Postup extrakce a čištění morfinu z opia
Abstrakt
Je popsán proces extrakce morfinu z opia. Při tomto procesu se opium extrahuje základním alkoholovým roztokem. Základní alkoholový roztok se přefiltruje a alkohol se z filtrátu odstraní, čímž vznikne zbytek. Zbytek se poté extrahuje zásaditým vodným roztokem o pH nejméně 11. Základní vodný roztok se může přefiltrovat, aby se odstranily všechny pevné látky, které zůstaly po vodné extrakci, a poté se promíchá s dostatečným množstvím soli, aby se zabránilo tvorbě emulze. Základní vodný roztok nebo filtrát se poté extrahuje benzenem nebo toluenem. Poté se upraví pH zásaditého vodného filtrátu na pH 8,5 až 9,5, což umožní vysrážení morfinu a jeho zpětné získání.
Oblast vynálezu
Tento vynález se týká zdokonaleného postupu extrakce a čištění morfinu z opia. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout ekonomičtější způsob přípravy morfinu, který využívá méně ekologicky toxických rozpouštědel.
Pozadí
Morfin je užitečný jako analgetikum. Používá se také jako výchozí surovina pro přípravu kodeinu, který je dalším analgetikem a antitusikem. Morfin se přirozeně vyskytuje v opiu v množství 9 až 17 % hmotnostních v závislosti na zdroji opia. Existuje mnoho alternativních metod extrakce a čištění morfinu z opia. Tyto metody však trpí několika nevýhodami, jako je prodloužená doba extrakce, nízká účinnost a použití nebezpečných chemických látek, jako je chloroform a oxid siřičitý. Je zapotřebí nákladově efektivní postup, který nevyžaduje velké množství potenciálně toxických nebo nebezpečných rozpouštědel. Z tohoto pohledu není žádná ze současných metod zcela vyhovující.
Současné metody obecně extrahují alkaloidy obsažené v opiu buď vodou, nebo kyselým roztokem (např. kyseliny šťavelové). Vzhledem k omezené rozpustnosti alkaloidů ve vodných roztocích je extrakt velmi zředěný. Výsledkem je velké množství vodného extraktu. Získání alkaloidů z vodného extraktu vyžaduje také velké množství organických rozpouštědel. Tento proces je také zdlouhavý a náročný na práci. Jednu dávku opia je obvykle třeba extrahovat čtyřikrát po dobu čtyř dnů, aby se alkaloidy získaly úplně. Separace a čištění morfinu od ostatních alkaloidů ve vodném extraktu je rovněž zdlouhavé a poměrně složité vzhledem k fyzikálním vlastnostem extraktu a povaze přítomných látek.
Shrnutí vynálezu
Tento vynález se týká postupu extrakce morfinu z opia. Postup podle vynálezu odpovídá na nedostatky předchozích postupů. Při tomto postupu se opium extrahuje základním alkoholovým roztokem. Základní alkoholový roztok se přefiltruje a alkohol se z filtrátu odstraní, čímž vznikne zbytek.Zbytek se poté extrahuje základním vodným roztokem s pH nejméně 11. Základní vodný roztok se může přefiltrovat, aby se odstranily všechny pevné látky, které zůstaly po vodné extrakci, a poté se může míchat s dostatečným množstvím soli, aby se zabránilo tvorbě emulze. Základní vodný roztok se poté extrahuje v podstatě nemísitelným rozpouštědlem, jako je benzen nebo toluen. Poté se upraví pH základního vodného roztoku na pH 8,5 až 9,5, což umožní vysrážení a získání morfinu.
Popis vynálezu
Podle popsaného vynálezu se morfin extrahuje z opia mícháním a/nebo zahříváním, nebo nejlépe refluxováním opia v zásaditém roztoku alkoholu, nejlépe methanolu, o pH přibližně 9. pH lze upravit přídavkem anorganické zásady (alkalický hydroxid nebo uhličitan), amoniaku apod. Mezi preferované anorganické zásady patří mimo jiné hydroxid sodný a hydroxid draselný. Po dokončení extrakce se alkoholový extrakt přefiltruje, aby se odstranily nerozpuštěné částice. Samotný alkohol se pak odstraní z extrahovaných alkaloidů, nejlépe odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek, který obsahuje alkaloidy, se smísí nebo extrahuje se zásaditým vodným roztokem o pH nejméně 11, nejlépe vodným roztokem alkalického hydroxidu. Tím se přítomná volná báze morfinu převede na jeho aniontovou (morfinátovou) formu, která je rozpustná v zásaditých roztocích o hodnotách pH 11 nebo vyšších. Ostatní opiové alkaloidy jsou relativně nerozpustné a obecně se ze zásaditého vodného roztoku alespoň částečně vysrážejí. Po odstranění sraženiny, nejlépe filtrací, se zbývající alkaloidy oddělí od základního vodného roztoku obsahujícího morfin extrakcí v podstatě s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je toluen nebo benzen. Nakonec se ze vzniklého vodného roztoku vysráží bezmorfinová báze úpravou pH vodného filtrátu na pH 8,5 až 9,5. Přednostně se pH pro vysrážení morfinu pohybuje v rozmezí přibližně 9 až 9,3 a nejvýhodněji přibližně 9,1. Toho se dosáhne přidáním organické nebo minerální kyseliny. Výtěžek a čistota morfinu získaného tímto postupem jsou ekonomicky uspokojivé. Morfin získaný tímto postupem může být dále čištěn známými metodami nebo přímo použit v dalším procesu k přeměně na kodein.
Jak je uvedeno výše, extrakce morfinu z opia může být provedena mícháním a/nebo zahříváním, nejlépe refluxem, opia se základním roztokem alkoholu schopného rozpustit morfin v jeho neutrální, kationtové a/nebo aniontové formě. Přednostně se jedná o alkohol C1-C4. Mezi zvláště výhodné alkoholy patří methanol, ethanol a isopropanol. Lze použít i směsi alkoholů. Methanol, preferované rozpouštědlo pro tento vynález, je vynikajícím rozpouštědlem pro extrakci alkaloidů z opia. Téměř všechny alkaloidy, zejména morfin, jsou v methanolu dobře rozpustné. Výhodou je, že alkaloidy jsou v methanolu rozpustné v neutrální, kationtové nebo aniontové formě. Přídavek zásady, alkalické zeminy nebo jiné vhodné báze, která upraví pH alkoholu přibližně na 9, tak zefektivní proces extrakce. Výsledkem je více alkaloidů a méně nečistot extrahovaných do alkoholu. Refluxací opia v základním roztoku alkoholu, nejlépe methanolu o pH přibližně 9, po dobu přibližně jedné až dvou hodin se extrahuje více než 90 % přítomného morfinu.
V preferovaném provedení lze 5 g opia nakrájeného na malé kousky extrahovat refluxem s 0,2 až 0,6 g, nejlépe 0,4 g, hydroxidu sodného v 25 ml methanolu po dobu 1 až 2 hodin. Další extrakcí opia zásaditým alkoholem, jako je methanol při pH 9, lze z opia získat v podstatě všechny alkaloidy. Druhý extrakt může být buď kombinován s prvním extraktem, nebo může být použit k extrakci další dávky opia. Oddělení alkoholového extraktu od nerozpuštěného zbytku filtrací nebo jiným podobným způsobem je obecně snadné a rychlé. Na rozdíl od vodné extrakce není v tomto kroku obvykle nutné používat pomocné filtry.
Odstranění alkoholu destilací za sníženého tlaku, při zvýšené teplotě nebo jinou známou technikou je mnohem snazší a rychlejší než zahušťování vodných extraktů nebo organických roztoků (např. toluenu), které je obvykle vyžadováno při metodách používaných v předchozím stavu techniky. Před destilací lze k alkoholovému extraktu přidat malé množství pomocného filtru, aby se zabránilo pěnění a narážení alkoholového extraktu. Další výhodou je, že získaný alkohol, zejména methanol, lze recyklovat a použít pro další extrakci bez dalšího čištění.
V dřívějších extrakčních metodách se morfin obvykle uchovává jako kyselá sůl z důvodu obav o stabilitu morfinu v zásaditých roztocích. Za účelem testování stability morfinátu v zásaditých vodných roztocích byl morfinát analyzován pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) a poté ponechán ovemight při pokojové teplotě. Poté byl morfinát znovu analyzován pomocí HPLC. Nebyl zjištěn žádný úbytek morfinu.
Podle vynálezu se zbytek, který zůstal po odstranění alkoholu, poté extrahuje zásaditým vodným roztokem o pH nejméně 11. Přednostně je základním vodným roztokem roztok alkalického hydroxidu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Lze použít i roztoky jiných zásad. Udržování pH vodného extraktu na této hodnotě a přednostně v poměrně úzkém preferovaném rozmezí umožňuje získat vysoce kvalitní morfin s dobrou výtěžností. Při nižších hodnotách pH může dojít ke ztrátě většího množství morfinu v počáteční sraženině. Při vyšších hodnotách pH může být do toluenu extrahováno méně nečistot. Proto se upřednostňuje udržování pH v rozmezí 11,5 až 11,9.
Základní vodný roztok může být volitelně filtrován, aby se odstranil veškerý pevný materiál zbývající po vodném extrakčním kroku. Filtrací základního vodného roztoku se v tomto okamžiku odstraní nerozpustné nemorfní alkaloidy. Jakákoli sraženina může být promyta dalším množstvím základního vodného roztoku, aby se zajistila zvýšená výtěžnost morfinu.
Základní vodný roztok nebo filtrát, je-li filtrován, se poté extrahuje organickým rozpouštědlem, které se v podstatě nemísí s vodou, aby se ze základního vodného filtrátu odstranily zbývající alkaloidy. Mezi vhodná rozpouštědla patří mimo jiné benzen, toluen, xylen, diethylether a chloroform. Oddělení výsledné vodné a organické fáze lze provést technikami známými v oboru.
Teoreticky se předpokládá, že nemorfní alkaloidy se vysrážejí z koncentrovaných vodných roztoků při hodnotách pH kolem 11-12. Přítomnost koncentrovaných morfinátových iontů však může zvýšit rozpustnost ostatních alkaloidů. Značné množství nemorfínových alkaloidů tak může zůstat v roztoku. Přímá extrakce základního vodného roztoku nebo filtrátu, je-li filtrován, rozpouštědlem, které se v podstatě nemísí s vodou, může tyto alkaloidy odstranit, ale může vést k vytvoření emulze. Aby se zabránilo tvorbě emulze, může být vodný roztok/filtrát před extrakcí rozpouštědlem v podstatě nemísitelným s vodou nejprve ošetřen dostatečným množstvím soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, např. 0,5 až 5 g soli na každých 5 g opia. Preferovanými solemi jsou například chlorid lithný, bromid lithný, octan lithný, chlorid sodný, bromid sodný, octan sodný, chlorid draselný, bromid draselný nebo octan draselný. Preferované množství soli je 0,5 až 2 gramy na 5 gramů opia. Preferovanými solemi jsou chlorid sodný a octan sodný, přičemž obzvláště výhodný je octan sodný. Extrakt lze poté před extrakcí v podstatě nemísitelným rozpouštědlem, jako je benzen nebo toluen, s výhodou znovu přefiltrovat, aby se odstranila jakákoli gumovitá nebo jiná sraženina.
Pořadí postupu čištění morfinu však může ovlivnit výtěžnost morfinu. Například pokud se za účelem zabránění vzniku emulze při extrakci přidá do základního vodného roztoku před jeho filtrací po vodné extrakci sůl, může se spolu s ostatními alkaloidy vysrážet až 20 % morfinu. Proto bude výtěžnost morfinu podstatně nižší.
Při extrakci vodného roztoku/filtrátu rozpouštědlem v podstatě nemísitelným s vodou, jako je toluen nebo benzen, může být do rozpouštědla extrahováno malé množství, obvykle asi 8 % morfinu. To lze získat zpětnou extrakcí dalším základním roztokem, např. roztokem hydroxidu sodného. Případné ztráty morfinu ve vodném matečném roztoku, asi 2 %, lze získat zpět další extrakcí rozpouštědlem. Ze zdravotních důvodů se při postupu podle vynálezu upřednostňuje použití toluenu, zejména před benzenem. Veškeré alkaloidy vysrážené na filtrační pomůcce nebo papíru v průběhu procesu lze získat zpět extrakcí alkoholem, nejlépe methanolem. Filtrační pomůcka může být znovu použita bez dalšího čištění. Ostatní opiátové alkaloidy, které byly extrahovány do rozpouštědla v podstatě nemísitelného s vodou, mohou být spojeny s alkaloidy, které se vysrážely z vodného extraktu při pH 11,5 až 11,9, a dále čištěny jinými známými metodami.
Po extrakci rozpouštědlem v podstatě nemísitelným s vodou se pH základního vodného roztoku/filtrátu upraví na přibližně 8,5 až 9,5, aby se vysrážel morfin. Přednostně se pH upraví na 9 až 9,3 a výhodněji na 9,1. pH lze upravit pomocí kyseliny, jako je např. kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová. Přednostně se použije 50% roztok kyseliny octové ve vodě.
Vysrážený morfin lze poté získat zpět pomocí technik známých v oboru, jako je filtrace nebo dekantace. Získaný morfin se před sušením přednostně promyje vodou.
Výše uvedený postup poskytuje nákladově efektivní proces izolace morfinu z opia. Tento postup zajišťuje dobrou výtěžnost a vysokou kvalitu produktu Obrázek 1 znázorňuje preferovaný postup vynálezu. Celý proces, od extrakce opia až po srážení přečištěného morfinu, lze obvykle dokončit za jeden den. To je mnohem účinnější než jiné stávající komerční metody čištění.
Následující konkrétní příklad ilustruje vynález, ale neomezuje rozsah vynálezu.
Příklad
5 g opia bylo nakrájeno na malé kousky a extrahováno refluxem s 0,4 g hydroxidu sodného v 25 ml methanolu po dobu 1 až 2 hodin. Methanolový extrakt byl poté přefiltrován, aby se odstranily pevné částice. Po přidání 1 g pomocného filtru k methanolovému extraktu, který obsahoval 465 až 485 mg morfinu, byl methanol odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl poté smíchán s 5,5 ml 1,0 N roztoku hydroxidu sodného při 35 °C po dobu 10 minut a pH bylo upraveno na přibližně 11,5 až 11,9 pomocí 50% kyseliny octové ve vodě. Tento vodný extrakt byl poté přefiltrován a sraženina byla promyta 5,5 ml 0,01 N roztoku hydroxidu sodného. Spojený vodný filtrát byl míchán s 0,5 g octanu sodného po dobu 10 minut a opět filtrován. Filtrát byl poté dvakrát extrahován 5 ml toluenu a pH vodného filtrátu bylo upraveno na pH 9,1 pomocí 50% kyseliny octové ve vodě. Směs se nechala stát 6-10 hodin při pokojové teplotě, aby se úplně vysrážela, a poté se zfiltrovala. Tento precipitát byl promyt vodou a vysušen při pokojové teplotě. Tento konečný precipitát obsahoval 400-426 mg morfinu, což představovalo výtěžnost 86-88 % na základě množství morfinu v původním methanolovém extraktu. Čistota morfinu po tomto postupu byla 84 % až 86 % hmotnostních.
erowid
