Má ibogain potenciál proti závislosti?
Ibogain je hlavní alkaloid keře Tabernanthe iboga. Nízké dávky používají některé kmeny rovníkové Afriky jako stimulant proti únavě, hladu a žízni na lovu a vysoké dávky při náboženských rituálech (obrázek 7).
Ibogain má však i negativní vedlejší účinky, jako je tachykardie, hypotenze, nevolnost, zvracení, a dokonce smrt. Někteří autoři se domnívají, že za smrtelnými případy u lidí může stát noribogain, hlavní metabolit, protože ibogain má poločas rozpadu 4-7 hodin a smrt nastává ≥ 8 hodin a 24-48 hodin po požití.
Ibogain je hlavní alkaloid keře Tabernanthe iboga. Nízké dávky používají některé kmeny rovníkové Afriky jako stimulant proti únavě, hladu a žízni na lovu a vysoké dávky při náboženských rituálech (obrázek 7).
Ibogain má však i negativní vedlejší účinky, jako je tachykardie, hypotenze, nevolnost, zvracení, a dokonce smrt. Někteří autoři se domnívají, že za smrtelnými případy u lidí může stát noribogain, hlavní metabolit, protože ibogain má poločas rozpadu 4-7 hodin a smrt nastává ≥ 8 hodin a 24-48 hodin po požití.
Tabernanthe iboga byla přivezena do Francie v polovině 19. století a její psychoaktivní složka byla izolována v roce 1901 z kořenové kůry. V letech 1939-1970 byl ibogain prodáván jako nervosvalový stimulant pod obchodním názvem Lambarene, doporučovaný k léčbě únavy, deprese a rekonvalescenci po infekčních onemocněních. Velká část popularity ibogainu však pramení z jeho účinků proti návykovým látkám, které byly známy již dříve, ale zvláštní popularitu získaly díky Howardu Lotsoffovi.
Tento mladý muž se skupinou přátel v 60. letech 20. století studoval účinky ibogainu na psychiku - můžeme předpokládat, že v té době nebyla taková setkání s přáteli nijak překvapivá. Navíc se tyto události odehrály několik let předtím, než ibogain přestal být legální a prodej Lambarenu byl zastaven.
Mezi nečekané účinky patřila absence touhy užívat heroin, ačkoli předtím měl G. Lotsof závislost na opioidech. Během cesty, která trvala asi jeden den, ho navštěvovaly vize a na jejím konci došlo k prozření: "Jestliže dříve jsem heroin vnímal jako drogu, která mi přináší pocit útěchy, nyní se tento pohled změnil - heroin byl něco, co přináší smrt. Další věc, kterou jsem si uvědomil: dal jsem přednost životu před smrtí".
Dvacet let po svém psychedelickém zážitku a intenzivní práci založil G. Lotsof Nadaci Dory Weinerové, neziskovou organizaci, jejímž cílem byla propagace terapie ibogainem.
Ve stejném období získal G. Lotsof patent na použití ibogainu jako pomocného prostředku při odvykání. Později byly získány patenty na léčbu závislosti na kokainu, alkoholu, nikotinu a polyzávislosti a francouzský patent na psychoterapeutické použití ibogainu získal psychiatr Claudio Naranjo. V roce 1991 zahájil Národní institut pro zneužívání drog (NIDA) projekt toxikologického hodnocení ibogainu a vytvoření výzkumného protokolu na dobrovolnících. Ačkoli se konala setkání s cílem vypracovat fáze 1 a fáze 2 klinických studií, NIDA projekt uzavřel kvůli kritice ze strany členů farmakologického průmyslu.
18-methoxykoronaridin
Jako každé dnes známé psychedelikum byl nakonec ibogain zařazen na seznam drog kategorie 1 ve Spojených státech a několika dalších zemích. Lotsof se však nevzdal svých pokusů využít ibogain jako lék na závislost a přesvědčil farmakologa Stanleyho Glicka, aby látku testoval na krysách závislých na morfinu. Pilotní studie ukázala, že ibogain snižuje samopodávání morfinu (přinejmenším po dobu následujícího dne). Díky další spolupráci S. Glicka, M. Kühneho a J. Bandaraje vědci syntetizovali sloučeninu 18-methoxykoronaridin (obr. 9), která byla účinná při léčbě závislosti na morfinu a kokainu u potkanů, přičemž ve srovnání s ibogainem byla méně neurotoxická a nevyvolávala třesavku.
18-MC se v současné době testuje na zdravých dobrovolnících za účelem posouzení bezpečnosti a v budoucnu i pro léčbu závislosti na opioidech. Většina syntetizovaných analogů 18-MC inhibovala nyktonický acetylcholinový receptor α3β4 (umístěný hlavně v medulární dráze), fungující jako druhý systém odměny - odděleně od mezolimbického. Předpokládá se, že jsou vzájemně propojeny a mohou si navzájem inhibovat aktivitu. Glick a kol. předpokládali, že 18-MC, zatímco se nachází v medulárně-mozkové dráze, může tlumit mezolimbickou aktivitu, a tím snižovat euforii z užívání drog.
Molekulární perverze
V tuto chvíli není jasné, zda má ibogain "oblíbený receptor", protože se váže na mnohoreceptorů s různou afinitou. Ibogain, noribogain a 18-MC se vážou na μ-opioidní receptory (MOR) v mikromolárním rozsahu. Sám o sobě ibogain nevykazuje klasický analgetický účinek zprostředkovaný MOR, ale zvyšuje jej v přítomnosti morfinu. Noribogain se váže více na κ-receptory než na MOP.
Ibogain inhibuje u potkanů vazbu radioligandem značeného disocilpinu (MK-801 ), který je nekompetitivním antagonistou NMDA. Antagonisté NMDA blokují účinky "odměny" (kdy podněty z prostředí vyvolávají touhu po užívání) a posílení (kdy určité podněty tuto touhu posilují) u drog, jako je morfin a kokain. Lze předpokládat, že inhibice NMDA receptorů hraje roli v léčbě závislosti.
Nekompetitivní antagonisté jsou molekuly, které se nevratně vážou na receptor s libovolným množstvím agonisty (látky, která po navázání na receptor vyvolá fyziologickou reakci).
Tento mladý muž se skupinou přátel v 60. letech 20. století studoval účinky ibogainu na psychiku - můžeme předpokládat, že v té době nebyla taková setkání s přáteli nijak překvapivá. Navíc se tyto události odehrály několik let předtím, než ibogain přestal být legální a prodej Lambarenu byl zastaven.
Mezi nečekané účinky patřila absence touhy užívat heroin, ačkoli předtím měl G. Lotsof závislost na opioidech. Během cesty, která trvala asi jeden den, ho navštěvovaly vize a na jejím konci došlo k prozření: "Jestliže dříve jsem heroin vnímal jako drogu, která mi přináší pocit útěchy, nyní se tento pohled změnil - heroin byl něco, co přináší smrt. Další věc, kterou jsem si uvědomil: dal jsem přednost životu před smrtí".
Dvacet let po svém psychedelickém zážitku a intenzivní práci založil G. Lotsof Nadaci Dory Weinerové, neziskovou organizaci, jejímž cílem byla propagace terapie ibogainem.
Ve stejném období získal G. Lotsof patent na použití ibogainu jako pomocného prostředku při odvykání. Později byly získány patenty na léčbu závislosti na kokainu, alkoholu, nikotinu a polyzávislosti a francouzský patent na psychoterapeutické použití ibogainu získal psychiatr Claudio Naranjo. V roce 1991 zahájil Národní institut pro zneužívání drog (NIDA) projekt toxikologického hodnocení ibogainu a vytvoření výzkumného protokolu na dobrovolnících. Ačkoli se konala setkání s cílem vypracovat fáze 1 a fáze 2 klinických studií, NIDA projekt uzavřel kvůli kritice ze strany členů farmakologického průmyslu.
18-methoxykoronaridin
Jako každé dnes známé psychedelikum byl nakonec ibogain zařazen na seznam drog kategorie 1 ve Spojených státech a několika dalších zemích. Lotsof se však nevzdal svých pokusů využít ibogain jako lék na závislost a přesvědčil farmakologa Stanleyho Glicka, aby látku testoval na krysách závislých na morfinu. Pilotní studie ukázala, že ibogain snižuje samopodávání morfinu (přinejmenším po dobu následujícího dne). Díky další spolupráci S. Glicka, M. Kühneho a J. Bandaraje vědci syntetizovali sloučeninu 18-methoxykoronaridin (obr. 9), která byla účinná při léčbě závislosti na morfinu a kokainu u potkanů, přičemž ve srovnání s ibogainem byla méně neurotoxická a nevyvolávala třesavku.
18-MC se v současné době testuje na zdravých dobrovolnících za účelem posouzení bezpečnosti a v budoucnu i pro léčbu závislosti na opioidech. Většina syntetizovaných analogů 18-MC inhibovala nyktonický acetylcholinový receptor α3β4 (umístěný hlavně v medulární dráze), fungující jako druhý systém odměny - odděleně od mezolimbického. Předpokládá se, že jsou vzájemně propojeny a mohou si navzájem inhibovat aktivitu. Glick a kol. předpokládali, že 18-MC, zatímco se nachází v medulárně-mozkové dráze, může tlumit mezolimbickou aktivitu, a tím snižovat euforii z užívání drog.
Molekulární perverze
V tuto chvíli není jasné, zda má ibogain "oblíbený receptor", protože se váže na mnohoreceptorů s různou afinitou. Ibogain, noribogain a 18-MC se vážou na μ-opioidní receptory (MOR) v mikromolárním rozsahu. Sám o sobě ibogain nevykazuje klasický analgetický účinek zprostředkovaný MOR, ale zvyšuje jej v přítomnosti morfinu. Noribogain se váže více na κ-receptory než na MOP.
Ibogain inhibuje u potkanů vazbu radioligandem značeného disocilpinu (MK-801 ), který je nekompetitivním antagonistou NMDA. Antagonisté NMDA blokují účinky "odměny" (kdy podněty z prostředí vyvolávají touhu po užívání) a posílení (kdy určité podněty tuto touhu posilují) u drog, jako je morfin a kokain. Lze předpokládat, že inhibice NMDA receptorů hraje roli v léčbě závislosti.
Nekompetitivní antagonisté jsou molekuly, které se nevratně vážou na receptor s libovolným množstvím agonisty (látky, která po navázání na receptor vyvolá fyziologickou reakci).
Ibogain stabilizuje in vitro dovnitř otevřenou konformaci dopaminových (DAT) a serotoninových (SERT) transportérů, což působí opačně než amfetaminy. Ten vazbou na DAT způsobuje, že dopamin proudí z buňky do synaptické štěrbiny, zatímco ibogain naopak uvolňování dopaminu snižuje.
Blokáda zpětného vychytávání serotoninu vede k jeho zvýšenému množství v synaptické štěrbině; s tím může souviset jeho antidepresivní účinek, stejně jako účinek mnoha stimulancií. U potkanů bylo prokázáno, že ibogain blokuje zvýšení extracelulární koncentrace dopaminu způsobené kokainem, morfinem a nikotinem, což může být mechanismus, který brání užívání.
Ibogain a jeho analogy také vykazují neobvyklou vlastnost, že slouží jako "farmakošaperony" DAT: po přidání k mutantním transportérům ibogain transformoval nezralé proteiny na zralé a mutantní opět na funkční. Francouzský chemik Robert Gutarel vyslovil hypotézu, že léčba ibogainem navozuje stav funkčně podobný REM fázi spánku. Během této fáze dochází k rekonsolidaci naučených informací: v mozku se znovu skládá vše, co se událo během dne, a vznikají nové asociace. Gutarel předpokládal, že to odpovídá období zvýšené plasticity, během něhož může dojít k oslabení patologických spojení mezi klíčovými podněty spojenými mimo jiné s konzumací.
Howard Lotsof o tabernantalog
V čem však spočívá tajemství farmakologických vlastností ibogainu?
Výzkumníci z laboratořeDavida Olsona chtěli pochopit, jaký farmakofor je potřeba k tomu, aby se projevily psychoplastické vlastnosti (obr. 12). Meziproduktový analog, který postrádal isochinuklidin, byl nazván ibogainalog (dále jen IBG). Působil podobně jako ibogain, ale měl zjednodušenou chemickou strukturu. Zvolená molekula měla také nižší lipofilitu, což znamená (a bylo prokázáno v testech in vitro) nižší kardiotoxicitu. Poslední variantou byla molekula nazvaná tabernanthalog (TBG). Byla syntetizována podle vzoru 6-MeO-DMT, analogu silného halucinogenu dimethyltryptaminu, molekuly údajně zbavené halucinogenních účinků (podle testů na zvířatech nezpůsobovala u potkanů trhání hlavou).
Head twitch response (HTR) je behaviorální vzorec působení halucinogenů, který se projevuje rychlými pohyby hlavy ze strany na stranu u myší a potkanů po aktivaci serotoninového receptoru 5-HT2A. Některé sloučeniny (např. lysurid) však HTR nevyvolávají, ačkoli se pravděpodobně vážou na stejné receptory.
Blokáda zpětného vychytávání serotoninu vede k jeho zvýšenému množství v synaptické štěrbině; s tím může souviset jeho antidepresivní účinek, stejně jako účinek mnoha stimulancií. U potkanů bylo prokázáno, že ibogain blokuje zvýšení extracelulární koncentrace dopaminu způsobené kokainem, morfinem a nikotinem, což může být mechanismus, který brání užívání.
Ibogain a jeho analogy také vykazují neobvyklou vlastnost, že slouží jako "farmakošaperony" DAT: po přidání k mutantním transportérům ibogain transformoval nezralé proteiny na zralé a mutantní opět na funkční. Francouzský chemik Robert Gutarel vyslovil hypotézu, že léčba ibogainem navozuje stav funkčně podobný REM fázi spánku. Během této fáze dochází k rekonsolidaci naučených informací: v mozku se znovu skládá vše, co se událo během dne, a vznikají nové asociace. Gutarel předpokládal, že to odpovídá období zvýšené plasticity, během něhož může dojít k oslabení patologických spojení mezi klíčovými podněty spojenými mimo jiné s konzumací.
Howard Lotsof o tabernantalog
V čem však spočívá tajemství farmakologických vlastností ibogainu?
Výzkumníci z laboratořeDavida Olsona chtěli pochopit, jaký farmakofor je potřeba k tomu, aby se projevily psychoplastické vlastnosti (obr. 12). Meziproduktový analog, který postrádal isochinuklidin, byl nazván ibogainalog (dále jen IBG). Působil podobně jako ibogain, ale měl zjednodušenou chemickou strukturu. Zvolená molekula měla také nižší lipofilitu, což znamená (a bylo prokázáno v testech in vitro) nižší kardiotoxicitu. Poslední variantou byla molekula nazvaná tabernanthalog (TBG). Byla syntetizována podle vzoru 6-MeO-DMT, analogu silného halucinogenu dimethyltryptaminu, molekuly údajně zbavené halucinogenních účinků (podle testů na zvířatech nezpůsobovala u potkanů trhání hlavou).
Head twitch response (HTR) je behaviorální vzorec působení halucinogenů, který se projevuje rychlými pohyby hlavy ze strany na stranu u myší a potkanů po aktivaci serotoninového receptoru 5-HT2A. Některé sloučeniny (např. lysurid) však HTR nevyvolávají, ačkoli se pravděpodobně vážou na stejné receptory.
Naděje do budoucna
David Olson, jeden ze spoluautorů zde diskutovaného článku, je také spoluzakladatelem společnosti Delix Therapeutics s inspirativním sloganem - Rewiring the brain to heal the mind. Chce vytvořit prvotřídní společnost založenou na terapeutickém potenciálu psychoplastogenů. A své poslání vidí ve zvýšení dostupnosti bezpečných, rychle působících a dlouhodobě účinných léků pro pacienty. Možná se jim to podaří, protože mají spoustu investorů, kteří jsou ochotni dát peníze na slibný a průlomový výzkum.
Nejnovější práce společnosti Delix Therapeutics se zaměřují na vývoj biosenzoru pro stanovení halucinačních účinků sloučenin. PsychLight, biosenzor založený na chimérickém serotoninovém receptoru, umožňuje zaznamenávat konformační změny, když se na něj vážou serotoninergní halucinogeny. Tato technologie umožní vývoj terapeutických látek, které jsou zaměřeny na receptory 5-HT2A, ale nezpůsobují halucinace.
A práce, o nichž pojednává tato kapitola, byly publikovány v roce 2020 za podpory amerických Národních institutů zdraví (NIH) a Národního institutu pro zneužívání drog (NIDA) a řady dalších nadací. A v prosinci 2021 oznámila společnost Delix Therapeutics partnerství s těmito instituty za účelem testování jednoho z hlavních vývojových trendů: nehalucinogenního a netoxického analogu ibogainu, tabernanthalolu.
V preklinických studiích, jejichž cílem je prozkoumat potenciální drogu, musíme zjistit, jak je bezpečná, jak je karcinogenní, jak ovlivňuje plodnost a řadu dalších faktorů souvisejících se zdravím. Tato práce nevypadá jako plnohodnotná preklinická studie (která je možná za rohem, vzhledem k partnerství s národními ústavy), ale vypůjčuje si z ní některé prvky.
Receptorový mechanismus
Jak jsme viděli dříve, ibogain a noribogain se vážou na mnoho různých receptorů. Studovali jsme vazbu jejich analogů IBG a TBG pouze na serotoninové a opioidní receptory, a zatímco na posledně jmenovaných nebyla zaznamenána téměř žádná aktivita, na lidské a myší serotoninové receptory 5-HT2A tyto molekuly působily bez problémů. Pokud jde o receptory 5-HT2B, TBG a IBG se chovají jako antagonisté, což snižuje pravděpodobnost srdečního selhání.
Navzdory slibným výsledkům zůstává další důležitá otázka: není TBG návykový? Ačkoli je známo, že psychedelické látky (zdánlivě) návykové nejsou, autoři provedli test podmíněně reflexního výběru místa. Tento test lze použít k prokázání, zda zvíře tráví více nebo méně času v oddělení klece, ve kterém byla provedena experimentální manipulace (v tomto případě podání TBG), ve srovnání s druhým oddělením. Jinými slovy, jak příjemná nebo nepříjemná byla a zda byla návyková. Ukázalo se, že při nízkých dávkách TBG nevyvolával u zvířat preferenci a při vysokých dávkách dokonce vedl k vyhýbání se tomuto oddělení. V tomto případě to pomohlo odpovědět na otázku: Je tabernanthalin návykový?
Odpověď: není.
David Olson, jeden ze spoluautorů zde diskutovaného článku, je také spoluzakladatelem společnosti Delix Therapeutics s inspirativním sloganem - Rewiring the brain to heal the mind. Chce vytvořit prvotřídní společnost založenou na terapeutickém potenciálu psychoplastogenů. A své poslání vidí ve zvýšení dostupnosti bezpečných, rychle působících a dlouhodobě účinných léků pro pacienty. Možná se jim to podaří, protože mají spoustu investorů, kteří jsou ochotni dát peníze na slibný a průlomový výzkum.
Nejnovější práce společnosti Delix Therapeutics se zaměřují na vývoj biosenzoru pro stanovení halucinačních účinků sloučenin. PsychLight, biosenzor založený na chimérickém serotoninovém receptoru, umožňuje zaznamenávat konformační změny, když se na něj vážou serotoninergní halucinogeny. Tato technologie umožní vývoj terapeutických látek, které jsou zaměřeny na receptory 5-HT2A, ale nezpůsobují halucinace.
A práce, o nichž pojednává tato kapitola, byly publikovány v roce 2020 za podpory amerických Národních institutů zdraví (NIH) a Národního institutu pro zneužívání drog (NIDA) a řady dalších nadací. A v prosinci 2021 oznámila společnost Delix Therapeutics partnerství s těmito instituty za účelem testování jednoho z hlavních vývojových trendů: nehalucinogenního a netoxického analogu ibogainu, tabernanthalolu.
V preklinických studiích, jejichž cílem je prozkoumat potenciální drogu, musíme zjistit, jak je bezpečná, jak je karcinogenní, jak ovlivňuje plodnost a řadu dalších faktorů souvisejících se zdravím. Tato práce nevypadá jako plnohodnotná preklinická studie (která je možná za rohem, vzhledem k partnerství s národními ústavy), ale vypůjčuje si z ní některé prvky.
Receptorový mechanismus
Jak jsme viděli dříve, ibogain a noribogain se vážou na mnoho různých receptorů. Studovali jsme vazbu jejich analogů IBG a TBG pouze na serotoninové a opioidní receptory, a zatímco na posledně jmenovaných nebyla zaznamenána téměř žádná aktivita, na lidské a myší serotoninové receptory 5-HT2A tyto molekuly působily bez problémů. Pokud jde o receptory 5-HT2B, TBG a IBG se chovají jako antagonisté, což snižuje pravděpodobnost srdečního selhání.
Navzdory slibným výsledkům zůstává další důležitá otázka: není TBG návykový? Ačkoli je známo, že psychedelické látky (zdánlivě) návykové nejsou, autoři provedli test podmíněně reflexního výběru místa. Tento test lze použít k prokázání, zda zvíře tráví více nebo méně času v oddělení klece, ve kterém byla provedena experimentální manipulace (v tomto případě podání TBG), ve srovnání s druhým oddělením. Jinými slovy, jak příjemná nebo nepříjemná byla a zda byla návyková. Ukázalo se, že při nízkých dávkách TBG nevyvolával u zvířat preferenci a při vysokých dávkách dokonce vedl k vyhýbání se tomuto oddělení. V tomto případě to pomohlo odpovědět na otázku: Je tabernanthalin návykový?
Odpověď: není.
Hodnocení neuronální plasticity
Jak bylo uvedeno výše, jedním ze znaků neuroplasticity je změna struktury dendritických větví. Injekce TBG do kortikálních neuronů potkaních embryí zvýšila složitost dendritických větví (obr. 14), ale tento účinek byl blokován agonistou serotoninových receptorů ketansirinem, což naznačuje zapojení receptorů 5-HT2A do tohoto procesu. Kromě složitosti větvení jsme sledovali hustotu dendritických trnů v kortikálních kulturách - a ta se zvýšila ve stejné míře jako při léčbě neuronů ibogainem. Takové změny by mohly být potenciálně užitečné při léčbě psychiatrických onemocnění, protože stimulují plasticitu, která může nově propojit ty nervové obvody, které vedou k onemocnění.
Jak bylo uvedeno výše, jedním ze znaků neuroplasticity je změna struktury dendritických větví. Injekce TBG do kortikálních neuronů potkaních embryí zvýšila složitost dendritických větví (obr. 14), ale tento účinek byl blokován agonistou serotoninových receptorů ketansirinem, což naznačuje zapojení receptorů 5-HT2A do tohoto procesu. Kromě složitosti větvení jsme sledovali hustotu dendritických trnů v kortikálních kulturách - a ta se zvýšila ve stejné míře jako při léčbě neuronů ibogainem. Takové změny by mohly být potenciálně užitečné při léčbě psychiatrických onemocnění, protože stimulují plasticitu, která může nově propojit ty nervové obvody, které vedou k onemocnění.
Jak si čtenáři možná vzpomenou, zvláštností psychoplastogenů je, že změny, ke kterým došlo, přetrvávají, a nejedná se o dočasný účinek. To potvrdilo transkraniální dvoufotonové zobrazování, které ukázalo, že vytvořené spikule nezmizely nejméně 24 hodin po podání IBG a DOI (obrázek 15).
Porsoltův test nuceného plavání
Předpokládá se, že zvýšená strukturální plasticita v předních oblastech mozku (např. prefrontální kůra) zprostředkovává trvalé (> 24 h) antidepresivní účinky ketaminu u hlodavců a ketamin je psychoplastikogen. Z předchozích testů vyplývá, že TBG ovlivňuje i změny plasticity, ale projevuje se to na úrovni chování? Je možné, že TBG má také antidepresivní účinek?
Depresivita myší se posuzuje podle doby, kterou se snaží dostat z válce naplněného vodou. Účinek TBH na chování byl hodnocen pomocí nuceného ponoření po týdnu stresu, během kterého myši nemohly předvídat, jakému stresoru budou vystaveny dnes (obr. 16).
Předpokládá se, že zvýšená strukturální plasticita v předních oblastech mozku (např. prefrontální kůra) zprostředkovává trvalé (> 24 h) antidepresivní účinky ketaminu u hlodavců a ketamin je psychoplastikogen. Z předchozích testů vyplývá, že TBG ovlivňuje i změny plasticity, ale projevuje se to na úrovni chování? Je možné, že TBG má také antidepresivní účinek?
Depresivita myší se posuzuje podle doby, kterou se snaží dostat z válce naplněného vodou. Účinek TBH na chování byl hodnocen pomocí nuceného ponoření po týdnu stresu, během kterého myši nemohly předvídat, jakému stresoru budou vystaveny dnes (obr. 16).
V důsledku této expozice (poměrně nehumánní) se výrazně prodloužila doba, po kterou byly myši nehybné poté, co se přestaly snažit dostat ven. A po dávce TBG se opět zkrátila, tj. myši vyvinuly větší úsilí, aby se udržely na hladině! Možná i to vypovídá o antidepresivním potenciálu TBG.
Účinky TBH na příjem alkoholu a heroinu
Pokus simulující opilost u lidí byl proveden pomocí "testu dvou lahví": když měly myši přístup k pítkům s alkoholem nebo vodou (obr. 17). Myši byly podrobeny opakovaným cyklům pití a abstinence po dobu 7 týdnů, což vedlo k vysokému příjmu ethanolu a hladinám v krvi odpovídajícím hladinám u lidí, kteří pravidelně pijí alkohol.
Účinky TBH na příjem alkoholu a heroinu
Pokus simulující opilost u lidí byl proveden pomocí "testu dvou lahví": když měly myši přístup k pítkům s alkoholem nebo vodou (obr. 17). Myši byly podrobeny opakovaným cyklům pití a abstinence po dobu 7 týdnů, což vedlo k vysokému příjmu ethanolu a hladinám v krvi odpovídajícím hladinám u lidí, kteří pravidelně pijí alkohol.
Dočkáme se snížení množství spotřebovaného alkoholu, pokud myším předtím podáme injekce TBG? Ano, uvidíme! Injekce TBG tři hodiny před přístupem k pijákům snížila příjem alkoholu po dobu prvních čtyř hodin, aniž by ovlivnila příjem vody. Opět se nabízí otázka, co když TBG v podstatě snižuje příjem jiné látky?
Ukázalo se, žene - preference sacharózy ani vody se nezměnily, což svědčí o selektivním snížení příjmu alkoholu.
Lotsof celý život usiloval o uznání terapie ibogainem jako léčby závislosti na psychoaktivních látkách, a samozřejmě i na heroinu. Díky jeho vytrvalosti a touze akademické obce pomáhat lidem se závislostí pokusy pokračují: krysy byly naučeny spojovat světlo a zvuk s dávkou heroinu (obr. 18), aby viděly: Pomůže TBG i tentokrát?
Ukázalo se, žene - preference sacharózy ani vody se nezměnily, což svědčí o selektivním snížení příjmu alkoholu.
Lotsof celý život usiloval o uznání terapie ibogainem jako léčby závislosti na psychoaktivních látkách, a samozřejmě i na heroinu. Díky jeho vytrvalosti a touze akademické obce pomáhat lidem se závislostí pokusy pokračují: krysy byly naučeny spojovat světlo a zvuk s dávkou heroinu (obr. 18), aby viděly: Pomůže TBG i tentokrát?
Za všech tří podmínek podávání TBG v porovnání s kontrolními skupinami dramaticky snížilo chování při vyhledávání heroinu. Podání TBG však v podobném experimentu také silně snížilo samopodávání sacharózy, což naznačuje, že operantní reakce v reakci na dávku TBG může být neselektivně narušena.
Bylo také prokázáno, že reakce na podmíněný podnět při prezentaci po extinkci byla menší u skupin, které předtím dostaly TBG. TBG však neměl žádný vliv na chování při vyhledávání sacharózy. Jednorázové podání TBG tedy vyvolalo antiadiktivní účinek trvající až 12-14 dní.
Bylo také prokázáno, že reakce na podmíněný podnět při prezentaci po extinkci byla menší u skupin, které předtím dostaly TBG. TBG však neměl žádný vliv na chování při vyhledávání sacharózy. Jednorázové podání TBG tedy vyvolalo antiadiktivní účinek trvající až 12-14 dní.
Závěr
Případy z klinické praxe, studií na lidech a zvířatech ukazují potenciál psychoplastických látek jak v léčbě problémového užívání návykových látek, tak v léčbě psychiatrických onemocnění. Jejich hlavní výhodou je zajištění trvalého terapeutického účinku prostřednictvím neuroplasticity během jednoho dne a po jednorázovém podání ve srovnání s dlouhodobým účinkem farmakoterapie a psychoterapie.
Zjednodušení struktury ibogainu za účelem získání TBG učinilo tuto sloučeninu nejen bezpečnější, ale také syntetizovatelnou v jednom kroku, na rozdíl od 18-MC, jehož syntéza vyžaduje 13 kroků. Kromě toho není známo, zda má 18-MC psychoplastický účinek ve srovnání s prokázaným účinkem TBG na neuroplasticitu.
Sledovali jsme úžasný příběh začínající užíváním africké rostliny Tabernanthe iboga náboženským hnutím Bwiti, jejím prodejem ve Francii jako léku na nejrůznější neduhy, získáním patentů, zákazem a začátkem dlouholetého výzkumu ibogy přes neuvěřitelnou houževnatost nadšených Lotsofů a dalších vědců a dospěli jsme do bodu, kdy se tento výzkum dostal na novou úroveň - vědce už nezajímá jen fenomenologický zážitek, ale i to, jak tento zážitek rozebrat a zjistit, zda bude fungovat.
Sledovali jsme úžasný příběh začínající užíváním africké rostliny Tabernanthe iboga náboženským hnutím Bwiti, jejím prodejem ve Francii jako léku na nejrůznější neduhy, získáním patentů, zákazem a začátkem dlouholetého výzkumu ibogy přes neuvěřitelnou houževnatost nadšených Lotsofů a dalších vědců a dospěli jsme do bodu, kdy se tento výzkum dostal na novou úroveň - vědce už nezajímá jen fenomenologický zážitek, ale i to, jak tento zážitek rozebrat a zjistit, zda bude fungovat.
A vrátíme-li se k otázkám položeným na začátku článku - lze na ně předběžně odpovědět kladně: ano, strukturu psychedelik lze změnit tak, aby se zachoval jejich terapeutický účinek, ale odstranil se halucinační; ano, je také možné, že terapeutické účinky psychedelik jsou způsobeny jejich vlivem na neuroplasticitu, nikoliv hlubokým mystickým prožitkem.
Práce spojená s identifikací farmak v rámci sloučenin mystického prožitku jistě doplňuje, ne-li obrací, naše znalosti o jejich účincích na funkci mozku. Není pochyb o tom, že budou následovat další sloučeniny s potenciálem léčit širokou škálu psychických poruch, které budou účinnější než v současnosti dostupné terapie.
Práce spojená s identifikací farmak v rámci sloučenin mystického prožitku jistě doplňuje, ne-li obrací, naše znalosti o jejich účincích na funkci mozku. Není pochyb o tom, že budou následovat další sloučeniny s potenciálem léčit širokou škálu psychických poruch, které budou účinnější než v současnosti dostupné terapie.
Last edited:
