Psychedelika jsou revolucí ve světě drog

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
"Trojité" léky mohou otevřít další možnosti pro psychiatrii. Jen jim neříkejte psychedelika.

Dnešní psychedelická renesance vz kvétá díky seznamu drog, který lze spočítat na prstech jedné ruky. MDMA, psilocybin, LSD a DMT způsobují revoluci v psychiatrii a medicíně závislostí a otevírají nové obzory ve zkoumání vědomí. Pokud k výše zmíněným drogám přidáme ketamin a ibogain, je v této malé skupině látek dost záhad na to, aby výzkumníky zaměstnaly na celá desetiletí.

Yx9o75TCs2


Ale co když jich jsou stovky nebo tisíce dalších? Drogy jsou jako malé stavebnice LEGO, které lze různě přestavovat. Chemici sotva začali objevovat všechny nekonečné molekulární formy obsažené v psychedelické aréně. V 60. letech 20. století biochemik Alexander Shulgin, který světu představil MDMA, vynalezl asi 200 psychedelik (většinou ve své laboratoři na dvorku, kde používal plech, aby se do něj nedostaly bílkoviny). Když prezident Richard Nixon v roce 1970 psychedelika zakázal, objevování drog se zastavilo.

Téměř dvě desetiletí po obnovení výzkumu psychedelik jsou dveře objevování drog opět dokořán a nedávný vývoj psychedeliky rozvířil a odhalil zlomové linie, které tento obor rozdělily na dvě části.


Otázka: můžeme si pohrát s molekulární strukturou psychedelických sloučenin natolik, abychom zachovali jejich terapeutické účinky, ale vzdali se jízdy? A měli bychom to udělat? Pro mnohé je právě trip tím hlavním. Mnozí výzkumníci se domnívají, že kromě přílivu neobvyklých a hlubokých zážitků je pro lidi nezbytné i poznání, které z tripů získají, a to z dlouhodobého hlediska, které může mít různý přínos, od osobně smysluplných zážitků až po léčbu stavů, jako je deprese nebo závislost.

FzLWA1a0KQ


V roce 2020 skupina výzkumníků vedená spoluzakladatelem společnosti Delix a chemikem
Davidem Olsonem zveřejnila článek, který naznačuje, že trojí psychedelika jsou možná. V tomto případě modernizovaná forma ibogainu - psychoaktivní látky s disociativními vlastnostmi, která se nachází v západoafrickém keři, tradičně užívaném náboženstvím Bwiti v Gabonu a nyní zkoumaném pro svůj potenciál proti závislostem - stále vykazovala léčebné účinky bez zohlednění narušení vědomí, alespoň u myší.

V průběhu let se objevily další články dokazující, že modernizovaná psychedelika, jako je LSD, si mohou zachovat terapeutické účinky při ztrátě tripu - ale opět vše na myších.

Nyní se tyto trojí účinné psychedelické drogy poprvé testují na lidech. V červnu oznámila společnost Delix Therapeutics úspěšné první dávkování klinické studie fáze I DLX-001, "nehalucinogenní" verze MDMA. Pokud se výsledky zopakují u lidí, mohly by mít významné důsledky.

Kdyby nešlo o trip, mohlo by se ukázat, že tyto drogy je bezpečné a terapeuticky účinné užívat doma, čímž by se obešla nutnost (a náklady) několikanásobných osobních sezení a náborů. Ale i kdyby se tyto drogy ukázaly jako účinné při zmírňování stavů, jako jsou deprese, úzkost nebo závislost, podle jiných odborníků v této oblasti přicházíte právě o to, co psychedelika spolehlivě mění život.

MrZilNzKRq


Proč potřebujete psychedelika zbavená účinků tripu?
Navzdory všem řečem o renesanci psychedelik je snadné získat mylnou představu. Podle nedávného průzkumu YouGov 68 % Američanů psychedelika nikdy nevyzkoušelo. Průzkum mezi uživateli služeb v oblasti duševního zdraví zjistil, že 20 % z nich stále považuje psychedelika za nebezpečná, a to i pod lékařským dohledem, přičemž jako důvod uvádějí obavy z vedlejších účinků (kromě jiných obav, jako je nedostatek znalostí a nelegálnost). Přední vědci se již připravují na "splasknutí psychedelické hype bubliny ".
.

Naprostá většina klinických psychedelických tripů má však pozitivní charakter. Uživatelé je trvale uvádějí jako jedny z nejvýznamnějších událostí ve svém životě, srovnatelné s narozením prvorozeného dítěte. A seznam slibných terapeutických aplikací se rozrůstá. Ačkoli se špatné tripy a negativní vedlejší účinkyvyskytují zřídka, jejich účinky mohou přetrvávat týdny nebo dokonce roky.

Francouzský existencialistický filozof Jean-Paul Sartre viděl po užití meskalinu (psychedelika podobného LSD, které se nachází v několika druzích kaktusů) halucinační soubor korýšů, který ho pronásledoval celé týdny. "Poté, co jsem si vzal meskalin, začal jsem kolem sebe neustále vidět kraby. Chodili za mnou ven, do třídy,"
vzpomíná. Dnes bychom tuto epizodu nazvali trvalou poruchou halucinogenního vnímání, což je mimořádně vzácný vedlejší účinek a jeden z důvodů, proč se v klinických studiích testují účastníci s predispozicí k psychotickým poruchám.

Dq3T1mHCpf


Bez ohledu na to, jaké nové paradigma duševního zdraví mohou psychedelika katalyzovat, mezi těmi, kteří mají stavy zvyšující riziko cestování, a těmi, kteří se mu prostě raději vyhýbají, bude mnoho lidí, kteří by mohli mít prospěch z různých možností léčby.

Pokud se vědcům podaří eliminovat psychedelika a zároveň zachovat některé terapeutické výhody, budou pacienti moci užívat tyto léky doma za zlomek nákladů a času potřebného pro psychedelickou terapii, což rozšíří škálu možností léčby, která bude sloužit více než
50 milionům Američanů, kteří v roce 2020 hlásí nějaký druh duševního onemocnění.

Neříkejte tomu psychedelika
Olson vymyslel termín "psychoplastogen", který definuje třídu drog, jež mohou rychle zvýšit neuroplasticitu po jediné dávce. Tím se odlišují od léků na depresi SSRI, jako je Prozac, které zvyšují neuroplasticitu až při dlouhodobém podávání. Definici psychoplastogenů však odpovídají jak klasická psychedelika, tak jejich novější trojí příbuzní. Pro označení trojité odrůdy se setkáte s nepříjemným termínem "nehalucinogenní psychoplastogen", u kterého nehrozí, že by se rozšířil mimo vědecké kruhy. Místo toho je někteří začali nazývat psychedelika druhé generace nebo "nehalucinogenní psychedelika": což odporuje samotnému významu slova "psychedelikum ".

Etymologicky pochází slovo "psychedelikum" ze starořeckého slova pro "projev mysli", které přímo odkazuje na to, co dnes vědci nazývají "akutní subjektivní zážitky". Název vymyslel psychiatr Humphrey Osmond v rozhovoru s filozofem a spisovatelem Aldousem Huxleym v 50. letech 20. století, když napsal:"Chcete-li pochopit peklo nebo se andělsky vznést / stačí si vzít špetku psychedelik". Nehalucinogenní psychedelikum, které subjektivně nevykazuje nic neobvyklého, je oxymóron.

VGDxakYqoE


Pro Russe a Olsona je to v pořádku. Zabývají se psychoplastogeny, nikoli psychedeliky. Důležitý je nevyužitý terapeutický potenciál rychlých výbuchů neuroplasticity, nikoli to, jak se jejich nové drogy srovnávají a liší od tradičních psychedelik.

Co se týče názvu, "neuroplastogen" se začíná prosazovat jako termín označující trojí kategorii psychoplastogenů. Ještě by se hodil literární zásah v duchu Huxleyho a Osmanda, aby se vymyslelo něco uhlazenějšího, ale do té doby je to zlepšení.

Co udělali výzkumníci?
Ačkoli je mozek stále zahalen mnoha tajemstvími, je známo, že klasická psychedelika - psilocybinové houby, DMT, LSD a meskalin - se vážou na stejný serotoninový receptor 2A, který je považován za jeden z hlavních mechanismů, jež stojí za změnami aktivity klíčových mozkových okruhů spojených s vědomým prožitkem.

Jedním z přístupů k oddělení tripu od terapie, který loni publikoval tým biochemiků ze šanghajského Ústavu biochemie a buněčné biologie, bylo přiblížení hlubší vrstvy. Místo aby se zastavili u pozorování, na který receptor se léky vážou, podívali se na to, jak molekuly skutečně zapadají do zakřivení receptoru. Uložení není zrovna těsné, a tak pomocí techniky známé jako rentgenová krystalografie dokázali zjistit, kde jsou styčné body.

Průchodem rentgenových paprsků skrz krystalizovanou kopii sloučeniny a na základě toho, jak se paprsky kroutí a procházejí krystalem, lze určit, jak jsou v něm uspořádány všechny atomy, a vytvořit tak jakousi atomovou mapu. Spoluautor Sheng Wang tuto metodu poprvé použil ve studii z roku 2017, aby zjistil, jak LSD zapadá do příbuzného serotoninového receptoru 2B, a zjistil, že se vkládá do dutiny známé jako ortosterická vazebná kapsa (OBP).
OPdQYwy0DG


V publikaci z roku 2022 Wang a jeho kolegové vytvořili šest nových krystalových kopií léčiv, tentokrát vázaných na receptor 2A. Zjistili, že kromě OBP se některé, ale ne všechny sloučeniny nacházejí také v sousední druhé dutině, rozšířené vazebné kapse (EBP).

Poté každé z léčiv aplikovali myším. U myší je trhání hlavou bráno jako známka cestování, zatímco prodloužení doby, po kterou se snaží udržet na hladině ve válci s vodou, než se prostě nechají utopit, je známkou antidepresivního účinku (jde o tzv. test nuceného plavání) a měli bychom s ním přestat. Wang a spol. zjistili, že léky, které spadají do EBP, mají halucinační účinky, zatímco léky, které spadají pouze do OBP, jako je serotonin, vykazují pouze antidepresivní účinky.


Vyzbrojeni tímto poznatkem vytvořili nové varianty LSD, které byly navrženy tak, aby se vzdálily od EBP a zaměřily se na OBP. Výsledkem bylo, že přinejmenším u myší dosáhly obě příbuzné LSD očekávaného výsledku: žádné záškuby hlavy, ale více času stráveného na hladině v nádrži s depresí; jinými slovy, jako varianta Delix MDMA, nový potenciální neuroplastogen.


O kolik z terapie přijdou lidé bez tripu?
Navzdory nedávným pokrokům je přechod od záškubů hlavy a chůze po vodě u myší k psychedelickým zážitkům při léčbě deprese u lidí velkým skokem. "Zdá se mi prostě neuvěřitelné, že byste mohli pozorovat plný a trvalý přínos psychedelik bez akutních subjektivních účinků (tripu). " David Yaden, odborný asistent na Univerzitě Johnse Hopkinse, který pracuje v Centru pro studium psychedelik a vědomí.

YB9ocf75mC


Včlánku z roku 2021Yaden a jeho kolega Roland Griffiths tvrdí, že k plnému využití blahodárných účinků psychedelik je nezbytné cestování. S tím souhlasí i Olson, spoluzakladatel společnosti Delix, který ve stejný den publikoval protinázor. Cesta může být "klíčová pro maximalizaci terapeutické účinnosti " - píše. Nicméně Olson tvrdí, že jakýkoli přínos, který zůstane po necestování, může být stále cenný, zejména proto, že může zasáhnout širší skupiny pacientů.

. Jak velký přínos zůstane, závisí na nevyřešené otázce ve světě psychedelické terapie: Je rychlé zvýšení neuroplasticity samo o sobě dobrou léčbou? Olson si myslí, že ano, a existují některé preklinické studie drog, jako je ketamin, MDMA a ibogain, které to potvrzují. Nicméně velmi nedávná preprintová studie ukázala, že ketamin byl podáván subjektům v anestezii ( s vyloučením jakýchkoli přidružených tripů) a nezjistila žádný rozdíl oproti placebu, což naznačuje, že na prožitku něco záleží.

Na Wisconsin-Madisonské univerzitě profesor anesteziologie Matthew Banks uvažuje o něčem mezi samotným vzdáním se tripu a anestezií: co kdybyste lidem umožnili prožít plný psychedelický zážitek, ale pak jim zcela vymazali vzpomínky na trip?Je třeba si trip pamatovat, aby přínosy přetrvaly?

V pilotní studii, kterou provedlo osm osob v univerzitním Transdisciplinárním centru pro výzkum psychoaktivních látek, byl účastníkům podán psilocybin a midazolam, lék vyvolávající amnézii, který ponechává vědomý zážitek nedotčený, ale vymazává vzpomínky (často se používá k pomoci pacientům). "Je to, jako byste byli jednou z těch filozofických zombie. Jste při vědomí a mluvíte, ale druhý den si nic nepamatujete, " řekl Banks.

MhWkdTAsre


Vysvětlil, že najít správnou dávku je obtížné, protože psilocybin zřejmě vytváří trvalé vzpomínky, což je podle Bankse způsobeno zvýšenou neuroplasticitou. Jakmile vědci zvýšili dávku natolik, aby vymazali většinu tripu z paměti, zdálo se, že zmizí i přínos. "Zdá se, že se něco děje, když eliminujeme některé dlouhodobé behaviorální účinky drogy " - řekl Banks.

Částečně to bylo pravděpodobně způsobeno tím, že účastníci byli zdraví dobrovolníci, a ne pacienti trpící stavy, jako je například deprese rezistentní na léčbu. Vzhledem k tomu, že neuroplastogeny jsou považovány za terapeutické látky, výzkum amnézie nám říká jen málo o jejich úloze při léčbě duševních onemocnění.

Banks sice připustil, že úspěšné preklinické studie na myších "otevírají možnost, že všechny halucinogeny jsou do značné míry irelevantní" pro terapeutické výsledky, ale domnívá se, že
"to, na čem skutečně záleží, je to, co se vší tou plasticitou skutečně děláte".

Pokud se neuroplastogeny stanou pilulkami, které lze užívat doma, zruší obě části psychedelické terapie: psychedelický zážitek i samotnou terapii. Robin Carhart-Harrisová, profesorka neurovědy na Kalifornské univerzitě v San Francisku , v loňském rozhovoru pro New York Times poznamenala, že plasticita je prostě větší schopnost měnit tvar. K lepšímu či horšímu může záviset na tom, co se stane po užití léku.

Kombinace cestování s terapií pomáhá řídit plasticitu směrem k příznivým výsledkům. Bez cestování, řekl Carhart-Harris deníku Times, by výsledek mohl být zdrcující: lék, který vytváří "malou plasticitu, ale ve skutečnosti se nepromění".

Lnw5iEcH6D


Skutečnost, že neuroplastogeny jsou zcela odlišné od psychedelické terapie, však neznamená, že nemohou nabídnout své vlastní výhody. Spíše než využití plasticity k přeprogramování určitého návyku, natož ke změně metafyzického pohledu na vesmír, Roos popsal, jak mohou pomoci napravit opotřebení neuronů spojené se vším možným, od chronického stresu až po neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba.

Trvalý stres může ničit neurony a ovlivňovat propojení mozku, zejména v klíčových oblastech, jako je
prefrontální kůra. Prosté zvýšení neuroplasticity může pomoci opravit opotřebované neurony a uvést oslabené komunikační sítě opět do chodu.

"Tyto nové psychoplastogeny jsou opravdu dobré v rychlé regeneraci hrotů [které spojují neurony] a obnově spojení na úrovni obvodů. Míru, do jaké obnovené propojení vede ke změnám chování nebo pocitům, které člověk hledá, nakonec ukáže až čas a data " - řekl Roos.

Nikdo nevěří, že současná generace antidepresiv -
SSRI jako Prozac a Lexapro - je vrcholem léčby deprese. Mezi Prozacem a psychedelickou léčbou je spousta místa pro průměrné léčebné postupy, které zlepšují to, co máme nyní, ale nedosahují transformačních cest, které by bylo možné uskutečnit při užívání psychedelik.

Zda si neuroplastogeny najdou místo v kulturní lékárničce, ukážou testy na lidech. Jedná se však pouze o jednu kategorii ze stovek tisíc potenciálních nových psychedelických drog, které čekají na objevení nyní, kdy výzkum opět začal. Náš jednociferný seznam psychoaktivních sloučenin již mění myšlení a průmyslová odvětví. Jak se tento seznam rozšiřuje, možná zjistíme, že psychedelika, která známe, byla jen skromným začátkem toho, co přijde.
 
Top