k orexinům vylučovaným hypotalamem a hrajícím jednu z klíčových rolí v regulaci spánku/bdění a také celkového metabolismu) a také receptory pro leptin, takže budou popsány v souvislosti s hypotalamem. Existují práce dokazující, že akutní a chronický příjem nikotinu zlepšuje pracovní paměť a blokáda receptorů naopak způsobuje oslabení asimilace a zapamatování informací u pokusných osob. Kromě těchto pozorování se klinickým užíváním inhibitorů acetylcholinesterázy zlepšují některé kognitivní příznaky Alzheimerovy choroby. Zvýšené hladiny nikotinu však neovlivňují nAChR selektivně a existují důkazy o zapojení obou (nikotinových i muskarinových) receptorů do procesů učení a paměti.
Hybridizací mRNA bylo zjištěno, že podjednotky α7 a β2 jsou exprimovány ve větším počtu než ostatní, ačkoli obecně jsou přítomny všechny typy podjednotek. Zároveň je jejich exprese vyšší v rámci interneuronů, nicméně se ukázalo, že většina pyramidových tyto podjednotky vysoce vykazuje. To je důležité, protože právě složení nAChR diktuje jejich farmakologické vlastnosti a určuje průběh změn membránového potenciálu, včetně relativní velikosti změn intracelulárního Ca2+. Přítok vápníku zvenčí stimuluje jeho uvolňování z intracelulárních zásob. To je úloha nikotinu jako regulátoru, a v případě potřeby i zesilovače uvolňování neurotransmiteru. Přestože nAChRs jsou iontové kanály pro Na+ i K+, je to zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku, které ovlivňuje uvolňování transmiterů: dochází ke zvýšení glutamátu, snížení GABA a zvýšení hladiny adrenalinu.
Zajímavé je, že kombinace presynaptického uvolňování glutamátu vyvolaného nikotinem a postsynaptické depolarizace (prostřednictvím samotného nikotinu) poskytuje stabilní a vysoké zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku, které zajišťuje pověstnou synaptickou plasticitu.
Na postsynaptickém neuronu jsou mimo jiné exprimovány iontotropní glutamátové receptory AMPA a NMDA. Dvě formy dlouhodobé potenciace (LTP) závislé na NMDA v hipokampálních synapsích oblasti C1 lze klasifikovat podle citlivosti na inhibitory proteinkinázy A (PKA). Hladina PKA hraje klíčovou roli při tvorbě dlouhodobé paměti, za kterou je zodpovědný hipokampus. Molekulární mechanismy působení nikotinu na tvorbu paměti nebyly dosud zcela objasněny, ale existují určité závěry: krátkodobá paměť se odhaduje v časovém intervalu do 2 hodin po tréninku, dlouhodobá paměť přesahuje 4. Při vystavení nikotinu se tedy měřila hladina PKA v různých časových intervalech a ukázalo se, že se od počáteční hladiny do 2-3 hodin téměř nezměnila. Ale právě po 4 hodinách se poměrně prudce zvýšila. Zvýšení bylo zaznamenáno také po 8 a 24 hodinách.
Závislost hladiny proteinkinázy A na době uplynulé od podání nikotinu (vlevo - zadní hipokampus, vpravo -přední hipokampus). V experimentu byl podáván fyziologický roztok a nikotin: ST, NT - podání fyziologického roztoku a nikotinu s následným tréninkem, SH, NH - zavedení nikotinu a fyziologického roztoku s následným udržováním za normálních podmínek.
Bylo tedy naznačeno, že nikotin stimuluje dlouhodobou paměť, i když není zcela jasné, jak přesně: zda se zaměřuje na krátkodobou paměť, která následně posiluje paměť dlouhodobou, nebo ji přímo ovlivňuje. Jedno je však jisté - nikotin potencuje akumulaci, ukládání a reprodukci informací z dlouhodobé paměti. To dokazuje i měření hladiny extracelulárně regulovaných signálních kináz (ERK½), které naopak hrají jednu z hlavních rolí při tvorbě paměti, a jejich inhibice neumožňuje nikotinu modulovat hipokampus, což opět potvrzuje jejich roli při tvorbě paměti. Zatím všechna vysvětlení ústí v to, že receptory α4β2 jsou v hipokampu exprimovány ve velkém množství a předávají dovnitř vápník, který nejen způsobuje depolarizaci, ale v některých případech slouží také jako intracelulární posel, který aktivuje signální dráhy zahrnující PKA a ERK½, což vede k výše zmíněným účinkům.
Po předání vzrušujícího signálu tedy následuje zvýšení intracelulárního vápníku, což posiluje všechny funkce hipokampu. Také úloha nikotinu v modulaci kognitivních procesů je dána indukcí oscilací gama frekvence v kůře (30-80 Hz) prostřednictvím nikotinových receptorů. Podobný účinek zajišťuje aktivace kainátových receptorů: ta koreluje se zlepšením učení, paměti a pozornosti. Zároveň stimulace D3-receptorů k dopaminu tento rytmus inhibuje. A obecně jejich stimulace působí "opačně" než acetylcholin, způsobuje kognitivní depresi, zhoršení pracovní paměti a je obecně podezřívána jako jedna z příčin Alzheimerovy choroby, schizofrenie a Parkinsonovy choroby. Antagonisté těchto receptorů se v některých případech používají jako antipsychotika.
Kromě nAChR jsou v hipokampu exprimovány glukokortikoidní receptory: nikotin aktivuje sympatický systém, pod jeho vlivem se aktivují nadledvinky a uvolňují se notoricky známé glukokortikoidy. Kromě jejich dobře známé role, jako je zvyšování krevního tlaku, hladiny glukózy v krvi a srdeční frekvence, existuje ještě jeden zajímavý účinek: glukokortikoidy zvyšují citlivost myokardu na katecholaminy, ale zároveň mají systémový účinek na katecholaminové receptory s četnými jejich ligandy, čímž zabraňují jejich desenzitizaci. Kainátové receptory tvoří iontové kanály propustné pro sodíkové a draselné ionty. Množství sodíku a draslíku, které může kanálem projít za sekundu (jejich vodivost), je podobné kanálům AMPA receptoru. K vzestupu a poklesu postsynaptických potenciálů generovaných kainátovým receptorem však dochází pomaleji než u receptoru AMPA. Kainátové receptory hrají roli zejména na mimosynaptických membránách, na axonech. Aktivace těchto extrasynaptických receptorů vede k facilitaci akčních potenciálů v hipokampálních mechových vláknech a interneuronech. K jejich aktivaci dochází stejným způsobem jako u NMDA - zvýšení intracelulárního vápníku na pozadí v důsledku působení nAChRs, stejně jako u ostatních ionotropních glutamátových receptorů obecně, což samozřejmě "dynamizuje" činnost neuronů.
Existuje důkaz, že kouření inhibuje MAO, nicméně bylo prokázáno, že ji inhibují i jiné produkty spalování tabáku, i když není zřejmé které. Nicméně pokud je nikotin podáván kouřením, je inhibice MAO zřejmá tak jako tak. Můžeme tedy hovořit o účinku i na metabotropní serotoninové receptory 5-HT4, které jsou v hipokampu přítomny v malém počtu. Přesněji řečeno, neměli bychom hovořit o samotných receptorech, ale o inhibici odbourávání serotoninu, která zprostředkovává jeho účinky. V hipokampu se nachází také mnoho kanabinoidních receptorů. Chceme-li se o nich dozvědět více, můžeme odkázat na studii, která ukázala, že aktivace kanabinoidních receptorů přispívá ke zvýšené produkci acetylcholinu v těch neuronech, kde jsou společně exprimovány - především v kůře, hipokampu, striatu. Účinek nikotinu tak způsobuje snížení inhibice hipokampálních neuronů. Pravidelné vystavení nikotinu také způsobuje zvýšení počtu receptorů. Proto při přerušení příjmu nikotinu dochází k útlumu hipokampu. V důsledku toho dochází ke snížení koncentrace, pozornosti, zhoršení paměti, poruše nálady a metabolickým poruchám a poruše cyklů spánek/bdění.
Prefrontální kůra.
Dorzální prefrontální kůra je nejvíce propojena s oblastmi mozku, které jsou zodpovědné za pozornost, kognitivní činnost a motoriku, zatímco ventrální prefrontální kůra je propojena s oblastmi mozku zodpovědnými za emoce. Mediální prefrontální kůra se podílí na vytváření třetí a čtvrté fáze pomalého spánku (tyto fáze se označují jako "hluboký spánek") a její atrofie je spojena se snížením poměru doby hlubokého spánku k celkové době spánku. To způsobuje zhoršení konsolidace paměti, tj. jejího přenosu z krátkodobé do dlouhodobé. Jednou ze základních funkcí prefrontální kůry je komplexní řízení duševní a motorické činnosti v souladu s vnitřními cíli a plány. Hraje významnou roli při vytváření složitých kognitivních struktur a akčních plánů, rozhodování, kontrole a regulaci jak vnitřních činností, tak i vnějších, jako je sociální chování a interakce.
Řídicí funkce prefrontální kůry se projevují v diferenciaci protichůdných myšlenek a motivů a výběru mezi nimi, diferenciaci a integraci předmětů a pojmů, předvídání důsledků této činnosti a jejím přizpůsobení v souladu s požadovaným výsledkem, emoční regulaci, kontrole vůle, koncentraci pozornosti na potřebné objekty. Prefrontální kůra je silně propojena s limbickým systémem, i když k němu zcela nepatří: je více "racionální". Vysílá zakazující signály, které jí pomáhají udržet limbický systém pod kontrolou. Jinými slovy, určuje možnost myslet racionálně, a ne jen pomocí emocí. Pokud dojde ke snížení aktivity nebo poškození této oblasti mozku, zejména v jeho levé části, prefrontální kůra již není schopna limbický systém správně ovlivňovat, a to může způsobit zvýšenou náchylnost k depresi, ale pouze v případě, že se limbický systém stane hyperaktivním. Klasickým příkladem mohou být pacienti, kteří utrpěli krvácení do levého čelního mozkového laloku. U šedesáti procent těchto pacientů se během prvního roku po mrtvici objeví těžká deprese. V této souvislosti se ukazuje souvislost mezi kouřením a depresí, poruchou pozornosti a podobnými poruchami. Prefrontální kůra má také vzájemné vazby s kmenovým aktivačním systémem a fungování prefrontálních oblastí silně závisí na rovnováze aktivace/inhibice. Prefrontální kůra je bohatá na acetylcholinové receptory, D4, glutamát a GABA. Faktem je, že prefrontální kůra vykonává mnoho složitých funkcí, je třeba je skloubit a uspořádat, takže někde se vyplatí glutamát nebo acetylcholin aktivovat a jinde je zpomalit.
Amygdala.
Díky svému propojení s hypotalamem ovlivňuje amygdala endokrinní systém a také reprodukční chování. Funkce amygdaly jsou spojeny se zajišťováním obranného chování, vegetativních, motorických, emočních reakcí, motivací podmíněného reflexního chování. Je zřejmé, že přímo souvisejí s náladou člověka, jeho pocity, instinkty a případně i se vzpomínkami na nedávné události. Amygdala reaguje mnoha svými jádry na zrakové, sluchové, interoceptivní, čichové, kožní podráždění. Všechna tato podráždění ovlivňují aktivitu jader amygdaly, tj. jádra amygdaly jsou polysenzorická. Reakce jádra na vnější podněty trvá zpravidla do 85 ms, tj. podstatně méně než reakce na tyto podněty nové kůry. Amygdala hraje důležitou roli při vzniku emocí.
U lidí i zvířat se tato podkorová mozková struktura podílí na vzniku negativních (strach) i pozitivních emocí (potěšení), na tvorbě paměti, zejména recentní a asociativní. Poruchy ve fungování amygdaly způsobují u lidí různé formy patologického strachu, agrese, deprese, posttraumatického šoku. Amygdala je bohatá na glukokortikoidní receptory, a proto je obzvláště citlivá na stres. Nacházejí se zde také delta (δ) opioidní receptory (DOP) zodpovědné za analgezii, antidepresivní účinky, fyzickou závislost a kappa-opioidní receptory (KOP), které způsobují aforii, myózu, inhibici produkce ADH. Při aktivaci opioidního receptoru dochází k inhibici adenylátcyklázy, která hraje důležitou roli v syntéze sekundárního posla cAMP (cAMP) a také v regulaci iontových kanálů. Uzavření potenciálově závislých vápníkových kanálů v presynaptickém neuronu vede ke snížení uvolňování excitačních neurotransmiterů (např. glutamátu). A aktivace draslíkových kanálů v postsynaptickém neuronu vede k hyperpolarizaci membrány. Tím se sníží citlivost neuronu na excitační neurotransmitery. Systémové podávání nikotinu způsobuje uvolňování endogenních opioidů (endorfinů, enkefalinů a dinorfinů).
Systémové podávání nikotinu navíc vyvolává uvolňování methionin-enkefalinu v dorzálních rozích míchy. Nikotin má tedy akutní neurofyziologické účinky, včetně antinociceptivního účinku, a má také schopnost aktivovat osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Zapojení endogenního opioidního systému do analgezie je zprostředkováno α4β2 a α7 nAChRs, zatímco aktivace osy HHP je zprostředkována α4β2, nikoli α7. To vede vědce k domněnce, že účinky nikotinu na endogenní opioidní systém jsou zprostředkovány α7, a nikoli α4β2. Antagonista opioidních receptorů naloxon (NLX) způsobuje po opakovaném podání odnětí nikotinu a odnětí nikotinu vyvolané NLX je inhibováno zavedením antagonisty opioidních receptorů. NLX indukované vysazení nikotinu je rovněž inhibováno podáním antagonisty α7, nikoli však antagonisty α4β2. Souhrnně tyto údaje naznačují, že analgezii vyvolanou NLX a rozvoj fyzické závislosti zprostředkovávají endogenní opioidní systémy, a to prostřednictvím a7 nAchRsF. Glutamátové AMPA receptory, stejně jako receptory pro oxytocin, aktivující amygdalu prostřednictvím svých receptorů, a samotný fakt aktivace amygdaly způsobují stejné účinky: snížení úzkosti a podporu sociálních interakcí, stimulační účinek. Zajímavé je, že receptory pro neuropeptid Y modulují činnost GABA a NMDA receptorů, což má v konečném důsledku již zmíněný stimulační účinek.
V amygdale je vysoká hustota D1 receptorů spojených s G-proteiny a aktivujících adenylátcyklázu. Mají také postsynaptickou inhibici, což je výborná "pojistka" vzhledem k tomu, že nadměrná stimulace amygdaly v podmínkách deprese a chronického stresu je spojena se zvýšenou úzkostí a agresivitou. Je to právě kvůli tvorbě emocí v reakci na podání nikotinu a tvorbě paměti, reakcí, reflexů. Amygdala hraje důležitou roli při vzniku závislosti na nikotinu a zprostředkování jeho účinků.
Hypothalamus.
Posledním z nejdůležitějších cílů nikotinu v centrální nervové soustavě je hypothalamus. Kontakt s nikotinem aktivuje neurony POMK, které podle článku v časopise Science svou aktivací snižují chuť k jídlu. Také neurony POMK se podílejí na analgetických reakcích, které byly popsány výše. Kromě toho nikotin zvyšuje sekreci neuropeptidu Y. O tomto neuropeptidu však není vše jasné, o čemž bude pojednáno níže. Hypotalamus také exprimuje receptory pro leptin, pro orexiny (OX2) a navíc také vylučuje orexiny. Orexiny (známé také jako hypokretin 1 a 2) hrají roli v regulaci chuti k jídlu, spánku a závislosti na některých omamných látkách. Při nedostatku orexinů dochází k rozvoji narkolepsie a obezity, a to i přesto, že může dojít ke ztrátě chuti k jídlu. Pokud je orexinů naopak nadbytek, dochází k nespavosti a anorexii. Aktivita orexinů je také spojena s metabolickými procesy (lipolýzou), zvýšeným krevním tlakem, a dokonce s procesy regulace menstruačního cyklu u žen a regulace genové exprese v Sertoliho buňkách u mužů. Zdá se, že také reagují na hladinu glukózy v krvi.
Bylo prokázáno, že chronický příjem nikotinu zvyšuje hladinu orexinů, i když není zřejmé jak. Autoři se omezují na názor, že k účinku dochází mechanismem závislým na α4β2, který byl odhalen více než jednou metodou imunohistochemie. Hlavním ukazatelem byla hladina podjednotek MRNA nikotinového receptoru. Osobně bych předpokládal, že to vše je způsobeno aktivací orexinových neuronů (mimochodem, není jich tolik, jen několik tisíc na mozek, mají však projekce do dalších důležitých zón).
Je třeba zmínit, že příjem nikotinu způsobuje uvolňování noradrenalinu z paraventrikulárního jádra hypotalamu. Mimochodem, totéž se současně stane v amygdale prostřednictvím NMDA potenciace a prostřednictvím kaskád zahrnujících oxid dusnatý. Protože hypotalamus je velmi úzce spojen s hypofýzou, bude podstatné poznamenat, že při pokusech o interakci hypofýzy s nikotinem se nakonec zjistilo, že oxytocin se uvolňuje odděleně od vazopresinu a že nikotin specificky způsobuje zvýšení uvolňování druhého jmenovaného. Tato informace byla pro lidstvo významná - vysvětlovala nejasné účinky: intrakarotické nebo intravenózní podání nikotinu bylo doprovázeno zvýšením krevního tlaku a intraspinální podání malých dávek bylo doprovázeno jeho snížením, k těmto účinkům se vrátíme v další části článku.
"Periferní" účinky nikotinu.
Je známo, že nikotin aktivuje sympatický systém a obecně lze předvídat všechny následující děje: zvýšení krevního tlaku, zvýšení srdeční frekvence, zvýšení pohyblivosti a úzkosti v důsledku produkce glukokortikoidů nadledvinami. Mezitím mají glukokortikoidy vlastnost regulovat zánět a imunitní odpověď. Zvyšují neutrofilopoézu a zvyšují obsah neutrofilních granulocytů v krvi. Zvyšují také odpověď vývoje neutrofilních buněk v kostní dřeni na růstové faktory G-CSF a GM-CSF a na interleukiny, snižují škodlivý účinek radiace a chemoterapie zhoubných nádorů na kostní dřeň a snižují stupeň neutropenie způsobené těmito účinky. Díky tomu se glukokortikoidy v medicíně široce používají při neutropenii způsobené chemoterapií a radioterapií a při leukémiích a lymfoproliferativních onemocněních. Tím to však nekončí: acetylcholin je pregangliový mediátor v sympatickém systému, který způsobuje uvolňování adrenalinu a jeho sympatické účinky. Inhibují aktivitu různých enzymů ničících tkáně - proteáz a nukleáz, matrixových metaloproteináz, hyaluronidázy, fosfolipázy A2 a dalších, inhibují syntézu prostaglandinů, kininů, leukotrienů a dalších zánětlivých mediátorů z kyseliny arachidonové. Snižují také propustnost tkáňových bariér a cévních stěn, inhibují exudaci tekutiny a bílkovin do ložiska zánětu, migraci leukocytů do ložiska (chemotaxi) a proliferaci pojivové tkáně v ložisku, stabilizují buněčné membrány, inhibují peroxidaci lipidů, tvorbu volných radikálů v ložisku zánětu a mnoho dalších procesů, které hrají roli při rozvoji zánětu. Projev imunostimulačních nebo imunosupresivních účinků závisí na koncentraci glukokortikoidních hormonů v krvi. Faktem je, že subpopulace T-supresorů je výrazně citlivější na tlumivé účinky nízkých koncentrací glukokortikoidů než subpopulace T-helperů a T-killerů a také B-buněk.
Za zmínku stojí také to, že vzhledem k tomu, že nikotin má zejména vazokonstrikční účinek, mohou některé problémy u těhotných žen přímo souviset s nedostatečným prokrvením plodu. Existuje souvislost mezi kouřením během těhotenství a rozvojem obezity u dítěte v průměru v 9 letech. Není známo, zda je to způsobeno účinkem nikotinu na vyvíjející se hypotalamus a v důsledku toho poruchami endokrinního systému, ale zatím je tato hypotéza nejčastější. Potvrzeným příkladem endokrinologického účinku nikotinu konkrétně (ve všech prezentovaných pokusech jsou těhotným/kojícím ženám různými způsoby aplikovány soli nikotinu) na plod může být skutečnost, že způsobuje poruchy činnosti příštítných tělísek plodu spolu se zvýšením činnosti buněk štítné žlázy. Spolu s aktivací sympatického systému matky i plodu to může vysvětlovat, proč jsou děti matek, které jsou vystaveny nikotinu, často hyperaktivní, náladové a podrážděné. Tento účinek zůstává u potkanů patrný během prvního měsíce života, ale žádné další studie nebyly provedeny.
V souvislosti s hyperaktivitou v raném věku vznikají další problémy: aktivita neuronálních promotorických funkcí je potlačena; dítě nadměrně pláče, pak je apatické a letargické; bledost; v závažných případech má dítě nedostatek spánku; opožděná paměť a problémy s učením (podobně jako hyperaktivita se za příčinu nikotinu považuje i astma u dětí. Vyskytuje se však i u dětí matek, které během těhotenství prožívaly stres).
Nikotin také způsobuje zvýšení počtu dopaminergních neuronů a dopaminových receptorů v prenatálním období, což není pro plod pozitivní událost: po narození se dříve či později (během kojení a po jeho přerušení, zatímco matka v konzumaci nikotinu pokračuje) jeho příjem přeruší, množství dopaminu se sníží a to by bylo pro všechny zúčastněné škodlivé. Matkám vystaveným nikotinu se rodí děti se sníženou tělesnou hmotností. To však není tak zajímavé jako skutečnost, že mají také zvýšený obsah TGF-β a oxidu dusnatého - markerů zánětu. Oxid dusnatý se pravděpodobně uvolňuje mechanismem, o němž se hovoří v článku. K opožděným důsledkům patří také skutečnost, že u potomků "uživatelů nikotinu" se častěji vytváří hypertenzní fenotyp: prenatální expozice nikotinu aktivuje mechanismus metylace DNA, který reguluje expresi genů receptoru pro angiotenzin-II (AT-1aR, ale ne AT-1bR).
Oxidační stres a apoptóza v důsledku užívání nikotinu.
V cigaretovém kouři se vyskytují monoxidy dusíku a uhlíku a také mnoho dalších látek (mezi nimi jsou právě látky ze seznamu registru karcinogenů). Jsou zde také pryskyřice, které jednoduše neumožňují, aby v plicích normálně probíhala výměna plynů. Konkrétně dochází k apoptóze v důsledku aktivace kaspázy-3 aktivními formami kyslíku; mimochodem tuto kaskádu úspěšně blokuje kyselina askorbová. Samotný nikotin není na seznamu karcinogenních látek a nejenže apoptózu nezpůsobuje, ale také jí zabraňuje. Má spíše cytoprotektivní účinek, zejména na neurony. Kouření samo o sobě je jakýmsi imunosupresivním faktorem, a tím, že potlačuje imunitní reakci, se zvyšuje riziko vzniku různých nádorů.
Procesy dysplazie se u pacientů s anamnézou kouření rozvíjejí díky tomu, že se pryskyřice usazují na stěnách průdušek, plicních sklípků, ztěžuje se výměna plynů - a buňky se pak začnou množit. Navíc existuje studie, která ukazuje, že pokud člověk pokračuje v kouření během chemoterapie/radioterapie, účinnost léčby se výrazně snižuje v důsledku rezistence vyvolané nikotinem. Potlačením imunitního systému nikotin a další produkty spalování tabáku zvyšují riziko množení již existujících nádorových buněk, ať už jsou kdekoli. Kromě toho nádorové buňky žijí převážně z glykolýzy, takže zúžení cév způsobuje hypoxii orgánu, zhoršení jeho funkce, zatímco nádorové buňky v něm bují. Nejčastějším nádorovým onemocněním u kuřáků je rakovina plic, protože právě tam se kromě nikotinu usazují hlavní zplodiny hoření.
Velký zájem je mimo jiné o vliv nikotinu na imunitní systém. Na toto téma můžete najít různá tvrzení, která vás mohou snadno zmást. Zkusme se v tom zorientovat, nikotin snižuje systémovou imunitu, ale zvyšuje imunitu lokální - nikotin se například používá při Crohnově chorobě, tedy kolitidě způsobené toxinem Clostridium Difficile (ale ne při ileitidě), kdy zvyšuje hladinu IL-4, substance P a dalších prozánětlivých peptidů. V případě popálenin však snižuje množství prozánětlivých cytokinů, které se nadměrně tvoří při termických poraněních (máme na mysli kontrolní skupiny, které měly popáleniny alespoň 30 % povrchu těla, takže prozánětlivá reakce měla systémový charakter). Toll-like receptory hrají důležitou roli při rozvoji sepse, intraperitoneálním podáním nikotinu (400 µg/kg) bylo zjištěno, že inhibuje tyto receptory prostřednictvím a7nAchR aktivací fosfoinositid-3 kinázy. I když je sporné, zda je to v přítomnosti infekce dobře nebo špatně. Prostřednictvím téhož a7nAchR překvapivě snižuje průběh obezity.
Kromě toho mají kouřící diabetici/obézní lidé menší pravděpodobnost, že budou mít ulcerózní kolitidu, která se také objevuje jako důsledek lokálního zánětu. Stejným protizánětlivým způsobem prostřednictvím α7nAchR chrání ledviny před ischémií, snižuje množství tumor nekrotizujícího faktoru alfa, různých chemokinů a také zabraňuje infiltraci neutrofily. Přesto zůstává otázka narození dětí se zvýšeným obsahem zánětlivých markerů otevřená.
Pokud jde o genetiku, současné údaje naznačují, že nikotin může regulovat expresi genů/proteinů zapojených do různých funkcí, jako jsou ERK1/2, CREB a C-FOS, a také modulovat některé biochemické dráhy, například s mitogenem - aktivovanou proteinkinázou A (MARK), signalizací fosfatidylinositolfosfatázy, signálním růstovým faktorem a ubikvitin-proteazomovou dráhou. Tři geny spojené se závislostí na nikotinu jsou estrogenový receptor 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) a ARRB2. ESR1 je jako specifický jaderný receptor pohlavního hormonu široce rozšířen v dopaminergních neuronech středního mozku a může modulovat uvolňování neurotransmiterů mozkového systému odměny. Kromě toho hraje ESR1 také důležitou roli v procesu apoptózy. ARRB1 a ARRB2 jsou široce využívány jako stavební proteiny. Mohou regulovat několik intracelulárních signálních proteinů zapojených do buněčné proliferace a diferenciace a hrají rozhodující roli v mitogenních a anti-apoptotických vlastnostech nikotinu. Byly provedeny pokusy na potkanech s expozicí nikotinu a následným náhlým přerušením jeho příjmu (3,2 mg/kg/den, 14 dní): intaktní samice vykazovaly úzkost a zvýšení exprese genů CRF, UCN a DRD1. Během podávání nikotinu vykazovaly intaktní samice pokles exprese genů CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 a zvýšení CRF-BP. Tento vzorec výsledků chyběl u samic s ovariektomií.
Tyto procesy jsou lokalizovány v nucleus accumbens. Jinými slovy, po ukončení podávání nikotinu se v nucleus accumbens aktivovaly geny spojené se stresem. Vztah k nikotinu je také poměrně významně podmíněn jednonukleotidovým polymorfismem v genu rs16969968, který kóduje α5 podjednotku acetylcholinového receptoru. Účastníci studie měli pravidelně kouřit cigarety obsahující nikotin (0,60 mg) a placebo (<0,05 mg). Homozygoti nesoucí analyzovanou alelu (G: G) vykazovali významně snížený objem vykouřených cigaret, zatímco nositelé polymorfních alel (A: G nebo A: A) vdechli stejný objem placeba i skutečných cigaret. Získané údaje naznačují, že objem šluku může být užitečnějším objektivním fenotypovým kritériem než počet cigaret za den.
Protože nikotin působí přímo na centrální nervový systém, začali lidé hledat příčinu a našli ji. A dokonce ani jeden. Svou roli sehráli i všudypřítomní genetici: přistoupili k situaci ze své strany a našli daleko více než jeden gen související s rozvojem závislosti na nikotinu. Molekulární biologové nezůstali pozadu - objekty své pozornosti našli jak v centrální nervové soustavě, tak i mimo ni.
Jedním z nejoblíbenějších důvodů je podobnost nikotinu s acetylcholinem. Většina nAChRs v centrální nervové soustavě je umístěna presynapticky a moduluje uvolňování acetylcholinu, dopaminu, serotoninu, glutamátu, kyseliny gama-aminomáselné (GABA) a noradrenalinu. nAChRs se mohou nacházet také postsynapticky, například na dopaminergních neuronech ve ventrální tegmentální oblasti (VTA). Dva nejčastěji exprimované nAChRs v mozku jsou α4β2 nebo α7 nAChRs. Stimulace α4β2 nAChRs umístěných na dopaminergních neuronech ve ventrální tegmentální oblasti mění jejich produkci neurotransmiterů z tonického na fázický režim. Tato událost vede například ke zvýšení uvolňování dopaminu v přilehlých jádrech i ve ventrální tegmentální oblasti, která je počátkem mezokortikální a mezolimbické dopaminové dráhy. Ventrální tegmentální oblast je široce zapojena do systémů odměňování, respektive je shlukem mnoha nervových drah.
Hipokampus.
Hipokampus je součástí limbického systému. Podílí se na tvorbě emocí, udržování pozornosti, ukládání krátkodobé paměti a jejím převádění do dlouhodobé paměti. Tvoří také prostorovou paměť, díky níž se lépe orientujeme v terénu a nacházíme nejkratší cestu k cíli. Zároveň plní i opačné funkce: zapomínání, filtrování potřebných od nepotřebných informací. Za zmínku stojí, že jedním z časných diagnostických příznaků Alzheimerovy choroby je úbytek objemu tkáně hipokampu. Tato krásná struktura exprimuje velké množství nAchR (s jejich aktivací je spojena synaptická plasticita a dlouhodobá aktivita hipokampu): účinek nikotinu na tyto receptory napodobuje působení normálního mediátoru. Do hipokampu přicházejí cholinergní aferentní projekce z dentátového gyru, bazálních jader, frenula (habenula) a tegmentální oblasti. Kromě toho se ukazuje, že v hipokampu jsou exprimovány glukokortikoidní receptory a také celá řada metabotropních glutamátových receptorů, které se podle svého účinku dělí na AMPA a NMDA a také podle vlivu na excitaci na 3 skupiny: první skupina - mGlu1, mGlu5; druhá skupina - mGlu2, mGlu3; třetí skupina - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulace těchto receptorů má na neurony excitační účinek, navíc se zvýšeným obsahem Ca2+. Hustota ionotropních glutamátových receptorů AMPA a NMDA je zde ještě vyšší. Je zajímavé, že metabotropní receptory regulují činnost těch ionotropních, aktivují intracelulární signální kaskády vedoucí k modifikaci dalších proteinů, například iontových kanálů. To může v konečném důsledku změnit excitabilitu synapse, například inhibicí neurotransmise, nebo modulovat či dokonce indukovat postsynaptické reakce: první skupina zvyšuje aktivitu NMDA receptorů a riziko excitotoxicity, skupiny 2 a 3 tyto procesy inhibují. Excitotoxicita je patologický proces, který vede k poškození a smrti nervových buněk pod vlivem neurotransmiterů, které mohou hyperaktivovat NMDA a AMPA receptory. Nadměrný přísun vápníku do buňky zároveň aktivuje řadu enzymů (fosfolipázy, endonukleázy, proteázy), které ničí cytosolické struktury. Nadměrný příjem vápníku vede také k zahájení buněčné apoptózy, která nepochybně hraje roli v patogenezi různých neurodegenerativních onemocnění.
Kromě toho hipokampus exprimuje orexinové receptory prvního typu (OX1) (k orexinům vylučovaným hypotalamem a hrajícím jednu z klíčových rolí v regulaci spánku/bdění a také celkového metabolismu) a také receptory pro leptin, takže budou popsány v souvislosti s hypotalamem. Existují práce dokazující, že akutní a chronický příjem nikotinu zlepšuje pracovní paměť a blokáda receptorů naopak způsobuje oslabení asimilace a zapamatování informací u pokusných osob. Kromě těchto pozorování se klinickým užíváním inhibitorů acetylcholinesterázy zlepšují některé kognitivní příznaky Alzheimerovy choroby. Zvýšené hladiny nikotinu však neovlivňují nAChR selektivně a existují důkazy o zapojení obou (nikotinových i muskarinových) receptorů do procesů učení a paměti.
Hybridizací mRNA bylo zjištěno, že podjednotky α7 a β2 jsou exprimovány ve větším počtu než ostatní, ačkoli obecně jsou přítomny všechny typy podjednotek. Zároveň je jejich exprese vyšší v rámci interneuronů, nicméně se ukázalo, že většina pyramidových tyto podjednotky vysoce vykazuje. To je důležité, protože právě složení nAChR diktuje jejich farmakologické vlastnosti a určuje průběh změn membránového potenciálu, včetně relativní velikosti změn intracelulárního Ca2+. Přítok vápníku zvenčí stimuluje jeho uvolňování z intracelulárních zásob. To je úloha nikotinu jako regulátoru, a v případě potřeby i zesilovače uvolňování neurotransmiteru. Přestože nAChRs jsou iontové kanály pro Na+ i K+, je to zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku, které ovlivňuje uvolňování transmiterů: dochází ke zvýšení glutamátu, snížení GABA a zvýšení hladiny adrenalinu.
Zajímavé je, že kombinace presynaptického uvolňování glutamátu vyvolaného nikotinem a postsynaptické depolarizace (prostřednictvím samotného nikotinu) poskytuje stabilní a vysoké zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku, které zajišťuje pověstnou synaptickou plasticitu.
Na postsynaptickém neuronu jsou mimo jiné exprimovány iontotropní glutamátové receptory AMPA a NMDA. Dvě formy dlouhodobé potenciace (LTP) závislé na NMDA v hipokampálních synapsích oblasti C1 lze klasifikovat podle citlivosti na inhibitory proteinkinázy A (PKA). Hladina PKA hraje klíčovou roli při tvorbě dlouhodobé paměti, za kterou je zodpovědný hipokampus. Molekulární mechanismy působení nikotinu na tvorbu paměti nebyly dosud zcela objasněny, ale existují určité závěry: krátkodobá paměť se odhaduje v časovém intervalu do 2 hodin po tréninku, dlouhodobá paměť přesahuje 4. Při vystavení nikotinu se tedy měřila hladina PKA v různých časových intervalech a ukázalo se, že se od počáteční hladiny do 2-3 hodin téměř nezměnila. Ale právě po 4 hodinách se poměrně prudce zvýšila. Zvýšení bylo zaznamenáno také po 8 a 24 hodinách.
Závislost hladiny proteinkinázy A na době uplynulé od podání nikotinu (vlevo - zadní hipokampus, vpravo -přední hipokampus). V experimentu byl podáván fyziologický roztok a nikotin: ST, NT - podání fyziologického roztoku a nikotinu s následným tréninkem, SH, NH - zavedení nikotinu a fyziologického roztoku s následným udržováním za normálních podmínek.
Bylo tedy naznačeno, že nikotin stimuluje dlouhodobou paměť, i když není zcela jasné, jak přesně: zda se zaměřuje na krátkodobou paměť, která následně posiluje paměť dlouhodobou, nebo ji přímo ovlivňuje. Jedno je však jisté - nikotin potencuje akumulaci, ukládání a reprodukci informací z dlouhodobé paměti. To dokazuje i měření hladiny extracelulárně regulovaných signálních kináz (ERK½), které naopak hrají jednu z hlavních rolí při tvorbě paměti, a jejich inhibice neumožňuje nikotinu modulovat hipokampus, což opět potvrzuje jejich roli při tvorbě paměti. Zatím všechna vysvětlení ústí v to, že receptory α4β2 jsou v hipokampu exprimovány ve velkém množství a předávají dovnitř vápník, který nejen způsobuje depolarizaci, ale v některých případech slouží také jako intracelulární posel, který aktivuje signální dráhy zahrnující PKA a ERK½, což vede k výše zmíněným účinkům.
Po předání vzrušujícího signálu tedy následuje zvýšení intracelulárního vápníku, což posiluje všechny funkce hipokampu. Také úloha nikotinu v modulaci kognitivních procesů je dána indukcí oscilací gama frekvence v kůře (30-80 Hz) prostřednictvím nikotinových receptorů. Podobný účinek zajišťuje aktivace kainátových receptorů: ta koreluje se zlepšením učení, paměti a pozornosti. Zároveň stimulace D3-receptorů k dopaminu tento rytmus inhibuje. A obecně jejich stimulace působí "opačně" než acetylcholin, způsobuje kognitivní depresi, zhoršení pracovní paměti a je obecně podezřívána jako jedna z příčin Alzheimerovy choroby, schizofrenie a Parkinsonovy choroby. Antagonisté těchto receptorů se v některých případech používají jako antipsychotika.
Kromě nAChR jsou v hipokampu exprimovány glukokortikoidní receptory: nikotin aktivuje sympatický systém, pod jeho vlivem se aktivují nadledvinky a uvolňují se notoricky známé glukokortikoidy. Kromě jejich dobře známé role, jako je zvyšování krevního tlaku, hladiny glukózy v krvi a srdeční frekvence, existuje ještě jeden zajímavý účinek: glukokortikoidy zvyšují citlivost myokardu na katecholaminy, ale zároveň mají systémový účinek na katecholaminové receptory s četnými jejich ligandy, čímž zabraňují jejich desenzitizaci. Kainátové receptory tvoří iontové kanály propustné pro sodíkové a draselné ionty. Množství sodíku a draslíku, které může kanálem projít za sekundu (jejich vodivost), je podobné kanálům AMPA receptoru. K vzestupu a poklesu postsynaptických potenciálů generovaných kainátovým receptorem však dochází pomaleji než u receptoru AMPA. Kainátové receptory hrají roli zejména na mimosynaptických membránách, na axonech. Aktivace těchto extrasynaptických receptorů vede k facilitaci akčních potenciálů v hipokampálních mechových vláknech a interneuronech. K jejich aktivaci dochází stejným způsobem jako u NMDA - zvýšení intracelulárního vápníku na pozadí v důsledku působení nAChRs, stejně jako u ostatních ionotropních glutamátových receptorů obecně, což samozřejmě "dynamizuje" činnost neuronů.
Existuje důkaz, že kouření inhibuje MAO, nicméně bylo prokázáno, že ji inhibují i jiné produkty spalování tabáku, i když není zřejmé které. Nicméně pokud je nikotin podáván kouřením, je inhibice MAO zřejmá tak jako tak. Můžeme tedy hovořit o účinku i na metabotropní serotoninové receptory 5-HT4, které jsou v hipokampu přítomny v malém počtu. Přesněji řečeno, neměli bychom hovořit o samotných receptorech, ale o inhibici odbourávání serotoninu, která zprostředkovává jeho účinky. V hipokampu se nachází také mnoho kanabinoidních receptorů. Chceme-li se o nich dozvědět více, můžeme odkázat na studii, která ukázala, že aktivace kanabinoidních receptorů přispívá ke zvýšené produkci acetylcholinu v těch neuronech, kde jsou společně exprimovány - především v kůře, hipokampu, striatu. Účinek nikotinu tak způsobuje snížení inhibice hipokampálních neuronů. Pravidelné vystavení nikotinu také způsobuje zvýšení počtu receptorů. Proto při přerušení příjmu nikotinu dochází k útlumu hipokampu. V důsledku toho dochází ke snížení koncentrace, pozornosti, zhoršení paměti, poruše nálady a metabolickým poruchám a poruše cyklů spánek/bdění.
Prefrontální kůra.
Dorzální prefrontální kůra je nejvíce propojena s oblastmi mozku, které jsou zodpovědné za pozornost, kognitivní činnost a motoriku, zatímco ventrální prefrontální kůra je propojena s oblastmi mozku zodpovědnými za emoce. Mediální prefrontální kůra se podílí na vytváření třetí a čtvrté fáze pomalého spánku (tyto fáze se označují jako "hluboký spánek") a její atrofie je spojena se snížením poměru doby hlubokého spánku k celkové době spánku. To způsobuje zhoršení konsolidace paměti, tj. jejího přenosu z krátkodobé do dlouhodobé. Jednou ze základních funkcí prefrontální kůry je komplexní řízení duševní a motorické činnosti v souladu s vnitřními cíli a plány. Hraje významnou roli při vytváření složitých kognitivních struktur a akčních plánů, rozhodování, kontrole a regulaci jak vnitřních činností, tak i vnějších, jako je sociální chování a interakce.
Řídicí funkce prefrontální kůry se projevují v diferenciaci protichůdných myšlenek a motivů a výběru mezi nimi, diferenciaci a integraci předmětů a pojmů, předvídání důsledků této činnosti a jejím přizpůsobení v souladu s požadovaným výsledkem, emoční regulaci, kontrole vůle, koncentraci pozornosti na potřebné objekty. Prefrontální kůra je silně propojena s limbickým systémem, i když k němu zcela nepatří: je více "racionální". Vysílá zakazující signály, které jí pomáhají udržet limbický systém pod kontrolou. Jinými slovy, určuje možnost myslet racionálně, a ne jen pomocí emocí. Pokud dojde ke snížení aktivity nebo poškození této oblasti mozku, zejména v jeho levé části, prefrontální kůra již není schopna limbický systém správně ovlivňovat, a to může způsobit zvýšenou náchylnost k depresi, ale pouze v případě, že se limbický systém stane hyperaktivním. Klasickým příkladem mohou být pacienti, kteří utrpěli krvácení do levého čelního mozkového laloku. U šedesáti procent těchto pacientů se během prvního roku po mrtvici objeví těžká deprese. V této souvislosti se ukazuje souvislost mezi kouřením a depresí, poruchou pozornosti a podobnými poruchami. Prefrontální kůra má také vzájemné vazby s kmenovým aktivačním systémem a fungování prefrontálních oblastí silně závisí na rovnováze aktivace/inhibice. Prefrontální kůra je bohatá na acetylcholinové receptory, D4, glutamát a GABA. Faktem je, že prefrontální kůra vykonává mnoho složitých funkcí, je třeba je skloubit a uspořádat, takže někde se vyplatí glutamát nebo acetylcholin aktivovat a jinde je zpomalit.
Amygdala.
Díky svému propojení s hypotalamem ovlivňuje amygdala endokrinní systém a také reprodukční chování. Funkce amygdaly jsou spojeny se zajišťováním obranného chování, vegetativních, motorických, emočních reakcí, motivací podmíněného reflexního chování. Je zřejmé, že přímo souvisejí s náladou člověka, jeho pocity, instinkty a případně i se vzpomínkami na nedávné události. Amygdala reaguje mnoha svými jádry na zrakové, sluchové, interoceptivní, čichové, kožní podráždění. Všechna tato podráždění ovlivňují aktivitu jader amygdaly, tj. jádra amygdaly jsou polysenzorická. Reakce jádra na vnější podněty trvá zpravidla do 85 ms, tj. podstatně méně než reakce na tyto podněty nové kůry. Amygdala hraje důležitou roli při vzniku emocí.
U lidí i zvířat se tato podkorová mozková struktura podílí na vzniku negativních (strach) i pozitivních emocí (potěšení), na tvorbě paměti, zejména recentní a asociativní. Poruchy ve fungování amygdaly způsobují u lidí různé formy patologického strachu, agrese, deprese, posttraumatického šoku. Amygdala je bohatá na glukokortikoidní receptory, a proto je obzvláště citlivá na stres. Nacházejí se zde také delta (δ) opioidní receptory (DOP) zodpovědné za analgezii, antidepresivní účinky, fyzickou závislost a kappa-opioidní receptory (KOP), které způsobují aforii, myózu, inhibici produkce ADH. Při aktivaci opioidního receptoru dochází k inhibici adenylátcyklázy, která hraje důležitou roli v syntéze sekundárního posla cAMP (cAMP) a také v regulaci iontových kanálů. Uzavření potenciálově závislých vápníkových kanálů v presynaptickém neuronu vede ke snížení uvolňování excitačních neurotransmiterů (např. glutamátu). A aktivace draslíkových kanálů v postsynaptickém neuronu vede k hyperpolarizaci membrány. Tím se sníží citlivost neuronu na excitační neurotransmitery. Systémové podávání nikotinu způsobuje uvolňování endogenních opioidů (endorfinů, enkefalinů a dinorfinů).
Systémové podávání nikotinu navíc vyvolává uvolňování methionin-enkefalinu v dorzálních rozích míchy. Nikotin má tedy akutní neurofyziologické účinky, včetně antinociceptivního účinku, a má také schopnost aktivovat osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Zapojení endogenního opioidního systému do analgezie je zprostředkováno α4β2 a α7 nAChRs, zatímco aktivace osy HHP je zprostředkována α4β2, nikoli α7. To vede vědce k domněnce, že účinky nikotinu na endogenní opioidní systém jsou zprostředkovány α7, a nikoli α4β2. Antagonista opioidních receptorů naloxon (NLX) způsobuje po opakovaném podání odnětí nikotinu a odnětí nikotinu vyvolané NLX je inhibováno zavedením antagonisty opioidních receptorů. NLX indukované vysazení nikotinu je rovněž inhibováno podáním antagonisty α7, nikoli však antagonisty α4β2. Souhrnně tyto údaje naznačují, že analgezii vyvolanou NLX a rozvoj fyzické závislosti zprostředkovávají endogenní opioidní systémy, a to prostřednictvím a7 nAchRsF. Glutamátové AMPA receptory, stejně jako receptory pro oxytocin, aktivující amygdalu prostřednictvím svých receptorů, a samotný fakt aktivace amygdaly způsobují stejné účinky: snížení úzkosti a podporu sociálních interakcí, stimulační účinek. Zajímavé je, že receptory pro neuropeptid Y modulují činnost GABA a NMDA receptorů, což má v konečném důsledku již zmíněný stimulační účinek.
V amygdale je vysoká hustota D1 receptorů spojených s G-proteiny a aktivujících adenylátcyklázu. Mají také postsynaptickou inhibici, což je výborná "pojistka" vzhledem k tomu, že nadměrná stimulace amygdaly v podmínkách deprese a chronického stresu je spojena se zvýšenou úzkostí a agresivitou. Je to právě kvůli tvorbě emocí v reakci na podání nikotinu a tvorbě paměti, reakcí, reflexů. Amygdala hraje důležitou roli při vzniku závislosti na nikotinu a zprostředkování jeho účinků.
Hypothalamus.
Posledním z nejdůležitějších cílů nikotinu v centrální nervové soustavě je hypothalamus. Kontakt s nikotinem aktivuje neurony POMK, které podle článku v časopise Science svou aktivací snižují chuť k jídlu. Také neurony POMK se podílejí na analgetických reakcích, které byly popsány výše. Kromě toho nikotin zvyšuje sekreci neuropeptidu Y. O tomto neuropeptidu však není vše jasné, o čemž bude pojednáno níže. Hypotalamus také exprimuje receptory pro leptin, pro orexiny (OX2) a navíc také vylučuje orexiny. Orexiny (známé také jako hypokretin 1 a 2) hrají roli v regulaci chuti k jídlu, spánku a závislosti na některých omamných látkách. Při nedostatku orexinů dochází k rozvoji narkolepsie a obezity, a to i přesto, že může dojít ke ztrátě chuti k jídlu. Pokud je orexinů naopak nadbytek, dochází k nespavosti a anorexii. Aktivita orexinů je také spojena s metabolickými procesy (lipolýzou), zvýšeným krevním tlakem, a dokonce s procesy regulace menstruačního cyklu u žen a regulace genové exprese v Sertoliho buňkách u mužů. Zdá se, že také reagují na hladinu glukózy v krvi.
Bylo prokázáno, že chronický příjem nikotinu zvyšuje hladinu orexinů, i když není zřejmé jak. Autoři se omezují na názor, že k účinku dochází mechanismem závislým na α4β2, který byl odhalen více než jednou metodou imunohistochemie. Hlavním ukazatelem byla hladina podjednotek MRNA nikotinového receptoru. Osobně bych předpokládal, že to vše je způsobeno aktivací orexinových neuronů (mimochodem, není jich tolik, jen několik tisíc na mozek, mají však projekce do dalších důležitých zón).
Je třeba zmínit, že příjem nikotinu způsobuje uvolňování noradrenalinu z paraventrikulárního jádra hypotalamu. Mimochodem, totéž se současně stane v amygdale prostřednictvím NMDA potenciace a prostřednictvím kaskád zahrnujících oxid dusnatý. Protože hypotalamus je velmi úzce spojen s hypofýzou, bude podstatné poznamenat, že při pokusech o interakci hypofýzy s nikotinem se nakonec zjistilo, že oxytocin se uvolňuje odděleně od vazopresinu a že nikotin specificky způsobuje zvýšení uvolňování druhého jmenovaného. Tato informace byla pro lidstvo významná - vysvětlovala nejasné účinky: intrakarotické nebo intravenózní podání nikotinu bylo doprovázeno zvýšením krevního tlaku a intraspinální podání malých dávek bylo doprovázeno jeho snížením, k těmto účinkům se vrátíme v další části článku.
"Periferní" účinky nikotinu.
Je známo, že nikotin aktivuje sympatický systém a obecně lze předvídat všechny následující děje: zvýšení krevního tlaku, zvýšení srdeční frekvence, zvýšení pohyblivosti a úzkosti v důsledku produkce glukokortikoidů nadledvinami. Mezitím mají glukokortikoidy vlastnost regulovat zánět a imunitní odpověď. Zvyšují neutrofilopoézu a zvyšují obsah neutrofilních granulocytů v krvi. Zvyšují také odpověď vývoje neutrofilních buněk v kostní dřeni na růstové faktory G-CSF a GM-CSF a na interleukiny, snižují škodlivý účinek radiace a chemoterapie zhoubných nádorů na kostní dřeň a snižují stupeň neutropenie způsobené těmito účinky. Díky tomu se glukokortikoidy v medicíně široce používají při neutropenii způsobené chemoterapií a radioterapií a při leukémiích a lymfoproliferativních onemocněních. Tím to však nekončí: acetylcholin je pregangliový mediátor v sympatickém systému, který způsobuje uvolňování adrenalinu a jeho sympatické účinky. Inhibují aktivitu různých enzymů ničících tkáně - proteáz a nukleáz, matrixových metaloproteináz, hyaluronidázy, fosfolipázy A2 a dalších, inhibují syntézu prostaglandinů, kininů, leukotrienů a dalších zánětlivých mediátorů z kyseliny arachidonové. Snižují také propustnost tkáňových bariér a cévních stěn, inhibují exudaci tekutiny a bílkovin do ložiska zánětu, migraci leukocytů do ložiska (chemotaxi) a proliferaci pojivové tkáně v ložisku, stabilizují buněčné membrány, inhibují peroxidaci lipidů, tvorbu volných radikálů v ložisku zánětu a mnoho dalších procesů, které hrají roli při rozvoji zánětu. Projev imunostimulačních nebo imunosupresivních účinků závisí na koncentraci glukokortikoidních hormonů v krvi. Faktem je, že subpopulace T-supresorů je výrazně citlivější na tlumivé účinky nízkých koncentrací glukokortikoidů než subpopulace T-helperů a T-killerů a také B-buněk.
Za zmínku stojí také to, že vzhledem k tomu, že nikotin má zejména vazokonstrikční účinek, mohou některé problémy u těhotných žen přímo souviset s nedostatečným prokrvením plodu. Existuje souvislost mezi kouřením během těhotenství a rozvojem obezity u dítěte v průměru v 9 letech. Není známo, zda je to způsobeno účinkem nikotinu na vyvíjející se hypotalamus a v důsledku toho poruchami endokrinního systému, ale zatím je tato hypotéza nejčastější. Potvrzeným příkladem endokrinologického účinku nikotinu konkrétně (ve všech prezentovaných pokusech jsou těhotným/kojícím ženám různými způsoby aplikovány soli nikotinu) na plod může být skutečnost, že způsobuje poruchy činnosti příštítných tělísek plodu spolu se zvýšením činnosti buněk štítné žlázy. Spolu s aktivací sympatického systému matky i plodu to může vysvětlovat, proč jsou děti matek, které jsou vystaveny nikotinu, často hyperaktivní, náladové a podrážděné. Tento účinek zůstává u potkanů patrný během prvního měsíce života, ale žádné další studie nebyly provedeny.
V souvislosti s hyperaktivitou v raném věku vznikají další problémy: aktivita neuronálních promotorických funkcí je potlačena; dítě nadměrně pláče, pak je apatické a letargické; bledost; v závažných případech má dítě nedostatek spánku; opožděná paměť a problémy s učením (podobně jako hyperaktivita se za příčinu nikotinu považuje i astma u dětí. Vyskytuje se však i u dětí matek, které během těhotenství prožívaly stres).
Nikotin také způsobuje zvýšení počtu dopaminergních neuronů a dopaminových receptorů v prenatálním období, což není pro plod pozitivní událost: po narození se dříve či později (během kojení a po jeho přerušení, zatímco matka v konzumaci nikotinu pokračuje) jeho příjem přeruší, množství dopaminu se sníží a to by bylo pro všechny zúčastněné škodlivé. Matkám vystaveným nikotinu se rodí děti se sníženou tělesnou hmotností. To však není tak zajímavé jako skutečnost, že mají také zvýšený obsah TGF-β a oxidu dusnatého - markerů zánětu. Oxid dusnatý se pravděpodobně uvolňuje mechanismem, o němž se hovoří v článku. K opožděným důsledkům patří také skutečnost, že u potomků "uživatelů nikotinu" se častěji vytváří hypertenzní fenotyp: prenatální expozice nikotinu aktivuje mechanismus metylace DNA, který reguluje expresi genů receptoru pro angiotenzin-II (AT-1aR, ale ne AT-1bR).
Oxidační stres a apoptóza v důsledku užívání nikotinu.
V cigaretovém kouři se vyskytují monoxidy dusíku a uhlíku a také mnoho dalších látek (mezi nimi jsou právě látky ze seznamu registru karcinogenů). Jsou zde také pryskyřice, které jednoduše neumožňují, aby v plicích normálně probíhala výměna plynů. Konkrétně dochází k apoptóze v důsledku aktivace kaspázy-3 aktivními formami kyslíku; mimochodem tuto kaskádu úspěšně blokuje kyselina askorbová. Samotný nikotin není na seznamu karcinogenních látek a nejenže apoptózu nezpůsobuje, ale také jí zabraňuje. Má spíše cytoprotektivní účinek, zejména na neurony. Kouření samo o sobě je jakýmsi imunosupresivním faktorem, a tím, že potlačuje imunitní reakci, se zvyšuje riziko vzniku různých nádorů.
Procesy dysplazie se u pacientů s anamnézou kouření rozvíjejí díky tomu, že se pryskyřice usazují na stěnách průdušek, plicních sklípků, ztěžuje se výměna plynů - a buňky se pak začnou množit. Navíc existuje studie, která ukazuje, že pokud člověk pokračuje v kouření během chemoterapie/radioterapie, účinnost léčby se výrazně snižuje v důsledku rezistence vyvolané nikotinem. Potlačením imunitního systému nikotin a další produkty spalování tabáku zvyšují riziko množení již existujících nádorových buněk, ať už jsou kdekoli. Kromě toho nádorové buňky žijí převážně z glykolýzy, takže zúžení cév způsobuje hypoxii orgánu, zhoršení jeho funkce, zatímco nádorové buňky v něm bují. Nejčastějším nádorovým onemocněním u kuřáků je rakovina plic, protože právě tam se kromě nikotinu usazují hlavní zplodiny hoření.
Velký zájem je mimo jiné o vliv nikotinu na imunitní systém. Na toto téma můžete najít různá tvrzení, která vás mohou snadno zmást. Zkusme se v tom zorientovat, nikotin snižuje systémovou imunitu, ale zvyšuje imunitu lokální - nikotin se například používá při Crohnově chorobě, tedy kolitidě způsobené toxinem Clostridium Difficile (ale ne při ileitidě), kdy zvyšuje hladinu IL-4, substance P a dalších prozánětlivých peptidů. V případě popálenin však snižuje množství prozánětlivých cytokinů, které se nadměrně tvoří při termických poraněních (máme na mysli kontrolní skupiny, které měly popáleniny alespoň 30 % povrchu těla, takže prozánětlivá reakce měla systémový charakter). Toll-like receptory hrají důležitou roli při rozvoji sepse, intraperitoneálním podáním nikotinu (400 µg/kg) bylo zjištěno, že inhibuje tyto receptory prostřednictvím a7nAchR aktivací fosfoinositid-3 kinázy. I když je sporné, zda je to v přítomnosti infekce dobře nebo špatně. Prostřednictvím téhož a7nAchR překvapivě snižuje průběh obezity.
Kromě toho mají kouřící diabetici/obézní lidé menší pravděpodobnost, že budou mít ulcerózní kolitidu, která se také objevuje jako důsledek lokálního zánětu. Stejným protizánětlivým způsobem prostřednictvím α7nAchR chrání ledviny před ischémií, snižuje množství tumor nekrotizujícího faktoru alfa, různých chemokinů a také zabraňuje infiltraci neutrofily. Přesto zůstává otázka narození dětí se zvýšeným obsahem zánětlivých markerů otevřená.
Pokud jde o genetiku, současné údaje naznačují, že nikotin může regulovat expresi genů/proteinů zapojených do různých funkcí, jako jsou ERK1/2, CREB a C-FOS, a také modulovat některé biochemické dráhy, například s mitogenem - aktivovanou proteinkinázou A (MARK), signalizací fosfatidylinositolfosfatázy, signálním růstovým faktorem a ubikvitin-proteazomovou dráhou. Tři geny spojené se závislostí na nikotinu jsou estrogenový receptor 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) a ARRB2. ESR1 je jako specifický jaderný receptor pohlavního hormonu široce rozšířen v dopaminergních neuronech středního mozku a může modulovat uvolňování neurotransmiterů mozkového systému odměny. Kromě toho hraje ESR1 také důležitou roli v procesu apoptózy. ARRB1 a ARRB2 jsou široce využívány jako stavební proteiny. Mohou regulovat několik intracelulárních signálních proteinů zapojených do buněčné proliferace a diferenciace a hrají rozhodující roli v mitogenních a anti-apoptotických vlastnostech nikotinu. Byly provedeny pokusy na potkanech s expozicí nikotinu a následným náhlým přerušením jeho příjmu (3,2 mg/kg/den, 14 dní): intaktní samice vykazovaly úzkost a zvýšení exprese genů CRF, UCN a DRD1. Během podávání nikotinu vykazovaly intaktní samice pokles exprese genů CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 a zvýšení CRF-BP. Tento vzorec výsledků chyběl u samic s ovariektomií.
Tyto procesy jsou lokalizovány v nucleus accumbens. Jinými slovy, po ukončení podávání nikotinu se v nucleus accumbens aktivovaly geny spojené se stresem. Vztah k nikotinu je také poměrně významně podmíněn jednonukleotidovým polymorfismem v genu rs16969968, který kóduje α5 podjednotku acetylcholinového receptoru. Účastníci studie měli pravidelně kouřit cigarety obsahující nikotin (0,60 mg) a placebo (<0,05 mg). Homozygoti nesoucí analyzovanou alelu (G: G) vykazovali významně snížený objem vykouřených cigaret, zatímco nositelé polymorfních alel (A: G nebo A: A) vdechli stejný objem placeba i skutečných cigaret. Získané údaje naznačují, že objem šluku může být užitečnějším objektivním fenotypovým kritériem než počet cigaret za den.
Last edited by a moderator: