Rád bych vaší pozornosti představil kuriózní rozbor syntézy amfetaminu, který bohužel nemá mnoho praktického využití, zatímco veškerý přínos je vyjádřen výzkumným zájmem. Začínající chemici mohou jasně spatřit rozmanitost variant pro syntézu amfetaminu. Zároveň si zkušenější chemici mohou osvojit moderní chirálně selektivní nebo enzymové syntézy, opírající se o obrovské množství patentových odkazů.
Molekula amfetaminu je poměrně jednoduchá a existuje mnoho způsobů, jak ji vyrobit. Od roku 1900 až do současnosti vymyslela řada specialistů na chemii různé přístupy k syntéze. V dávných dobách byly jednoduché syntézy amfetaminu běžné v podzemních a domácích laboratořích a v současnosti také. Prekurzory pro tyto metody jsou většinou 1-fenyl-2-nitropropen (P2NP) a fenylaceton (P2P). S rozvojem chemie se techniky staly propracovanějšími, nejprve za účelem výroby zásadnějšího dextroamfetaminu, molekuly, u níž je farmakologická aktivita silnější. Stručně řečeno, moderní enzymové biotransformace prekurzorů mají spíše vědecký než pragmatický význam.
Molekula amfetaminu je poměrně jednoduchá a existuje mnoho způsobů, jak ji vyrobit. Od roku 1900 až do současnosti vymyslela řada specialistů na chemii různé přístupy k syntéze. V dávných dobách byly jednoduché syntézy amfetaminu běžné v podzemních a domácích laboratořích a v současnosti také. Prekurzory pro tyto metody jsou většinou 1-fenyl-2-nitropropen (P2NP) a fenylaceton (P2P). S rozvojem chemie se techniky staly propracovanějšími, nejprve za účelem výroby zásadnějšího dextroamfetaminu, molekuly, u níž je farmakologická aktivita silnější. Stručně řečeno, moderní enzymové biotransformace prekurzorů mají spíše vědecký než pragmatický význam.
Typická organická transformace na počátku let 1900-1950.
V rané literatuře o syntéze amfetaminu z let 1900 převažovaly klasické organické transformace (Schéma 5). Následující reakce, jako je Friedelova-Craftsova reakce [105,], Ritterova reakce [102], Leuckartova redukční aminizační reakce [106, 97, 76, 71], nitroaldolová dehydratační reakce, nazývaná také Henryho reakce [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] a přeskupovací reakce, které vešly ve známost jako Hofmannovo přeskupení [105, 116], Curtiovo přeskupení [118, 110, 80], Schmidtovo přeskupení [80], Lossenovo přeskupení [118], Beckmannovo přeskupení [111] a Wolffovo přeskupení [109], byly účinnými cestami k syntéze amfetaminu. Sloučenina bez aminů, kyselina a-methylbenzyloctová, byla vytvořena za vzniku vazby S-S prostřednictvím enolátu karbaniontu kondenzovaného s vhodným alkylhalidem. Tyto kondenzace, které byly tradičně označovány jako syntéza acetoctového esteru [105, 118] a syntéza malonového esteru [91], se později začaly nazývat jako případy Claisenovy kondenzace. V případě fenylacetonitrilu (benzylnitrilu) [107] se k eliminaci a tvorbě karboaniontů před alkylhalidovou reakcí využívá kyselost centrálních methylenových vodíků mezi nitrilem a aromatickým kruhem.
Organická transformace na počátku 50. až 85. let 20. století.
Posuneme-li se dále po časové ose, od doby, kdy převládaly tradiční organické transformace (1900-1950), přecházíme do období amfetaminové syntézy, kdy se rozšířil zájem o redukce rozpuštěných kovů a rané chirální formace. V tomto časovém intervalu (1950-1985) byly zvýrazněny katalytické redukce, redukce rozpouštěním kovů a redukce hydridů kovů směřující k amfetaminu. Právě v tomto období byl pro syntézu amfetaminu zapojen chirální komplement k Friedelově-Craftsově reakci [55]. Aminace dvojné vazby byla vylepšena použitím diethylfosforamidátu [58] a merkurace acetonitrilu [69], které vedou k amfetaminu. Chirální syntézy amfetaminu bylo dosaženo reduktivní aminací s (R)-1-fenylethanaminem na Schiffově bázi fenyl-2-propanonu s následnou diasteroisomerní separací [64]. Poté byly publikovány dvě chirální syntézy amfetaminu vycházející z D-fenylalaninu [84a, 84b] (1977, 1978).
Shrnutí.
Autoři shrnuli syntetické transformace publikované v období 1900-2009 co nejpřesněji, s důrazem na roky 1985-2009. Úplné grafické znázornění prekurzorů/odkazů na amfetaminový kolovrátek je znázorněno na schématu 6 a je vytvořeno pro kriminalisty jako kompletní mapa amfetaminových cest a literatury. Tyto jednotlivé reakce jsou rozčleněny, rozšířeny a znázorněny s přidaným názvoslovím v doplňkovém materiálu.
Úvahy o nechirálních syntézách amfetaminu v letech 1985-2009.
Nechirální syntézy amfetaminu (Schéma 3, cesty 3A-N) se buď objevily v literatuře; 1985-2009. Tyto typy jsou uvedeny ve schématu 3 a představují 25 jednotlivých citací. Stejně jako se to týká výše popsaných chirálních cest, chemie typu Mitsunobuovy reakce byla provozována 3 různými nechirálními způsoby, přičemž každý z nich začíná od racemického 1-fenylpropan-2-olu [13, 17, 28; cesta 3A a 3D]. V tomto období byly nejvyhledávanějšími metodami nitrostyrenové achirální redukce na amfetamin [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; cesta 3B]. Tyto citace jsou první při vytváření farmaceutických analogů / výzkumu. Organo-metalické (Grignardovy nebo lithiové alkylační) reakce se používaly při rozmanitých alkylačních reakcích na amfetamin [15, 31, 52; cesta 3C, 3G a 3N]. Tyto metody zahrnují Grignardovo otevření kruhu fosforylovaného aziridinu (nukleofilní otevření kruhu N-fosforylovaných aziridinů) [31; cesta 3G], reakci s elektronově deficitním oximem (elektrofilní aminace Grignardova činidla) [15; cesta 3C] a lithiovou alkylaci a-aminokarbanionového ekvivalentu reakce [52; cesta 3N]. Bází katalyzovaná hydroaminační reakce má vliv na aminaci allylbenzenu [27; cesta 3E]. Tato reakce je příbuzná prekurzorem i produktem, má však odlišný mechanismus než 1982 fosforamidomerkurace-demerkurace allylbenzenu na amfetamin [58; cesta 6U]. Pro hydroaminaci 1-fenyl-1-propynu na amfetamin byla použita komerčně dostupná a-aminodifenylmetanová aminace, která funguje jako ekvivalent amoniaku [26; cesta 3F]. V literatuře se objevilo několik citací pro reduktivní aminaci P2P na amfetamin [32, 22, 40; cesta 3H]. Typickou syntézou malonových esterů byla získána kyselina 2-methyl-3-fenylpropanová [37; cesta 3I], která byla následně transformována na amfetamin Curtiovou přestavbou/hydrolyzou [37]. Odpovídající reakce, tedy Claisenova/Dieckmannova kondenzace, využívající analog benzylnitrilu, byla použita k vytvoření komplementu P2P [45; cesta 3K]. Tento analog byl převeden na oxim, následovala redukce a de-sulfatace sodíkem/ethanolem na amfetamin [45; cesta 3K]. Kromě toho byl O-methoxy-oxim P2P redukován pomocí Red-Al® za vzniku amfetaminu s menším výtěžkem [48; cesta 3M].
Diskuse k článku Enzymatická, fotoindukovaná a chemická manipulace izomerů amfetaminu: 1985-2009.
Zájem o biotransformace se zvýšil, důkazy koncepce a patentové přihlášky z let 1985-2009. Ve schématu 4 jsou znázorněny citace v rámci tohoto tématu týkající se izomerů amfetaminu. Jako výchozí linie k enzymatické syntéze amfetaminu byly použity jak fenyl-2-propanon [14, 43; cesta 4A], tak nitrostyren, (E)-1-(2-nitroprop-1-enyl)benzen [39,48; cesta 4C]. Jinak byly ohlášeny nebo patentovány biotransformace racemického amfetaminu vedoucí k vyloučení nebo posílení jednoho isomeru (enhanced ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; cesta 4B]. A naopak, jedna citace [2; cesta 4D] popisuje fotochemicky indukovanou - radikály zprostředkovanou racemizaci jednoho izomeru amfetaminu na racemickou směs. Typické metody chirální separace založené na chirálních organických solích byly ukázány v časovém rozmezí let 1900-2009, a to s použitím D-(-)-kyseliny vinné [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoyl-d-vinné kyseliny [38], di-p-toluoyl-d-vinné kyseliny [38], (S)-2-naftylglykolové kyseliny [66], a-aminokyselin [78] a optického-10-kamforsulfonylchloridu[37].
Diskuse o stereoselektivních syntézách amfetaminu v letech 1985-2009.
Na schématu 2 jsou znázorněny cesty 2A-2Q, které představují množství stereoselektivních přístupů k amfetaminu publikovaných v letech 1985-2009. Odkazy jsme seřadili v obráceném chronologickém pořadí - ve směru hodinových ručiček [#] v rámci tohoto kolovrátku ilustrovaných reakčních cest. Pro začátek naší diskuse bereme Schiffovu bázi (1-fenylpropan-2-imin, cesta 2A) jako chirální přístup k amfetaminu [1, 36, 51, 54]. Tento přístup byl usnadněn vylepšením chirálních organokovových ligandů přechodnými kovy s cílem provést chirální katalytické redukce [1, 36, 51, 54, cesta 2A]. Podobným způsobem bylo dosaženo stereoselektivní redukce nitrostyrenů [(E)-(2-nitroprop-1-enyl)benzenu] pomocí chirálních organokovových ligandů s rutheniem a rhodiem [18, 20, 41; cesta 2F]. Zcela odlišný přístup zvolili Talluri, S. a spol.; [trasy 2B-E], kde iniciovali amfetaminovou cestu z 1-fenylpropanalu [5, trasa 2E].
Počínaje tímto jednouhlíkatým prodlouženým aldehydem namísto klasického 2-fenylacetaldehydu [17, 49; cesta 2K] nebo benzaldehydu [47, 80, 89, 92, 95, 110; cesta 5Z, také implicitně 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; cesta 5A] prekurzoru, tito chemici provedli chirální oxyalkylaci s nitrosobenzenem na (R)-3-fenylpropan-1,2-diol [5, cesta 2C-2D]. Uzavření kruhu za asistence tosylchloridu vedlo k epoxidu, 2-benzyloxiranu [5, cesta 2B]. Reduktivním otevřením kruhu epoxidu vznikl alkohol, (S)-1-fenylpropan-2-ol; [viz struktura v trase 2I]. Poté následovala záměna alkoholové části za azidovou. Poslední fází byla katalytická (PtO2) redukce na amfetamin [5]. Ačkoli je proces k amfetaminu zdlouhavý, jeho potenciální význam pro forenzní chemiky spočívá v tom, že každý meziprodukt je potenciálním výchozím prekurzorem pro chirální syntézu amfetaminu. S výměnou alkohol-azid v předchozí cestě úzce souvisí varianty dosažené výměnami typu Mitusnobuovy reakce z (R)-1-fenylpropan-2-olu na (S)-1-fenylpropan-2-NX, při nichž je inverze konfigurace úplná k aminovému komplementu [8, 14, 19, 5, 34; cesta 2I a cesta 2P]. Chirální předchůdci, jako je fenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; cesta 2H] a fenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; cesta 2O a cesta 2G], byli snadným cílem prekurzorů pro stereoselektivní syntézu amfetaminu. Způsoby z fenylalaninu jsou odrůdami původního článku J. W. Wilsona z roku 1977 [84; cesta 6BB] s použitím jiných činidel pro redukci karboxylové kyseliny, záměnu alkoholu za halogenid, redukci alkylhalogenidu a deprotekci BOC. V případě aplikace fenylpropanolaminu jako prekurzoru se v dřívější literatuře [40,53, cesta 6P] využívá meziprodukt chloro-pseudonorefedrin, jak je nejčastěji k vidění v podzemních laboratořích, nicméně novější údaje [11, 23, cesta 6P] využívají anhydrid kyseliny octové k získání esteru pro katalytickou redukční eliminaci OH skupiny na amfetamin. Kreativní chirální skelet byl použit k zavedení stereoselektivity na počátku syntézy amfetaminu [17, 49, 21; cesty 2M, 2N a 2K]. Tyto osobité přístupy začínají achirálními, mimo seznam uvedenými prekurzory, benzylbromidem [21, cesta 1N] nebo 2-fenylacetaldehydem [17, 49, cesta 2K]. Stereo selektivita je zavedena a řízena jednoduššími komerčně dostupnými chirálními ředidly. Stereo selektivita se zavádí a řídí jednoduššími komerčně dostupnými chirálními látkami. Pozoruhodné je, že Hofmannovo uspořádání, které zachovává stereo selektivitu, bylo použito na konci cesty 2M [21] s moderním využitím hypervalentního jódu [21]. Jiné starší - "klasické syntézní" vylepšení se vyprofilovalo při Friedelově-Craftsově alkylaci benzenu za použití chirálního (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoylchloridu [55, cesta 2Q].
Počínaje tímto jednouhlíkatým prodlouženým aldehydem namísto klasického 2-fenylacetaldehydu [17, 49; cesta 2K] nebo benzaldehydu [47, 80, 89, 92, 95, 110; cesta 5Z, také implicitně 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; cesta 5A] prekurzoru, tito chemici provedli chirální oxyalkylaci s nitrosobenzenem na (R)-3-fenylpropan-1,2-diol [5, cesta 2C-2D]. Uzavření kruhu za asistence tosylchloridu vedlo k epoxidu, 2-benzyloxiranu [5, cesta 2B]. Reduktivním otevřením kruhu epoxidu vznikl alkohol, (S)-1-fenylpropan-2-ol; [viz struktura v trase 2I]. Poté následovala záměna alkoholové části za azidovou. Poslední fází byla katalytická (PtO2) redukce na amfetamin [5]. Ačkoli je proces k amfetaminu zdlouhavý, jeho potenciální význam pro forenzní chemiky spočívá v tom, že každý meziprodukt je potenciálním výchozím prekurzorem pro chirální syntézu amfetaminu. S výměnou alkohol-azid v předchozí cestě úzce souvisí varianty dosažené výměnami typu Mitusnobuovy reakce z (R)-1-fenylpropan-2-olu na (S)-1-fenylpropan-2-NX, při nichž je inverze konfigurace úplná k aminovému komplementu [8, 14, 19, 5, 34; cesta 2I a cesta 2P]. Chirální předchůdci, jako je fenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; cesta 2H] a fenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; cesta 2O a cesta 2G], byli snadným cílem prekurzorů pro stereoselektivní syntézu amfetaminu. Způsoby z fenylalaninu jsou odrůdami původního článku J. W. Wilsona z roku 1977 [84; cesta 6BB] s použitím jiných činidel pro redukci karboxylové kyseliny, záměnu alkoholu za halogenid, redukci alkylhalogenidu a deprotekci BOC. V případě aplikace fenylpropanolaminu jako prekurzoru se v dřívější literatuře [40,53, cesta 6P] využívá meziprodukt chloro-pseudonorefedrin, jak je nejčastěji k vidění v podzemních laboratořích, nicméně novější údaje [11, 23, cesta 6P] využívají anhydrid kyseliny octové k získání esteru pro katalytickou redukční eliminaci OH skupiny na amfetamin. Kreativní chirální skelet byl použit k zavedení stereoselektivity na počátku syntézy amfetaminu [17, 49, 21; cesty 2M, 2N a 2K]. Tyto osobité přístupy začínají achirálními, mimo seznam uvedenými prekurzory, benzylbromidem [21, cesta 1N] nebo 2-fenylacetaldehydem [17, 49, cesta 2K]. Stereo selektivita je zavedena a řízena jednoduššími komerčně dostupnými chirálními ředidly. Stereo selektivita se zavádí a řídí jednoduššími komerčně dostupnými chirálními látkami. Pozoruhodné je, že Hofmannovo uspořádání, které zachovává stereo selektivitu, bylo použito na konci cesty 2M [21] s moderním využitím hypervalentního jódu [21]. Jiné starší - "klasické syntézní" vylepšení se vyprofilovalo při Friedelově-Craftsově alkylaci benzenu za použití chirálního (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoylchloridu [55, cesta 2Q].
ZDROJ KE STAŽENÍ
Last edited by a moderator: