Úvod
Pentazocin, prodávaný mimo jiné pod obchodním názvem Talwin, je lék proti bolesti používaný k léčbě středně silné až silné bolesti. Předpokládá se, že působí aktivací (agonizací) κ-opioidních receptorů (KOR) a μ-opioidních receptorů (MOR). Jako takový se nazývá opioid, protože své účinky na bolest zajišťuje interakcí s opioidními receptory. Z chemického hlediska je klasifikován jako benzomorfan a vyskytuje se ve dvou enantiomerech, což jsou molekuly, které jsou přesnými (nesouvislými) zrcadlovými obrazy jeden druhého. Byl patentován v roce 1960 a schválen pro lékařské použití v roce 1964. Obvykle se ve svých perorálních formách kombinuje s naloxonem, aby se zabránilo tomu, že lidé tablety rozdrtí, rozpustí v rozpouštědle (např. ve vodě) a injekčně si je aplikují za účelem opojení (protože perorálně podávaný naloxon nevyvolává žádné opioidy potlačující účinky, zatímco intravenózní nebo intramuskulární podání ano).
Vybavení a sklo:- 2 l a 500 ml baňky s kulatým dnem (RBF);
- Magnetické míchadlo s ohřívačem;
- Skleněná tyčinka a špachtle;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Laboratorní váhy (vhodné pro 0,1 - 200 g);
- zpětný chladič;
- Buchnerova baňka a nálevka (místo Buchnerovy nálevky lze použít Schottův filtr);
- 1 l oddělovací nálevka;
- Rotovapka;
- Zdroj vakua;
- Pasteurova pipeta;
- Vodní lázeň;
- 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 Kádinky.
Reagencie:
- 42,2 g 2-fenylchlorethanu ( 1);
- 35,7 g 3,4-lutidinu (2);
- 36,3 g p-methoxybenzylchloridu hořečnatého (4);
- 6,0 g 1-brom-3-methyl-2-butenu (7);
- 14 g chloridu amonného (NH4Cl);
- 200 ml acetonu;
- 1,5 l diethyletheru (Et2O);
- ~2 L destilované vody;
- ~300 ml etanolu (EtOH);
- 3,9 g borohydridu sodného (NaBH4);
- 17,5 g kyseliny fosforečné 85% (H3PO4);
- ~50 g hydroxidu sodného;
- 9,1 g kyseliny šťavelové;
- 145 ml kyseliny octové (AcOH);
- 285 ml kyseliny hydrobromové 62 % (HBr);
- 800 ml isopropylalkoholu (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3);
- 125 ml dimethylfomamidu (DMF);
- 5 ml kyseliny chlorovodíkové (HCl) (25 ml odměrného roztoku);
- ~50 ml hydroxidu amonného (NH4OH).
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorfan:
Bod varu: 403,5 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 145,4-147,2 °C;
Molekulová hmotnost: 285,42 g/mol;
Hustota: 1,0±0,1 g/ml;
Číslo CAS: 359-83-1.
Postup
1-Benzyl-3,4-dimethylpyridinium-chlorid (3)Roztok 42,2 g 2-fenylchlorethanu (1) a 35,7 g 3,4-lutidinu (2) ve 100 ml acetonu se nechal stát přes noc při pokojové teplotě v 500 ml baňce s kulatým dnem (RBF). Produkt (3), získaný ve výtěžku 81-89 % ve dvou plodinách, m.p. 196-197°С.
1-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethy-1,2,5,6-tetrahydropyridin (5)
Grignardovo činidlo z 36,3 g p-methoxybenzylchloridu (4) (za použití 3 l Et2O/mole k redukci spojení) v 600 ml bylo přidáno k 32,8 g (3 ) v Et2O ve 2 l RBF. Směs byla míchána a refluxována po dobu 1,5 h se zpětným chladičem a přelita do roztoku NH4Cl 14 g v H2O. Surový bianisyl byl odstraněn filtrací, vrstva Et2O byla oddělena a promyta H2O a dihydropyridin byl izolován jako surový zbytek (57,5 g) odstraněním Et2O. Ten byl redukován v EtOH pomocí 3,9 g NaBH4 v H2O. Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a EtOH byl poté odstraněn ve vakuu. Vodná fáze byla extrahována Et2O a ten byl v několika dávkách extrahován celkem 17,5 g 85% H3PO4 ve 400 ml H2O. Přidáním přebytku 35% vodného NaOH ke kyselým extraktům, extrakcí vzniklého oleje do Et2O, sušením, filtrací a zahuštěním bylo získáno 32,5 g surové báze. Ten byl přidán k 9,1 g kyseliny šťavelové ve 100 ml acetonu, čímž se vysráží 31,2 g (5 ) šťavelanu, m.p. 153-158 °C.
Grignardovo činidlo z 36,3 g p-methoxybenzylchloridu (4) (za použití 3 l Et2O/mole k redukci spojení) v 600 ml bylo přidáno k 32,8 g (3 ) v Et2O ve 2 l RBF. Směs byla míchána a refluxována po dobu 1,5 h se zpětným chladičem a přelita do roztoku NH4Cl 14 g v H2O. Surový bianisyl byl odstraněn filtrací, vrstva Et2O byla oddělena a promyta H2O a dihydropyridin byl izolován jako surový zbytek (57,5 g) odstraněním Et2O. Ten byl redukován v EtOH pomocí 3,9 g NaBH4 v H2O. Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a EtOH byl poté odstraněn ve vakuu. Vodná fáze byla extrahována Et2O a ten byl v několika dávkách extrahován celkem 17,5 g 85% H3PO4 ve 400 ml H2O. Přidáním přebytku 35% vodného NaOH ke kyselým extraktům, extrakcí vzniklého oleje do Et2O, sušením, filtrací a zahuštěním bylo získáno 32,5 g surové báze. Ten byl přidán k 9,1 g kyseliny šťavelové ve 100 ml acetonu, čímž se vysráží 31,2 g (5 ) šťavelanu, m.p. 153-158 °C.
5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan (6)
Směs 53,8 g surového (5 ) oxalátu, 145 ml AcOH a 285 ml 62% HBr byla refluxována 22 h ve 2 l RBF, zkoncentrována ve vakuu a zředěna 800 ml i-PrOH. Suspenze se míchala, zkoncentrovala na 250 ml, ochladila a zfiltrovala. Produkt byl zachycen v EtOH a vysrážen přibližně stejným objemem Et2O za vzniku 23,7 g (5 ) jako hydrobromidu, m.p. 259-262°С.
Směs 53,8 g surového (5 ) oxalátu, 145 ml AcOH a 285 ml 62% HBr byla refluxována 22 h ve 2 l RBF, zkoncentrována ve vakuu a zředěna 800 ml i-PrOH. Suspenze se míchala, zkoncentrovala na 250 ml, ochladila a zfiltrovala. Produkt byl zachycen v EtOH a vysrážen přibližně stejným objemem Et2O za vzniku 23,7 g (5 ) jako hydrobromidu, m.p. 259-262°С.
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorfan (pentazocin) (8)
Míchaná směs 9,7 g 5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfanu (6), 6,0 g 1-brom-3-methyl-2-butenu (7), 5,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml dimethylfomamidu (DMF) byla refluxována 4,5 h v 500 ml RBF se zpětným chladičem. Reakční směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt ethanolem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl rozpuštěn v éteru a odfiltrován z malého množství nerozpustného materiálu. Éterová vrstva byla extrahována 5 ml kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml vody. Přidáním zředěného hydroxidu amonného do vodné fáze se vysráželo 10,6 g surového produktu (8), m.p. 128-139°С. Dvě rekrystalizace z vodného methanolu poskytly 8,2 g, m.p. 145-148°С. Druhý pokus ve dvojnásobném rozsahu poskytl 18,2 g rekrystalizovaného materiálu.
Míchaná směs 9,7 g 5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfanu (6), 6,0 g 1-brom-3-methyl-2-butenu (7), 5,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml dimethylfomamidu (DMF) byla refluxována 4,5 h v 500 ml RBF se zpětným chladičem. Reakční směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt ethanolem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl rozpuštěn v éteru a odfiltrován z malého množství nerozpustného materiálu. Éterová vrstva byla extrahována 5 ml kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml vody. Přidáním zředěného hydroxidu amonného do vodné fáze se vysráželo 10,6 g surového produktu (8), m.p. 128-139°С. Dvě rekrystalizace z vodného methanolu poskytly 8,2 g, m.p. 145-148°С. Druhý pokus ve dvojnásobném rozsahu poskytl 18,2 g rekrystalizovaného materiálu.
Last edited:
