Syntéza proskalinu
- Thread starter Dr. X
- Start date
To je z Shulginovy knihy PIHKAL:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SYNTÉZA: Roztok 5,8 g homosyringonitrilu (jeho syntézu viz v části E), 100 mg decyltriethylamonium jodidu a 10 g n-propylbromidu v 50 ml bezvodého acetonu byl ošetřen 6. kapalinou.9 g jemně práškového bezvodého K2CO3 a udržováno při refluxu po dobu 10 h. Ke směsi bylo přidáno dalších 5 g n-propylbromidu a refluxace pokračovala dalších 48 h. Směs byla zfiltrována, pevné látky promyty acetonem a spojený filtrát a výluhy zbaveny rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl suspendován v okyselené H2O a extrahován 3x175 ml CH2Cl2. Směsné extrakty byly promyty 2x50 ml 5% NaOH, jednou zředěnou HCl (která zesvětlila barvu extraktu) a poté zbaveny rozpouštědla ve vakuu za vzniku 9,0 g tmavě žlutého oleje. Ten byl destilován při 132-142 °C při 0,3 mm/Hg, čímž se získalo 4,8 g 3,5-dimethoxy-4--propoxyfenylacetonitrilu jako čirý žlutý olej. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Roztok 4,7 g 3,5-dimethoxy-4--propoxyfenylacetonitrilu ve 20 ml THF byl ošetřen 2,4 g práškového borohydridu sodného. K této dobře promíchané suspenzi bylo po kapkách přidáno 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Při exotermické reakci docházelo k intenzivnímu vývinu plynu. V míchání se pokračovalo 1 h, poté se vše přelilo do 300 ml H2O. Ta byla opatrně okyselena zředěnou H2SO4 a promyta 2x75 ml CH2Cl2. Vodná fáze byla zásaditá zředěným NaOH, extrahována 2x75 ml CH2Cl2, extrakty byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl destilován při 115-125 °C při 0,3 mm/Hg za vzniku 1,5 ml bezbarvého oleje, který po rozpuštění v 5 ml IPA, neutralizaci 27 kapkami koncentrované HCl a zředění 25 ml bezvodého Et2O poskytl 1,5 g 3,5-dimethoxy-4--propoxyphenethylamine hydrochloride (P) jako efektní bílé krystaly. Katalytický hydrogenační proces pro redukci nitrilu (viz bod E) byl úspěšný i u tohoto materiálu. Teplotní index byl 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(viz první řádek SYNTHESIS výše, aby bylo zřejmé, proč je tento další uveden)
SYNTHESIS: K roztoku 72,3 g 2,6-dimethoxyfenolu ve 400 ml MeOH bylo přidáno 53,3 g 40% vodného roztoku dimethylaminu a následně 40 g 40% vodného roztoku formaldehydu. Tmavý roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 1,5 h na parní lázni. Těkavé látky byly poté odstraněny ve vakuu za vzniku tmavého olejovitého zbytku 2,6-dimethoxy-4-dimethylaminomethylfenolu. Tento zbytek byl rozpuštěn ve 400 ml IPA, ke kterému bylo přidáno 50 ml methyljodidu. Spontánně exotermická reakce vytvořila krystaly během 3 min a byla ponechána při pokojové teplotě a občas míchána po dobu 4 h. Pevné látky byly odstraněny filtrací, promyty studeným IPA a ponechány vyschnout na vzduchu za vzniku 160 g methjodidu 2,6-dimethoxy-4-dimethylaminomethylfenolu jako krémově zbarvené krystalické pevné látky.
Suspenze 155 g výše uvedeného methjodidu 2,6-dimethoxy-4-dimethylaminofenolu v 600 ml H2O byla ošetřena roztokem 130 g KCN v 300 ml H2O. Reakční směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 6 h, během níž došlo k úplnému rozpuštění, vzniku hnědavé barvy s jasně modrým filmem na povrchu a stěnách baňky a mírnému vývinu jemných bublinek plynu. Horká reakční směs byla přelita do 1,2 l H2O a okyselena koncentrovanou HCl (pozor, vývin HCN). Vodný roztok byl extrahován 3x150 ml CH2Cl2, extrakty byly sloučeny a promyty nasyceným NaHCO3, který odstranil velkou část barvy. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku asi 70 g viskózního černého oleje. Ten byl vydestilován při 0,4 mm/Hg při 150-160 °C za vzniku 52,4 g homosyringonitrilu (3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenylacetonitrilu) jako bílého oleje, který spontánně krystalizoval na lesklé bílé krystaly, které se tavily při 57-58 °C.
Roztok 5,75 g homosyringonitrilu a 12,1 g ethyljodidu v 50 ml suchého acetonu byl ošetřen 6,9 g jemně mletého bezvodého K2CO3 a udržován při refluxu po dobu 18 h. Směs byla zředěna 100 ml Et2O, filtrována a rozpouštědlo filtrátu bylo odstraněno ve vakuu Zbytek byl rekrystalizován z Et2O/hexanu za vzniku 5,7 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenylacetonitrilu s mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Roztok 2,21 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenylacetonitrilu v 25 ml EtOH obsahujícího 2,5 ml koncentrované HCl a 400 mg 10% palladia na dřevěném uhlí byl třepán v atmosféře vodíku 50 lb/sq po dobu 24 h. K reakční suspenzi byl přidán celit a po filtraci byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z IPA/Et2O za vzniku 2,14 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenetylamin hydrochloridu (E) s mp 166-167 °C.
Syntéza ze syringaldehydu: Dobře promíchaná suspenze 21,9 g syringaldehydu ve 45 ml H2O byla zahřáta na reflux v topném tělese. Poté byl přidán roztok 15 g NaOH v 60 ml H2O. Zahřívání a míchání pokračovalo, dokud se vzniklé pevné látky znovu nerozpustily. Během 10 min bylo přidáno 23 g diethylsulfátu a refluxace pokračovala 1 h. Během 2 h byly do vroucího roztoku střídavě přidány další čtyři dávky po 5 g diethylsulfátu a 6 ml 20% NaOH. Ochlazená reakční směs byla extrahována Et2O, extrakty byly sbírány a sušeny nad bezvodým MgSO4, odbarveny Noritem a zbaveny rozpouštědla. Surový 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyd vážil 21,8 g a tavil se při 51-52 °C.
Roztok 14,7 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzaldehydu a 7,2 ml nitrometanu v 50 ml ledové kyseliny octové byl ošetřen 4,4 g bezvodého octanu amonného a udržován při refluxu po dobu 30 min. Ochlazení reakce umožnilo vznik žlutých krystalů, které byly odstraněny filtrací a šetrně promyty studenou kyselinou octovou. Vysušený 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyren vážil 11,5 g a po rekrystalizaci z EtOH se tavil při 108-109 °C. Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativně lze tento produkt připravit z 3,9 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzaldehydu v 60 ml nitromethanu obsahujícího 0,7 g octanu amonného a zahřívat na parní lázni po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozpuštěn v minimálním množství horkého MeOH. Ochlazením se po filtraci a sušení na vzduchu získalo 2,3 g jasně žlutých krystalů 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostylenu s mp 105-107 °C.
Roztok 2,25 g LAH ve 45 ml bezvodého THF byl intenzivně míchán a ochlazen na 0 °C pod He. Poté bylo po kapkách přidáno 1,5 ml 100% H2SO4 a následně 2,3 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrenu v bezvodém THF. Po dokončení přídavku se směs nechala 30 min míchat a poté se uvedla na pokojovou teplotu. Nezreagovaný hydrid byl rozložen pomocí 2,3 ml H2O v THF a následně bylo přidáno 9,2 ml 15% NaOH. Bílá suspenze byla přefiltrována, filtrační koláč byl promyt THF, filtrát a promývací roztok byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 300 ml zředěné H2SO4, promyt 2x75 ml CH2Cl2, bazický s 25% NaOH a produkt extrahován 3x75 ml CH2Cl2. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek destilován při 110-120 °C při 0,3 mm/Hg za vzniku 1,4 g bezbarvého oleje. Roztok tohoto oleje ve 20 ml IPA byl neutralizován 17 kapkami koncentrované HCl a zředěn 100 ml bezvodého Et2O. Po několika minutách došlo ke spontánní tvorbě bílých krystalů 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenetylamin-hydrochloridu (E), který byl rekrystalizován ze 40 ml vroucího EtOAc obsahujícího 1 ml MeOH. MP byl 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINE; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SYNTÉZA: Roztok 5,8 g homosyringonitrilu (jeho syntézu viz v části E), 100 mg decyltriethylamonium jodidu a 10 g n-propylbromidu v 50 ml bezvodého acetonu byl ošetřen 6. kapalinou.9 g jemně práškového bezvodého K2CO3 a udržováno při refluxu po dobu 10 h. Ke směsi bylo přidáno dalších 5 g n-propylbromidu a refluxace pokračovala dalších 48 h. Směs byla zfiltrována, pevné látky promyty acetonem a spojený filtrát a výluhy zbaveny rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl suspendován v okyselené H2O a extrahován 3x175 ml CH2Cl2. Směsné extrakty byly promyty 2x50 ml 5% NaOH, jednou zředěnou HCl (která zesvětlila barvu extraktu) a poté zbaveny rozpouštědla ve vakuu za vzniku 9,0 g tmavě žlutého oleje. Ten byl destilován při 132-142 °C při 0,3 mm/Hg, čímž se získalo 4,8 g 3,5-dimethoxy-4-
-propoxyfenylacetonitrilu jako čirý žlutý olej. Anal. (C13H17NO3) C H N.Roztok 4,7 g 3,5-dimethoxy-4-
-propoxyfenylacetonitrilu ve 20 ml THF byl ošetřen 2,4 g práškového borohydridu sodného. K této dobře promíchané suspenzi bylo po kapkách přidáno 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Při exotermické reakci docházelo k intenzivnímu vývinu plynu. V míchání se pokračovalo 1 h, poté se vše přelilo do 300 ml H2O. Ta byla opatrně okyselena zředěnou H2SO4 a promyta 2x75 ml CH2Cl2. Vodná fáze byla zásaditá zředěným NaOH, extrahována 2x75 ml CH2Cl2, extrakty byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl destilován při 115-125 °C při 0,3 mm/Hg za vzniku 1,5 ml bezbarvého oleje, který po rozpuštění v 5 ml IPA, neutralizaci 27 kapkami koncentrované HCl a zředění 25 ml bezvodého Et2O poskytl 1,5 g 3,5-dimethoxy-4--propoxyphenethylamine hydrochloride (P) jako efektní bílé krystaly. Katalytický hydrogenační proces pro redukci nitrilu (viz bod E) byl úspěšný i u tohoto materiálu. Teplotní index byl 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(viz první řádek SYNTHESIS výše, aby bylo zřejmé, proč je tento další uveden)
#72 E; ESCALINE
3,5-DIMETHOXY-4-ETHOXYFENETHYLAMINESYNTHESIS: K roztoku 72,3 g 2,6-dimethoxyfenolu ve 400 ml MeOH bylo přidáno 53,3 g 40% vodného roztoku dimethylaminu a následně 40 g 40% vodného roztoku formaldehydu. Tmavý roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 1,5 h na parní lázni. Těkavé látky byly poté odstraněny ve vakuu za vzniku tmavého olejovitého zbytku 2,6-dimethoxy-4-dimethylaminomethylfenolu. Tento zbytek byl rozpuštěn ve 400 ml IPA, ke kterému bylo přidáno 50 ml methyljodidu. Spontánně exotermická reakce vytvořila krystaly během 3 min a byla ponechána při pokojové teplotě a občas míchána po dobu 4 h. Pevné látky byly odstraněny filtrací, promyty studeným IPA a ponechány vyschnout na vzduchu za vzniku 160 g methjodidu 2,6-dimethoxy-4-dimethylaminomethylfenolu jako krémově zbarvené krystalické pevné látky.
Suspenze 155 g výše uvedeného methjodidu 2,6-dimethoxy-4-dimethylaminofenolu v 600 ml H2O byla ošetřena roztokem 130 g KCN v 300 ml H2O. Reakční směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 6 h, během níž došlo k úplnému rozpuštění, vzniku hnědavé barvy s jasně modrým filmem na povrchu a stěnách baňky a mírnému vývinu jemných bublinek plynu. Horká reakční směs byla přelita do 1,2 l H2O a okyselena koncentrovanou HCl (pozor, vývin HCN). Vodný roztok byl extrahován 3x150 ml CH2Cl2, extrakty byly sloučeny a promyty nasyceným NaHCO3, který odstranil velkou část barvy. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku asi 70 g viskózního černého oleje. Ten byl vydestilován při 0,4 mm/Hg při 150-160 °C za vzniku 52,4 g homosyringonitrilu (3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenylacetonitrilu) jako bílého oleje, který spontánně krystalizoval na lesklé bílé krystaly, které se tavily při 57-58 °C.
Roztok 5,75 g homosyringonitrilu a 12,1 g ethyljodidu v 50 ml suchého acetonu byl ošetřen 6,9 g jemně mletého bezvodého K2CO3 a udržován při refluxu po dobu 18 h. Směs byla zředěna 100 ml Et2O, filtrována a rozpouštědlo filtrátu bylo odstraněno ve vakuu Zbytek byl rekrystalizován z Et2O/hexanu za vzniku 5,7 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenylacetonitrilu s mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Roztok 2,21 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenylacetonitrilu v 25 ml EtOH obsahujícího 2,5 ml koncentrované HCl a 400 mg 10% palladia na dřevěném uhlí byl třepán v atmosféře vodíku 50 lb/sq po dobu 24 h. K reakční suspenzi byl přidán celit a po filtraci byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z IPA/Et2O za vzniku 2,14 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenetylamin hydrochloridu (E) s mp 166-167 °C.
Syntéza ze syringaldehydu: Dobře promíchaná suspenze 21,9 g syringaldehydu ve 45 ml H2O byla zahřáta na reflux v topném tělese. Poté byl přidán roztok 15 g NaOH v 60 ml H2O. Zahřívání a míchání pokračovalo, dokud se vzniklé pevné látky znovu nerozpustily. Během 10 min bylo přidáno 23 g diethylsulfátu a refluxace pokračovala 1 h. Během 2 h byly do vroucího roztoku střídavě přidány další čtyři dávky po 5 g diethylsulfátu a 6 ml 20% NaOH. Ochlazená reakční směs byla extrahována Et2O, extrakty byly sbírány a sušeny nad bezvodým MgSO4, odbarveny Noritem a zbaveny rozpouštědla. Surový 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyd vážil 21,8 g a tavil se při 51-52 °C.
Roztok 14,7 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzaldehydu a 7,2 ml nitrometanu v 50 ml ledové kyseliny octové byl ošetřen 4,4 g bezvodého octanu amonného a udržován při refluxu po dobu 30 min. Ochlazení reakce umožnilo vznik žlutých krystalů, které byly odstraněny filtrací a šetrně promyty studenou kyselinou octovou. Vysušený 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyren vážil 11,5 g a po rekrystalizaci z EtOH se tavil při 108-109 °C. Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativně lze tento produkt připravit z 3,9 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzaldehydu v 60 ml nitromethanu obsahujícího 0,7 g octanu amonného a zahřívat na parní lázni po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozpuštěn v minimálním množství horkého MeOH. Ochlazením se po filtraci a sušení na vzduchu získalo 2,3 g jasně žlutých krystalů 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostylenu s mp 105-107 °C.
Roztok 2,25 g LAH ve 45 ml bezvodého THF byl intenzivně míchán a ochlazen na 0 °C pod He. Poté bylo po kapkách přidáno 1,5 ml 100% H2SO4 a následně 2,3 g 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrenu v bezvodém THF. Po dokončení přídavku se směs nechala 30 min míchat a poté se uvedla na pokojovou teplotu. Nezreagovaný hydrid byl rozložen pomocí 2,3 ml H2O v THF a následně bylo přidáno 9,2 ml 15% NaOH. Bílá suspenze byla přefiltrována, filtrační koláč byl promyt THF, filtrát a promývací roztok byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 300 ml zředěné H2SO4, promyt 2x75 ml CH2Cl2, bazický s 25% NaOH a produkt extrahován 3x75 ml CH2Cl2. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek destilován při 110-120 °C při 0,3 mm/Hg za vzniku 1,4 g bezbarvého oleje. Roztok tohoto oleje ve 20 ml IPA byl neutralizován 17 kapkami koncentrované HCl a zředěn 100 ml bezvodého Et2O. Po několika minutách došlo ke spontánní tvorbě bílých krystalů 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenetylamin-hydrochloridu (E), který byl rekrystalizován ze 40 ml vroucího EtOAc obsahujícího 1 ml MeOH. MP byl 165-166 °C.