Nahrál jsem PDF publikace, účelem tohoto příspěvku je přehled některých klíčových informací, které se týkají tajného chemika v oblasti syntézy benzo. Dnes jsem provedl sérii experimentů, které zahrnovaly rekrystalizaci nordiazepamu v methanolu a ethanolu. Pokusil jsem se o středně velkou dávku populární cesty syntézy alprazolamu, ale zaměřil jsem se na část syntézy nordiazepamu.
Část I: Malá zpráva o dnešní šarži, která zahrnovala problém, který bylo třeba vyřešit.
Metoda syntézy:
"Chloroacetylchlorid (316 ml) byl po kapkách přidán do 500ml kádinky obsahující 2-amino-5-chlorbenzofenon (62,68 g). Toto přidávání probíhalo při pokojové teplotě a po 45 minutách se všechen 2-amino-5-chlorbenzofenon rozpustil. Po dokončení reakce byly ke směsi za pokojové teploty bez rozpouštědel přidány NH4OAc (62 g, 3 mmol) a K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) a míchány po dobu 2,5 h . Po 2,5 h bylo přidáno 100 ml vody a pevné látky byly odfiltrovány. Pevné látky byly poté triturovány ve 2l baňce s vodou, filtrovány a sušeny ve vakuové sušárně při 60 C po dobu 3 hodin."
Původní postup je velmi malý (začíná se s 0,213 g 2-amino-5-chlorbenzofenonu a 1,2 ml chloroacetylchloridu. Nyní k chybě, které jsem se dopustil (vyznačeno tučně). Nejprve jsem přidal NH4OAc a žádné problémy nenastaly. Když jsem přidal K2CO3, začaly problémy. V původním postupu nebylo uvedeno, že by se K2CO3 měl přidávat POMALU (nepřidal jsem ho najednou, ale měl jsem ho přidávat pomaleji). Po přidání K2CO3 začala reakce vřít a vytvářet bílé páry. Bohužel se vytvořil černý kal. Myslel jsem si, že syntéza je hotová, ale přesto jsem pokračoval dál. Po promytí vodou jsem skončil se světle až tmavě hnědým polokrystalickým materiálem. Moje první myšlenka byla rekrystalizovat.
Část II: Využití přiložené publikace pro pomoc při řešení problémů
LogP alprazolamu: 2,37
LogP nordiazepamu: 3.21
Z publikace:
"Destičkovité krystaly bezvodého alprazolamu (známé jako forma I nebo b-alprazolam, bod tání: 224-228C) se získávají rekrystalizací ze suchého methanolu, zatímco dihydrát vzniká při této rekrystalizaci rekrystalizací v přítomnosti nepříliš vysušeného methanolu. Na druhé straně desolvatace acetonitrilového solvátu vede ke vzniku neidentifikovaného polymorfu. V související studii byly získány monokrystalové struktury a prášková difrakční data formy I, dihydrátu a dalšího polymorfu (forma II neboli a-alprazolam, jak se nazývají) tohoto léčiva. Tito autoři uvedli, že formu II lze získat rekrystalizací v ethylacetátu a formu I bleskovým ochlazením roztoku isopropanolu."
Část III: Řešení problému
Plán: Měl jsem v úmyslu rekrystalizovat svůj špinavý nordiazepam metanolem a etanolem (vzorky A1 a B1). Pro fixaci barvy jsem připravil dvě rekrystalizace (methanolem a ethanolem) a přidal jsem také aktivní uhlí (vzorky A2 a B2). Jakmile jsem našel kombinaci, která se mi líbila, použil jsem metodu pro střední rekrystalizaci (vzorek C1) a velkou rekrystalizaci (C2). Fotografie vzorků bych snad mohl zveřejnit zítra. Všechny vzorky jsem nechal vychladnout při pokojové teplotě a poté jsem je na 10 minut vložil do mrazáku, kde byly přefiltrovány a vysušeny.
Vzorek A1 (rekrystalizace methanolem):
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký methanol až do úplného rozpuštění.
-Po konečné filtraci byl tento vzorek světle červený a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -270 mg (výtěžnost 90 %).
Vzorek A2 (rekrystalizace methanolem s aktivním uhlím pomocí horké filtrace)
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký methanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 15 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně umístěna do mrazničky,
-Po konečné filtraci byl vzorek světle žlutý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -240 mg (80% výtěžnost).
Vzorek B1 (rekrystalizace ethanolem)
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a do úplného rozpuštění byl přidán horký ethanol.
-Po konečné filtraci byl tento vzorek světle hnědý a skládal se z vláknitých krystalů.
Bylo získáno -270 mg (90% výtěžnost)
Vzorek B2 (rekrystalizace ethanolem s aktivním uhlím pomocí horké filtrace)
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký ethanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 15 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně uložena do mrazničky,
-Po konečné filtraci byl vzorek světle žlutý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -240 mg (80% výtěžnost).
Můj oblíbený vzorek a metoda : vzorek A2 (rekrystalizace methanolem s aktivním uhlím pomocí horké filtrace).
Nebyl jsem příznivcem vláknitých jehliček, které vznikly při použití ethanolu.
Vzorek C1 (rekrystilizace metanolem s aktivním uhlím za tepla)
-Nordiazepam (5 g) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a přidával se horký methanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 15 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně byl roztok uložen do mrazničky,
-po konečné filtraci byl vzorek světle žlutý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -3,75 g (výtěžnost 75 %).
Teď jsem se stal troufalým...
Vzorek C2 (rekrystalizace methanolu s aktivním uhlím za tepla)
-Nordiazepam (20 g) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký methanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 20 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně byl roztok uložen do mrazničky,
-Po konečné filtraci byl vzorek světle žlutohnědý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -10 g (50 % výtěžnost), většina se ztratila v propasti černého uhlí RIP.
Shrnutí: Stále mám 50 g surového nordiazepamu, takže zůstanu u 15% hmotnostního přídavku aktivního uhlí. Musím říct, že vzorek C1 vypadá neuvěřitelně! Krátké, žluté, jehličkovité krystalky. Zítra to udělám.
Podařilo se mi vyrobit polymorf X s EtOH a polymorf Z s MeOH? Nemůžu to říct s jistotou (kéž bych měl DSC), ale podle rozdílů ve vzhledu krystalů (vláknité vs. jehličkovité) jsou pravděpodobné různé polymorfy!
Budu si hrát i s rekrystalizací ethylacetátem a ACN.
EXTRAS:
Podařilo se mi převést 1,08 g nordiazepamu na 0,88 g 1-acetyl-7-chloro-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-onu (konečný prekurzor alprazolamu!!!
Doufám, že se vám to líbilo, a doufám, že brzy budu moci zveřejnit úplnou zprávu o syntéze alprazolamu (ve velkém měřítku), počínaje 2-amino-5-chlorbenzofenonem.
Chtěl bych, aby existovalo více tajných výrob alprazolamu, protože většina zná tuto látku ve srovnání s nějakým obskurním RC.
V blízké budoucnosti také začnu vyvíjet pastilky s prodlouženým uvolňováním alprazolamu a také 24hodinovou transdermální náplast.
Část I: Malá zpráva o dnešní šarži, která zahrnovala problém, který bylo třeba vyřešit.
Metoda syntézy:
"Chloroacetylchlorid (316 ml) byl po kapkách přidán do 500ml kádinky obsahující 2-amino-5-chlorbenzofenon (62,68 g). Toto přidávání probíhalo při pokojové teplotě a po 45 minutách se všechen 2-amino-5-chlorbenzofenon rozpustil. Po dokončení reakce byly ke směsi za pokojové teploty bez rozpouštědel přidány NH4OAc (62 g, 3 mmol) a K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) a míchány po dobu 2,5 h . Po 2,5 h bylo přidáno 100 ml vody a pevné látky byly odfiltrovány. Pevné látky byly poté triturovány ve 2l baňce s vodou, filtrovány a sušeny ve vakuové sušárně při 60 C po dobu 3 hodin."
Původní postup je velmi malý (začíná se s 0,213 g 2-amino-5-chlorbenzofenonu a 1,2 ml chloroacetylchloridu. Nyní k chybě, které jsem se dopustil (vyznačeno tučně). Nejprve jsem přidal NH4OAc a žádné problémy nenastaly. Když jsem přidal K2CO3, začaly problémy. V původním postupu nebylo uvedeno, že by se K2CO3 měl přidávat POMALU (nepřidal jsem ho najednou, ale měl jsem ho přidávat pomaleji). Po přidání K2CO3 začala reakce vřít a vytvářet bílé páry. Bohužel se vytvořil černý kal. Myslel jsem si, že syntéza je hotová, ale přesto jsem pokračoval dál. Po promytí vodou jsem skončil se světle až tmavě hnědým polokrystalickým materiálem. Moje první myšlenka byla rekrystalizovat.
Část II: Využití přiložené publikace pro pomoc při řešení problémů
LogP alprazolamu: 2,37
LogP nordiazepamu: 3.21
Z publikace:
"Destičkovité krystaly bezvodého alprazolamu (známé jako forma I nebo b-alprazolam, bod tání: 224-228C) se získávají rekrystalizací ze suchého methanolu, zatímco dihydrát vzniká při této rekrystalizaci rekrystalizací v přítomnosti nepříliš vysušeného methanolu. Na druhé straně desolvatace acetonitrilového solvátu vede ke vzniku neidentifikovaného polymorfu. V související studii byly získány monokrystalové struktury a prášková difrakční data formy I, dihydrátu a dalšího polymorfu (forma II neboli a-alprazolam, jak se nazývají) tohoto léčiva. Tito autoři uvedli, že formu II lze získat rekrystalizací v ethylacetátu a formu I bleskovým ochlazením roztoku isopropanolu."
Část III: Řešení problému
Plán: Měl jsem v úmyslu rekrystalizovat svůj špinavý nordiazepam metanolem a etanolem (vzorky A1 a B1). Pro fixaci barvy jsem připravil dvě rekrystalizace (methanolem a ethanolem) a přidal jsem také aktivní uhlí (vzorky A2 a B2). Jakmile jsem našel kombinaci, která se mi líbila, použil jsem metodu pro střední rekrystalizaci (vzorek C1) a velkou rekrystalizaci (C2). Fotografie vzorků bych snad mohl zveřejnit zítra. Všechny vzorky jsem nechal vychladnout při pokojové teplotě a poté jsem je na 10 minut vložil do mrazáku, kde byly přefiltrovány a vysušeny.
Vzorek A1 (rekrystalizace methanolem):
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký methanol až do úplného rozpuštění.
-Po konečné filtraci byl tento vzorek světle červený a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -270 mg (výtěžnost 90 %).
Vzorek A2 (rekrystalizace methanolem s aktivním uhlím pomocí horké filtrace)
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký methanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 15 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně umístěna do mrazničky,
-Po konečné filtraci byl vzorek světle žlutý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -240 mg (80% výtěžnost).
Vzorek B1 (rekrystalizace ethanolem)
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a do úplného rozpuštění byl přidán horký ethanol.
-Po konečné filtraci byl tento vzorek světle hnědý a skládal se z vláknitých krystalů.
Bylo získáno -270 mg (90% výtěžnost)
Vzorek B2 (rekrystalizace ethanolem s aktivním uhlím pomocí horké filtrace)
-Nordiazepam (300 mg) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký ethanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 15 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně uložena do mrazničky,
-Po konečné filtraci byl vzorek světle žlutý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -240 mg (80% výtěžnost).
Můj oblíbený vzorek a metoda : vzorek A2 (rekrystalizace methanolem s aktivním uhlím pomocí horké filtrace).
Nebyl jsem příznivcem vláknitých jehliček, které vznikly při použití ethanolu.
Vzorek C1 (rekrystilizace metanolem s aktivním uhlím za tepla)
-Nordiazepam (5 g) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a přidával se horký methanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 15 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně byl roztok uložen do mrazničky,
-po konečné filtraci byl vzorek světle žlutý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -3,75 g (výtěžnost 75 %).
Teď jsem se stal troufalým...
Vzorek C2 (rekrystalizace methanolu s aktivním uhlím za tepla)
-Nordiazepam (20 g) byl umístěn do Erlenmeyerovy baňky a byl přidán horký methanol, dokud nedošlo k varu, do vroucího roztoku bylo přidáno 20 % hm. aktivního uhlí. Poté byla provedena horká filtrace a následně byl roztok uložen do mrazničky,
-Po konečné filtraci byl vzorek světle žlutohnědý a skládal se z krátkých jehličkovitých krystalů.
Bylo získáno -10 g (50 % výtěžnost), většina se ztratila v propasti černého uhlí RIP.
Shrnutí: Stále mám 50 g surového nordiazepamu, takže zůstanu u 15% hmotnostního přídavku aktivního uhlí. Musím říct, že vzorek C1 vypadá neuvěřitelně! Krátké, žluté, jehličkovité krystalky. Zítra to udělám.
Podařilo se mi vyrobit polymorf X s EtOH a polymorf Z s MeOH? Nemůžu to říct s jistotou (kéž bych měl DSC), ale podle rozdílů ve vzhledu krystalů (vláknité vs. jehličkovité) jsou pravděpodobné různé polymorfy!
Budu si hrát i s rekrystalizací ethylacetátem a ACN.
EXTRAS:
Podařilo se mi převést 1,08 g nordiazepamu na 0,88 g 1-acetyl-7-chloro-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-onu (konečný prekurzor alprazolamu!!!
Doufám, že se vám to líbilo, a doufám, že brzy budu moci zveřejnit úplnou zprávu o syntéze alprazolamu (ve velkém měřítku), počínaje 2-amino-5-chlorbenzofenonem.
Chtěl bych, aby existovalo více tajných výrob alprazolamu, protože většina zná tuto látku ve srovnání s nějakým obskurním RC.
V blízké budoucnosti také začnu vyvíjet pastilky s prodlouženým uvolňováním alprazolamu a také 24hodinovou transdermální náplast.
