Syntéza fenazocinu (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Úvod

Fenazocin (obchodní názvy Prinadol, Narphen) je opioidní analgetikum, které je příbuzné pentazocinu a má podobný profil účinků. Účinky fenazocinu zahrnují analgezii a euforii, při vysokých dávkách mohou zahrnovat také dysforii a halucinace, pravděpodobně v důsledku působení na κ-opioidní a σ receptory. Fenazocin se zdá být mnohem silnějším analgetikem s menším počtem nežádoucích účinků než pentazocin, pravděpodobně díky příznivějšímu poměru vazby μ/κ. Fenazocin je mnohem silnější analgetikum než pentazocin a další léčiva z benzomorfanové řady, nejspíše díky přítomnosti N-fenethylové substituce, která, jak známo, zvyšuje μ-opioidní aktivitu v mnoha třídách opioidních analgetik. V důsledku toho má fenazocin asi 4x vyšší účinnost než morfin jako analgetikum.

Vybavení a sklo:

• 250 a 100 ml baňky s kulatým dnem;
• 50 ml baňky s kulatým dnem se dvěma hrdly;
• Magnetické míchadlo;
• Buchnerova baňka a nálevka (místo Buchnerovy nálevky lze použít Schottův filtr) 100-500 ml;
• Skleněná tyčinka a špachtle;
• Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
• Laboratorní váha (vhodná je 0,01 - 100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 Kádinky;
• Ledová vodní lázeň;
• Pasteurova pipeta;
• zpětný chladič;
• Oddělovací nálevka, 500 ml;
• Uzávěr se zátkou;
• Dusíkový bublák s balonem ~10-20 l (1 atm);
• Laboratorní teploměr (-20 °C až 200 °C) s adaptérem pro tříhrdlou baňku;
• Dewarova lázeň (pro -78 stupňů) a suchý led (CO2);
• sada prozábleskovou chromatografii (kolona a silikagel);
• Rotovap přístroj;
• Zdroj vakua.

Reagencie.

• 3,4-lutidin (1 ) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Diethylether (Et2O) 450 ml;
• 2-fenylethylbromid (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Borohydrid sodný (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Methanol (MeOH) 100 ml;
• Destilovaná voda (H2O) 300 ml;
• bezvodý síran sodný (Na2SO4) ~100 g;
• chlorid sodný ~50 g;
• Eterát trifluoridu boru (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sec-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-methoxybenzylchlorid 0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol;
• Kyselina chlorovodíková 5% (HCl);
• uhličitan sodný (Na2CO3);
• Chloroform (CHCl3) 140 ml;
• Hexan ~200 ml;
• Ethylacetát (EtOAc) ~200 ml;
• kyselina hydrobromová 48% (HBr) 10 ml;
• Hydroxid amonný (NH4OH);
• Triethylamin ~10 ml;

2′-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-fenethyl-6,7-benzomorfan:
Bod varu: 461,0 ± 45,0 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 181-182 °C;
Molekulová hmotnost: 321,46 g/mole;
Hustota: 1,1 ± 0,1 g/ml;
Číslo CAS: 127-35-5.

Postup

N-(2-fenylethyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3)

K ledem ochlazenému míchanému roztoku 3,4-lutidinu (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) v suchém diethyletheru (100 ml) byl přidán 2-fenylethylbromid (2) (8,25 g, 44,5 mmol) a vzniklý roztok byl míchán 24 h při pokojové teplotě v 250 ml baňce s kulatým dnem. Vysrážená pyridiniová sůl byla zfiltrována a důkladně promyta diethyletherem. K ledově vychlazenému roztoku této soli (10 g, 40,1 mmol) v 80% vodném methanolu (100 ml) byl po malých dávkách přidán borohydrid sodný (2,98 g, 80 mmol). Po dokončení adice byl roztok zahříván pod refluxem po dobu 1 hodiny. Metanol byl odstraněn za sníženého tlaku a ke zbytkové hmotě byla přidána voda (50 ml). Extrahovala se diethyletherem (5 x 40 ml) a spojená organická vrstva se promyla solankou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku za vzniku (3) jako světle žluté kapaliny (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenylethyl)-2-(4'-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (4)

Do plamenem vysušené 50 ml dvouhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené míchadlem, septovým uzávěrem a dusíkovým bublákem byl roztok aminu (3 ) (0,5 g, 2,35 mmol) ochlazen na -78°С v atmosféře dusíku a přidán BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol). Obsah byl míchán 10 min a poté byl přidán s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) a míchání pokračovalo 30 min. Reakční směs byla zchlazena p-methoxybenzylchloridem (0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol). Po 10 min míchání při -78 °C se teplota nechala po dobu 30 min stoupnout na -30 °C. Poté byl obsah přelit do diethyletheru (50 ml) a extrahován 5% HCl (4 x 10 ml). Spojená kyselá vrstva byla zásaditá pomocí pevného Na2CO3 a extrahována chloroformem (3 x 20 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytkový olej byl podroben sloupcové chromatografii nad silikagelem. Elucí hexan-ethylacetátem (6:4) byl získán a-alkylovaný amin (3 ) (0,49 g, 64 %) jako viskózní kapalina.

(+/-)-fenazocin (5)

Reakce aminu (4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) s 48% HBr (10 ml) byla zahřívána při 135 °C po dobu 24 h ve 100 ml baňce s kulatým dnem. Ochlazený roztok byl zředěn vodou (20 ml) a bazický hydroxidem amonným. Směs byla extrahována chloroformem (4 x 20 ml) a spojená organická vrstva byla promyta solankou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií nad silikagelem. Elucí hexan-ethylacetátem-triethylaminem (60:35:5) byl získán (+/-)-fenazocin (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Tohle by vlastně mohl být dobrý syntetický materiál, protože činidla vypadají snadno dostupná hmmm