Zkopírováno z časopisu The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Tato metoda poskytuje přibližně 50% výtěžek pro THC a přibližně 90% pro 1',1'- dimethylpentyl analog. Olivetol 4,74 g (nebo ekvimolární množství analogu), 4,03 g (+) cis nebo trans p-methadien (2,8)-ol-1 (lze použít racemickou sloučeninu, ale výtěžek bude poloviční), 0,8 g kyseliny p-toluensulfonové v 250 ml benzenu; reflux dvě hodiny (nebo použít 0,004 molu kyseliny trifluoroctové a refluxovat pět hodin). Ochlaďte, přidejte ether, promyjte NaHCO3 a vysušte, odpařte ve vakuu, abyste získali asi 9 g směsi (lze chromatografovat na 350 g silikagelu benzen eluuje THC; benzen:ether 98:2 eluuje neaktivní produkt; pak benzen:ether 1:1 eluuje nezreagovaný olivetol; odpařte ve vakuu, abyste získali olivetol).
Metoda 2
Olivetol nebo analog a p-menthadienol nebo p-metatrien (1,5,8) se rozpustí v 8 ml kapalného SO2 v bombě a 70 hodin se taví při pokojové teplotě. Postupujte výše uvedeným způsobem, abyste získali asi 20% výtěžek. L (-)-delta-1(6)- THC. Převeďte (-) alfa- pinen na (-) verbenol. Přidejte 1M(-) verbenol (racemický verbenol poskytne poloviční výtěžek), 1M olivetol nebo analog s methylenchloridem jako rozpouštědlem. Přidejte etherát BF3 a nechte stát při pokojové teplotě půl hodiny, abyste získali přibližně 35% výtěžek po odpaření ve vakuu nebo přečištění výše uvedeným způsobem, abyste získali nezreagovaný olivetol. Rozpouštědlo a katalyzátor použité ve výše uvedené metodě 1 budou pravděpodobně také fungovat. Lze použít buď cis, nebo trans verbenol. Podle článku JCS se k roztoku 1 g olivetolu a 1,1 g verbenolu ve 200 ml methylenchloridu přidá 1 g BF3-etherátu a nechá se stát dvě hodiny při pokojové teplotě. JACS 94 6164(1972) doporučuje dvě hodiny při -10øC, pak půl hodiny při pokojové teplotě a použití cis, nikoli trans verbenolu (ten se při pokojové teplotě postupně rozkládá). Reakce se rovněž provádí pod dusíkem za použití dvojnásobného množství verbenolu než olivetolu, 0,85 ml etherátu BF3 a 85 ml methylenchloridu/g verbenolu (obojí čerstvě vydestilované nad hydridem vápenatým), čímž se získá přibližně 1,5 ml verbenolu. 50 % výtěžek. Viz také JACS 94,6159(1972) pro použití citralu a arzneimu. Forsch. 22,1995(1972) pro použití p-TSA. Při syntéze THC s verbenolem se dává přednost cis isomeru před trans, protože ten se rozkládá při pokojové teplotě. Pinen nebo kaven dávají aktivní THC.
Metoda 3
L(-)-delta-1 a delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karen oxidu (2-epoxykaren), 1M olivetolu nebo analogu, 0,05 M kyseliny p-toluensulfonové v 10 l benzenu; refluxovat dvě hodiny a odpařit ve vakuu (nebo lze oddělit nezreagovaný olivetol, jak je uvedeno výše), aby se získal asi 30% výtěžek THC. Olivetol lze také oddělit, jak je popsáno níže. Syntéza 2-epoxykarenu (delta-4-karenoxidu) z delta-4-karenu (příprava uvedena později) viz příprava p-methadieneolu (metoda 2). 3-karen oxid dává 20% výtěžek delta-1(6) THC.
Metody pro racemický THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol nebo analog, 0,3 M POCl3, čtyři hodiny refluxovat v 1 l benzenu a odpařit ve vakuu nebo nalít do přebytku nasyceného NaHCO3 a extrahovat zředěným NaOH, aby se získal nezreagovaný olivetol. Vysušte a odpařte benzenovou vrstvu ve vakuu, abyste získali THC.
Delta-1(6) THC z kanabidiolu
Refluxujte 1 g kanabidiolu, 60 mg kyseliny p-toluensulfonové (nebo 0,003 M kyseliny trifluoroctové) v 50 ml benzenu po dobu 1 1/2 hodiny. Odpařte ve vakuu, abyste získali přibližně 0,7 g THC. Alternativně přidejte 1,8 g kanabidiolu do 100 ml 0,005 N HCl a čtyři hodiny refluxujte. Postupujte výše uvedeným způsobem, abyste získali asi 0,5 g THC.
Dusíkaté analogy delta-3 THC
5,4 g olivetolu nebo 0,03M analogu, 5,8 g 4-karbethoxy-N-benzyl-3- piperidon hydrochloridu nebo 0,03M analogu dává starou a neohrabanou syntézu a Heterocyklické sloučeniny, Klingenberg (Ed.), část 3, kap. IX-XII (1962) uvádí informace o příbuzných sloučeninách) v 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Koncentrovaná kyselina sírová by se měla přidávat po kapkách za současného chlazení. Přidejte 3 ml POCl3 a míchejte při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Neutralizujte pomocí NaHCO3, aby se vysráželo 2,3 g (I). Filtruje se; sraženina se promyje NaHCO3 a rekrystalizuje z acetonitrilu. Rozpusťte 4,3 g (I) ve 30 ml anisolu a přidejte 0,1 M methyl MgI v 50 ml anisolu. Mícháme 12 hodin a odpaříme ve vakuu nebo okyselíme kyselinou sírovou, neutralizujeme NaHCO3 a přefiltrujeme; promytím získáme 2,4 g N-benzylového analogu THC. Nezreagovaný olivetol získáte zpět obvyklým způsobem.
Analogy 5-aza uvedené v JOC ref. se zdají být aktivní, ale jako prekurzor používají pyronový meziprodukt z určitých cest syntézy THC.
Delta-1(6) THC
Tato syntetická cesta umožňuje postupovat od alkylresorcinol dimethyl etheru bez použití sloučeniny typu verbenolu nebo cyklohexanonu.
Syntéza olivetolového aldehydu
K míchanému roztoku fenyllithia (1,6 g brombenzenu a 0,16 g Li) v 50 ml etheru se přidá 0,01M olivetol dimethyl ether (nebo analog - příprava viz jinde zde) v 5 ml etheru a 4 hodiny se refluxuje. Přidejte 5 ml N-methylformanilidu, refluxujte 1 hodinu a promyjte 2x50 ml zředěné kyseliny sírové, 50 ml vody, 25 ml nasyceného NaCl a vysušte, odpařte ve vakuu éter (lze rozpustit v benzenu a přefiltrovat přes 100 g oxidu hlinitého), abyste získali 60% výtěžek dimethylolivetolaldehydu (I) (rekrystalizujte z ether-pentanu). Nezreagovanou výchozí látku lze získat refluxací vakuového destilátu 3 hodiny s přebytkem 10% HCl, odstraněním organické vrstvy a extrakcí vodné vrstvy etherem: promyje se a vysuší, spojené etherové vrstvy se odpaří ve vakuu. Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 200 ml s míchadlem, zpětným chladičem, kapací nálevkou a trubicí pro přívod dusíku se zavede rychlý proud dusíku a v proudu vycházejícím ze středního hrdla se 1,5 g lithia nakrájí na přibližně 70 kousků a vhodí do baňky obsahující asi 25 ml suchého etheru. Umístěte kování do správné polohy, zpomalte proud dusíku a přidejte 1/2 roztoku 9,2 g n-butylchloridu v 25 ml suchého éteru. Začněte míchat a přidávejte zbytek n-butylchloridu rychlostí umožňující mírný reflux. Pokračujte v míchání a refluxu 2 hodiny a přidejte 15 ml olivetol-dimethyletheru v 25 ml suchého etheru. Refluxujte 2 hodiny a přidejte po kapkách 15 ml roztoku N-methylformanilidu v 25 ml suchého etheru za míchání rychlostí dostatečnou k dosažení refluxu. Pokračujte v míchání 1 hodinu, ošetřete 3% kyselinou sírovou a poté nalijte do přebytku této kyseliny. Odstraňte horní vrstvu a vodnou vrstvu dvakrát extrahujte etherem. Spojenou etherovou vrstvu promyjte zředěným vodným roztokem NaHCO3 a vodou a vysušte, odpařte ether ve vakuu (lze destilovat 148-52/0.3), abyste získali 78 % (I). JACS 65,361(1943). Směs 6,5 g (I) (nebo analogu), 20 ml pyridinu, 1 ml piperidinu a 9 g kyseliny malonové se zahřívá 1 hodinu na parní lázni. Přidá se další 1 g kyseliny malonové a zahřívá se další 1/2 hodiny. Refluxuje se 1/2 hodiny a vlévá se do přebytku ledové 10% HCl za občasného míchání po dobu 2 hodin. Filtruje se a suší, čímž se získá 6 g kyseliny 2,6-dimethoxy-4-n-amycinové (II) (rekrystalizuje se z ethanolu). 10 g (II), 40 ml 80% isoprenu a 40 ml suchého xylenu nebo toluenu se zahřívá v autoklávu při 185øC po dobu 15 hodin. Ochladí se, zředí se 160 ml petroletheru a protřepe se 100 ml nasyceného aq. Na2CO3. Nechte stát a oddělte střední vrstvu. Střední vrstva se promyje směsí petroletheru a zředěného aq. Na2CO3 a opět se oddělí střední vrstva a ošetří se 75 ml 10% HCl a 75 ml etheru. Protřepejte, oddělte vodnou vrstvu a ether třikrát promyjte vodou. Eter vysušte a odpařte ve vakuu a zbytek rozpusťte v petroletheru. Pevná látka, která vznikne asi po 10 minutách, je nezměněná (II). Přefiltrujte a nechte stát přes noc v chladničce, vysušte a odpařte ve vakuu, aby se vysráželo asi 7 g 1-methyl-5 (2,6- dimethoxy-4-n-amylfenyl)-1-cyklohexen-4-COOH (III) (rekrystalizujte z petroletheru). 1 g (III) v 5 ml suchého etheru se přidá k 10 ml 3M MeMgI (z 0,21 g Mg a 1,2 g methyljodidu) v etheru, zahřeje se na 130øC, aby se odpařilo rozpouštědlo, a olej se udržuje při teplotě lázně 165øC po dobu 1/2 hodiny. Ochladí se v suché ledovo-acetonové lázni a opatrně se přidá směs chloridu amonného a ledové vody, aby se rozložil přebytek Grignardova činidla. Okyselte zředěnou HCl a extrahujte etherem. Promyjte NaCl, zředěným K2CO3, NaCl a vysušte, odpařte ve vakuu, abyste získali dimethylderivát (IV). Refluxujte (IV) v 25 ml benzenu se 100 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 1 hodiny s Dean-Stark pastí a vysušte, odpařte ve vakuu (nebo nejprve promyjte NaHCO3, NaCl), abyste získali THC nebo analog. Hydrolýzou benzopyronů (syntéza viz jinde zde) vzniknou sloučeniny typu (III), které budou v této syntéze fungovat. Hydrolýza probíhá takto (JCS 926(1927)): Přidejte 10 g benzopyronu k 20 g 30% NaOH, ochlaďte a protřepejte 1 hodinu s 19 ml methylsulfátu. Olej se extrahuje etherem a vysuší, odpaří se ve vakuu, čímž se získá ester. Vodný roztok okyselte a přefiltrujte, promyjte, rozpusťte ppt. v uhličitanu sodném a okyselte, přefiltrujte, abyste získali volnou kyselinu. V této syntéze se uplatní jak kyselina, tak ester.
Analogy delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimethy))-heptyl resorcinolu nebo ekvimolární množství olivetolu nebo jiného analogu, 9,2 g 2-karbethoxy-5-methyl cyklohexanonu (4-karbethoxy- 1-methyl-3-cyklohexanon), 5 g POCl3, 70 ml suchého benzenu (před vlhkostí chránit zkumavkou s CaCl2). Vařte 5 minut (vývin HCl) a nechte stát při pokojové teplotě 20 hodin. Nalijte do 10% NaHCO3, oddělte benzenovou vrstvu a promyjte 3x50 ml 10% NaHCO3. Benzen vysušte a odpařte ve vakuu a rekrystalizujte z 50 ml ethylacetátu, čímž získáte 6,6 g pyronu (I). 4,5 g (I), 150 ml benzenu; přidejte po kapkách k roztoku připravenému ze 7,8 g Mg, 18 ml methyljodidu a 90 ml etheru. Refluxujte 20 hodin a přidejte 45 ml nasyceného NH4Cl. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje benzenem. Spojte organickou vrstvu a benzen a vysušte, odpařte ve vakuu a získejte analog THC.
Analogy delta-3 THC z resorcinolu
22 g resorcinolu, 36 g 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyklohexanonu, 20 g kyseliny polyfosforečné; zahřejte na 105 °C a po odeznění exotermické reakce zahřívejte při 140 °C po dobu půl hodiny. Nalijte na ledovou vodu, přefiltrujte, promyjte vodou a rekrystalizujte ethanolem, abyste získali 34 g pyronu (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyl-Cl nebo analogu (příprava viz výše uvedený odkaz, strana 84); zahřívat na olejové lázni (lze použít minerální olej) při 120 °C, dokud exotermická reakce neustoupí (vývin HCl). Ochlaďte a přelijte do ethanolu. Přefiltrujte a získejte 8 g sraženiny (II). 3,2 g (II), 4,4 g suchého AlCl3; zahřívejte na olejové lázni při 170øC po dobu jedné hodiny. Ochlaďte a přidejte HCl; přefiltrujte a rozpusťte sraženinu v 7 ml 2N NaOH. Přefiltrujte a okyselte HCl, aby se vysráželo 1,4 g (III) (rekrystalizujte v ethanolu). Otestujte jej na aktivitu. K esterifikaci OH skupiny použijte benzoyl-Cl nebo benzoanhydrid (nemusí být nutné), k methylaci keto skupiny methyl MgBr nebo methyl MgI a k dehydrataci a hydrogenaci kyseliny sírové, jak je popsáno na jiném místě, abyste získali analog THC. Protože výsledný analog THC má postranní řetězec v poloze 6', nemusí být aktivní. Tento článek také uvádí syntézu analogů THC s postranním řetězcem v poloze 4', ale jejich aktivita u člověka opět není známa. V této syntéze by měl fungovat verbenol atd., čímž by odpadla nutnost methylačního kroku.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol nebo analog, 1 M citral v 10% BF3 etherátu v benzenu asi 8 hodin při 5-10øC. Nezreagovaný olivetol se extrahuje zředěným NaOH a ether se odpaří ve vakuu, čímž se získá asi 20% výtěžek trans THC a 20% cis THC, který lze převést na aktivní trans isomer reakcí s BBr3 v methylenchloridu při -20øC po dobu 1 1/2 hodiny. Alternativně lze reakci provést v 1 % etherátu BF3 v methylenchloridu a získat 20 % Delta-1 THC.
Analogy Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptyl resorcinolu nebo ekvivalentní množství analogu, 6,6 g (0,037 M) 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyklohexanonu nebo analogu, 5,8 g POCl3 v 60 ml benzenu. Refluxujte 5 hodin, ochlaďte a přelijte do NaHCO3, abyste získali asi 6 g analogu THC a další 1 g zahuštěním matečného louhu, nebo postupujte tak, jak je popsáno na jiném místě, abyste získali nezreagovaný resorcinol. 3-karbethoxy- 1-methyl-2 nebo 4-cyklohexanon, 2-karbethoxy-cyklohexanon atd. pravděpodobně také poskytnou aktivní analogy THC.
Analogy delta-3 THC
1,75 g kyseliny 2-Br-4-methyl-benzoové, 1,5 g olivetolu nebo analogu, 10 ml 1N Na OH a zahřejte k varu; přidejte 0,5 ml CuSO4. Přefiltrujte; promyjte ethanolem a rekrystalizujte z ethanolu, abyste získali (I). 10 g (I) ve 150 ml benzenu; přidejte k methyl-MgI připravenému ze 47,5 g methyljodidu, 8 g Mg, 120 ml etheru. Refluxujte patnáct hodin, ochlaďte a přelijte na led. Přidejte nasycený NH4Cl a oddělte éter. Dvakrát promyjte vodou, vysušte a odpařte ether ve vakuu, abyste získali THC.
Prekurzory pro syntézu THC
(-)Verbenol
Racemický alfa-pinen poskytne racemický verbenol, který poskytne poloviční výtěžek (-)verbenolu.
27 g (-)alfa-pinenu v 500 ml suchého benzenu; zahřívejte a udržujte teplotu 60-65 °C po celou dobu. Za stálého míchání přidejte po dobu 20 minut 84 g suchého (suchého nad P2O5) tetraacetátu olova. Míchejte půl hodiny; ochlaďte a přefiltrujte a filtrát přidejte do vody. Přefiltrujte a odpařte ve vakuu benzenovou vrstvu (lze destilovat 96-7/9), abyste získali 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-enu(I). 5 g (I) v 25 ml ledové kyseliny octové; udržujte při 20øC po dobu půl hodiny a přidejte vodu a extrahujte etherem. Extrakt promyjte vodným roztokem Na2CO3 a odpařte ve vakuu ether (lze destilovat 97-8/9), čímž získáte 4,3 g trans verbenylacetátu (II). Hydrolyzujte (II) pomocí NaOH za vzniku (-) cis a trans verbenolu.
Ze sloučenin I-III lze získat aktivní analogy THC, pokud se pro syntézu použijí místo olivetolu.
45 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-hexanonu (I) nebo analogu (příprava viz následující metody) ve 400 ml etheru a 0,3 M methyl-MgI ve 150 ml etheru reaguje za vzniku 49 g 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-heptanolu (II). Zahříváním 49 g (II) s 1 ml 20% kyseliny sírové na 105-125øC/30mm po dobu 1 1/2 hodiny se získá 34 g 2-heptenové sloučeniny (III). 33 g (III) ve 100 ml ethanolu, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vodíku, 150øC za účelem získání 26 g 2-heptanové sloučeniny (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% jodovodíku; přidejte 156 ml acetanhydridu a zahřívejte při 155o C po dobu dvou hodin, abyste získali 22 g resorcinolu.
Olivetol
Kyselinu 3,5-dimethoxybenzoovou redukujte hydridem lithno-hlinitým na 3,5-dimethoxybenzylalkohol (I). k 10,5 g (I) ve 100 ml methylenchloridu při 0o C přidejte 15 g PBr3; zahřejte na pokojovou teplotu a míchejte jednu hodinu. Přidejte trochu ledové vody a poté další methylenchlorid. Oddělte a poté vysušte, methylenchlorid odpařte ve vakuu. Přidáním petroletheru se vysráží asi 11,5 g benzylbromidu (II). K 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml etheru při 0ø C přidejte butyl (nebo jiný alkyl)-Li (16 % v hexanu) a míchejte 4 hodiny při 0ø C. Přidejte nasycený NH4Cl a extrahujte etherem. Eter vysušte a odpařte ve vakuu (lze destilovat 100/0,001), abyste získali asi 4,5 g olivetol-dimethyletheru (III) nebo jeho analogu. Voda se destiluje ze směsi 90 ml pyridinu, 100 ml koncentrované HCl až do teploty 21 0øC. Ochlaďte na 140øC a přidejte 4,4 g (III); refluxujte dvě hodiny pod N2. Ochlaďte a přelijte do vody. Extrahujte etherem a promyjte NaHCO3. Doplňte pH 7 a vysušte, odpařte ve vakuu a získejte 3,8 g olivetolu, který lze chromatografovat na 200 g silikagelu (eluce CHCl3) nebo destilovat (130/0,001) pro přečištění.
Olivetol
Rozpusťte 100 g kyseliny malonové v 360 g suchého pyridinu a zahřívejte 48-52 °C po dobu 40 hodin se 100 g n-hexaldehydu (n-kapronaldehydu) nebo homologu. Ochlaďte v ledové lázni a za stálého míchání přidejte po kapkách 150 ml ledově studené koncentrované kyseliny sírové (teplotu udržujte pod 5 °C). Po přidání se přidá voda k rozpuštění sraženiny a dvakrát se extrahuje éterem. Vysušte, odpařte ether ve vakuu a destilujte (70/0,7 nebo 102/5), abyste získali asi 98 g kyseliny 2-oktenové (I). 95 g (I) v 300 ml etheru; ochladíme na -5øC a pomalu přidáme roztok přebytku diazomethanu v etheru vysušeném nad KOH a necháme reagovat asi 1 hodinu. Nechá se stát dvanáct hodin, odpaří se ve vakuu a vydestiluje (91/17), čímž se získá asi 94 g čirého methyl- 2-oktenoátu (II). K 16,3 g Na ve 210 ml ethanolu se přidá 93 g ethyl-acetoacetátu (ethyl-3-oxo-butanoátu), zahřeje se k varu a během 20 minut se po kapkách přidá 92 g (II). Míchejte a refluxujte pět hodin a ochlaďte do sraženiny. filtrujte, promyjte ethanolem a rozpusťte sraženinu v 800 ml vody. Ochladíme na 0ø C a pomalu přidáme 80 ml ledově studené koncentrované HCl na sraženinu. Přefiltrujte, promyjte vodou a ligroinem, abyste získali asi 108 g 6- karbethoxy-4,5-dihydro-olivetolu (III) (rekrystalizujte z petroletheru). Ke 104 g (III) v 260 ml ledové kyseliny octové se při pokojové teplotě za dobrého míchání přidá po kapkách během jedné hodiny 69 ml bromu. Zahřívejte čtyři až pět hodin při 60o C, ochlaďte a přidejte 300 ml vody a nechte stát dvanáct hodin. Oddělí se olej, který se při míchání a tření vysráží. Přefiltruje se, promyje vodou do bezbarvého stavu (rekrystalizuje se z ligroinu, rekrystalizuje se z ledové kyseliny octové a vysráží se vodou), čímž se získá asi 86 g 6-karbethoxy-2,4-dibrom-olivetolu (IV). 0,035 g palladium-uhlíkového katalyzátoru v 25 ml hydrogenační láhvi. Nasyťte H2 (tlak - 2,8 Kg/cm2) a přidejte 0,33 g (IV) v 5 ml ledové kyseliny octové, která při atmosférickém tlaku za 1 1/2 hodiny při teplotě 60-70øC přijme 39,5 cm3 H2. Přefiltrujte a okyselte při 0øC ledovou 6N HCl. Extrahujte etherem a vysušte, odpařte ve vakuu. Rekrystalizujte olej z ligroinu a poté z ledové kyseliny octové přidáním vody, abyste získali asi 0,2 g 6-karbethoxyolivetolu (V). (IV) lze také hydrogenovat při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku nad 1/2 g palladium-uhlíkového katalyzátoru rozpuštěním 70 g v 500 ml 1 N NaOH. Zahřívejte 35 g (V) se 45 g NaOH ve 170 ml vody po dobu dvou hodin nebo dokud se nevylučuje žádný CO2. Ochlaďte, okyselte 6N HCl a vařte 3 minuty. Extrahujte olej éterem a vysušte, odpařte éter ve vakuu (lze destilovat na Vigreuxově koloně 123/0,01, olejová lázeň 160o C) a nechte olej stát v chladničce, dokud nebude krystalický, abyste získali asi 21 g olivetolu.
Olivetol
Připravte kyselinu 3,5-dimethoxybenzoovou, jak je popsáno na jiném místě, a k roztoku 18,2 g ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu pod N2 přidejte 1 g 85% LiH, míchejte čtrnáct hodin a poté refluxujte půl hodiny. Za míchání a chlazení ledem se přidá roztok asi 1,3 M butyllithia v éteru, dokud reakční směs nedá pozitivní Gilmanův test. Pak se přidá 500 ml ledové vody, extrahuje se éterem a vysuší, organická fáze se odpaří ve vakuu, aby se získal žlutý olej, který se rozpustí ve stejném množství absolutního ethanolu; nechá se v chladničce dvanáct hodin, aby se vysrážel. Filtruje se a ethanol se odpaří ve vakuu na polovinu objemu, aby se získalo více sraženiny, celkem 18 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-pentanonu (I). 5,64 g (I) ve 200 ml methanolu; 0,66 g 20% Pd(OH)2 na uhlíku a hydrogenujte při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku po dobu dvou až tří hodin (nebo použijte jinou redukční metodu, jak je popsáno zde). filtrujte a odpařte ve vakuu, abyste získali olivetol dimethyl ether (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (hustota 1,7, odbarvený červeným fosforem) a míchat tři hodiny při 115-125øC pod N. Vysušit, odpařit ve vakuu nebo nalít do 100 ml ledové vody a extrahovat methylenchloridem; methylenchlorid propláchnout vodou a vysušit, odpařit ve vakuu (lze destilovat 160-170/3-4) a získat 3,5 g olivetolu.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Tato metoda poskytuje přibližně 50% výtěžek pro THC a přibližně 90% pro 1',1'- dimethylpentyl analog. Olivetol 4,74 g (nebo ekvimolární množství analogu), 4,03 g (+) cis nebo trans p-methadien (2,8)-ol-1 (lze použít racemickou sloučeninu, ale výtěžek bude poloviční), 0,8 g kyseliny p-toluensulfonové v 250 ml benzenu; reflux dvě hodiny (nebo použít 0,004 molu kyseliny trifluoroctové a refluxovat pět hodin). Ochlaďte, přidejte ether, promyjte NaHCO3 a vysušte, odpařte ve vakuu, abyste získali asi 9 g směsi (lze chromatografovat na 350 g silikagelu benzen eluuje THC; benzen:ether 98:2 eluuje neaktivní produkt; pak benzen:ether 1:1 eluuje nezreagovaný olivetol; odpařte ve vakuu, abyste získali olivetol).
Metoda 2
Olivetol nebo analog a p-menthadienol nebo p-metatrien (1,5,8) se rozpustí v 8 ml kapalného SO2 v bombě a 70 hodin se taví při pokojové teplotě. Postupujte výše uvedeným způsobem, abyste získali asi 20% výtěžek. L (-)-delta-1(6)- THC. Převeďte (-) alfa- pinen na (-) verbenol. Přidejte 1M(-) verbenol (racemický verbenol poskytne poloviční výtěžek), 1M olivetol nebo analog s methylenchloridem jako rozpouštědlem. Přidejte etherát BF3 a nechte stát při pokojové teplotě půl hodiny, abyste získali přibližně 35% výtěžek po odpaření ve vakuu nebo přečištění výše uvedeným způsobem, abyste získali nezreagovaný olivetol. Rozpouštědlo a katalyzátor použité ve výše uvedené metodě 1 budou pravděpodobně také fungovat. Lze použít buď cis, nebo trans verbenol. Podle článku JCS se k roztoku 1 g olivetolu a 1,1 g verbenolu ve 200 ml methylenchloridu přidá 1 g BF3-etherátu a nechá se stát dvě hodiny při pokojové teplotě. JACS 94 6164(1972) doporučuje dvě hodiny při -10øC, pak půl hodiny při pokojové teplotě a použití cis, nikoli trans verbenolu (ten se při pokojové teplotě postupně rozkládá). Reakce se rovněž provádí pod dusíkem za použití dvojnásobného množství verbenolu než olivetolu, 0,85 ml etherátu BF3 a 85 ml methylenchloridu/g verbenolu (obojí čerstvě vydestilované nad hydridem vápenatým), čímž se získá přibližně 1,5 ml verbenolu. 50 % výtěžek. Viz také JACS 94,6159(1972) pro použití citralu a arzneimu. Forsch. 22,1995(1972) pro použití p-TSA. Při syntéze THC s verbenolem se dává přednost cis isomeru před trans, protože ten se rozkládá při pokojové teplotě. Pinen nebo kaven dávají aktivní THC.
Metoda 3
L(-)-delta-1 a delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karen oxidu (2-epoxykaren), 1M olivetolu nebo analogu, 0,05 M kyseliny p-toluensulfonové v 10 l benzenu; refluxovat dvě hodiny a odpařit ve vakuu (nebo lze oddělit nezreagovaný olivetol, jak je uvedeno výše), aby se získal asi 30% výtěžek THC. Olivetol lze také oddělit, jak je popsáno níže. Syntéza 2-epoxykarenu (delta-4-karenoxidu) z delta-4-karenu (příprava uvedena později) viz příprava p-methadieneolu (metoda 2). 3-karen oxid dává 20% výtěžek delta-1(6) THC.
Metody pro racemický THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol nebo analog, 0,3 M POCl3, čtyři hodiny refluxovat v 1 l benzenu a odpařit ve vakuu nebo nalít do přebytku nasyceného NaHCO3 a extrahovat zředěným NaOH, aby se získal nezreagovaný olivetol. Vysušte a odpařte benzenovou vrstvu ve vakuu, abyste získali THC.
Delta-1(6) THC z kanabidiolu
Refluxujte 1 g kanabidiolu, 60 mg kyseliny p-toluensulfonové (nebo 0,003 M kyseliny trifluoroctové) v 50 ml benzenu po dobu 1 1/2 hodiny. Odpařte ve vakuu, abyste získali přibližně 0,7 g THC. Alternativně přidejte 1,8 g kanabidiolu do 100 ml 0,005 N HCl a čtyři hodiny refluxujte. Postupujte výše uvedeným způsobem, abyste získali asi 0,5 g THC.
Dusíkaté analogy delta-3 THC
5,4 g olivetolu nebo 0,03M analogu, 5,8 g 4-karbethoxy-N-benzyl-3- piperidon hydrochloridu nebo 0,03M analogu dává starou a neohrabanou syntézu a Heterocyklické sloučeniny, Klingenberg (Ed.), část 3, kap. IX-XII (1962) uvádí informace o příbuzných sloučeninách) v 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Koncentrovaná kyselina sírová by se měla přidávat po kapkách za současného chlazení. Přidejte 3 ml POCl3 a míchejte při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Neutralizujte pomocí NaHCO3, aby se vysráželo 2,3 g (I). Filtruje se; sraženina se promyje NaHCO3 a rekrystalizuje z acetonitrilu. Rozpusťte 4,3 g (I) ve 30 ml anisolu a přidejte 0,1 M methyl MgI v 50 ml anisolu. Mícháme 12 hodin a odpaříme ve vakuu nebo okyselíme kyselinou sírovou, neutralizujeme NaHCO3 a přefiltrujeme; promytím získáme 2,4 g N-benzylového analogu THC. Nezreagovaný olivetol získáte zpět obvyklým způsobem.
Analogy 5-aza uvedené v JOC ref. se zdají být aktivní, ale jako prekurzor používají pyronový meziprodukt z určitých cest syntézy THC.
Delta-1(6) THC
Tato syntetická cesta umožňuje postupovat od alkylresorcinol dimethyl etheru bez použití sloučeniny typu verbenolu nebo cyklohexanonu.
Syntéza olivetolového aldehydu
K míchanému roztoku fenyllithia (1,6 g brombenzenu a 0,16 g Li) v 50 ml etheru se přidá 0,01M olivetol dimethyl ether (nebo analog - příprava viz jinde zde) v 5 ml etheru a 4 hodiny se refluxuje. Přidejte 5 ml N-methylformanilidu, refluxujte 1 hodinu a promyjte 2x50 ml zředěné kyseliny sírové, 50 ml vody, 25 ml nasyceného NaCl a vysušte, odpařte ve vakuu éter (lze rozpustit v benzenu a přefiltrovat přes 100 g oxidu hlinitého), abyste získali 60% výtěžek dimethylolivetolaldehydu (I) (rekrystalizujte z ether-pentanu). Nezreagovanou výchozí látku lze získat refluxací vakuového destilátu 3 hodiny s přebytkem 10% HCl, odstraněním organické vrstvy a extrakcí vodné vrstvy etherem: promyje se a vysuší, spojené etherové vrstvy se odpaří ve vakuu. Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 200 ml s míchadlem, zpětným chladičem, kapací nálevkou a trubicí pro přívod dusíku se zavede rychlý proud dusíku a v proudu vycházejícím ze středního hrdla se 1,5 g lithia nakrájí na přibližně 70 kousků a vhodí do baňky obsahující asi 25 ml suchého etheru. Umístěte kování do správné polohy, zpomalte proud dusíku a přidejte 1/2 roztoku 9,2 g n-butylchloridu v 25 ml suchého éteru. Začněte míchat a přidávejte zbytek n-butylchloridu rychlostí umožňující mírný reflux. Pokračujte v míchání a refluxu 2 hodiny a přidejte 15 ml olivetol-dimethyletheru v 25 ml suchého etheru. Refluxujte 2 hodiny a přidejte po kapkách 15 ml roztoku N-methylformanilidu v 25 ml suchého etheru za míchání rychlostí dostatečnou k dosažení refluxu. Pokračujte v míchání 1 hodinu, ošetřete 3% kyselinou sírovou a poté nalijte do přebytku této kyseliny. Odstraňte horní vrstvu a vodnou vrstvu dvakrát extrahujte etherem. Spojenou etherovou vrstvu promyjte zředěným vodným roztokem NaHCO3 a vodou a vysušte, odpařte ether ve vakuu (lze destilovat 148-52/0.3), abyste získali 78 % (I). JACS 65,361(1943). Směs 6,5 g (I) (nebo analogu), 20 ml pyridinu, 1 ml piperidinu a 9 g kyseliny malonové se zahřívá 1 hodinu na parní lázni. Přidá se další 1 g kyseliny malonové a zahřívá se další 1/2 hodiny. Refluxuje se 1/2 hodiny a vlévá se do přebytku ledové 10% HCl za občasného míchání po dobu 2 hodin. Filtruje se a suší, čímž se získá 6 g kyseliny 2,6-dimethoxy-4-n-amycinové (II) (rekrystalizuje se z ethanolu). 10 g (II), 40 ml 80% isoprenu a 40 ml suchého xylenu nebo toluenu se zahřívá v autoklávu při 185øC po dobu 15 hodin. Ochladí se, zředí se 160 ml petroletheru a protřepe se 100 ml nasyceného aq. Na2CO3. Nechte stát a oddělte střední vrstvu. Střední vrstva se promyje směsí petroletheru a zředěného aq. Na2CO3 a opět se oddělí střední vrstva a ošetří se 75 ml 10% HCl a 75 ml etheru. Protřepejte, oddělte vodnou vrstvu a ether třikrát promyjte vodou. Eter vysušte a odpařte ve vakuu a zbytek rozpusťte v petroletheru. Pevná látka, která vznikne asi po 10 minutách, je nezměněná (II). Přefiltrujte a nechte stát přes noc v chladničce, vysušte a odpařte ve vakuu, aby se vysráželo asi 7 g 1-methyl-5 (2,6- dimethoxy-4-n-amylfenyl)-1-cyklohexen-4-COOH (III) (rekrystalizujte z petroletheru). 1 g (III) v 5 ml suchého etheru se přidá k 10 ml 3M MeMgI (z 0,21 g Mg a 1,2 g methyljodidu) v etheru, zahřeje se na 130øC, aby se odpařilo rozpouštědlo, a olej se udržuje při teplotě lázně 165øC po dobu 1/2 hodiny. Ochladí se v suché ledovo-acetonové lázni a opatrně se přidá směs chloridu amonného a ledové vody, aby se rozložil přebytek Grignardova činidla. Okyselte zředěnou HCl a extrahujte etherem. Promyjte NaCl, zředěným K2CO3, NaCl a vysušte, odpařte ve vakuu, abyste získali dimethylderivát (IV). Refluxujte (IV) v 25 ml benzenu se 100 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 1 hodiny s Dean-Stark pastí a vysušte, odpařte ve vakuu (nebo nejprve promyjte NaHCO3, NaCl), abyste získali THC nebo analog. Hydrolýzou benzopyronů (syntéza viz jinde zde) vzniknou sloučeniny typu (III), které budou v této syntéze fungovat. Hydrolýza probíhá takto (JCS 926(1927)): Přidejte 10 g benzopyronu k 20 g 30% NaOH, ochlaďte a protřepejte 1 hodinu s 19 ml methylsulfátu. Olej se extrahuje etherem a vysuší, odpaří se ve vakuu, čímž se získá ester. Vodný roztok okyselte a přefiltrujte, promyjte, rozpusťte ppt. v uhličitanu sodném a okyselte, přefiltrujte, abyste získali volnou kyselinu. V této syntéze se uplatní jak kyselina, tak ester.
Analogy delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimethy))-heptyl resorcinolu nebo ekvimolární množství olivetolu nebo jiného analogu, 9,2 g 2-karbethoxy-5-methyl cyklohexanonu (4-karbethoxy- 1-methyl-3-cyklohexanon), 5 g POCl3, 70 ml suchého benzenu (před vlhkostí chránit zkumavkou s CaCl2). Vařte 5 minut (vývin HCl) a nechte stát při pokojové teplotě 20 hodin. Nalijte do 10% NaHCO3, oddělte benzenovou vrstvu a promyjte 3x50 ml 10% NaHCO3. Benzen vysušte a odpařte ve vakuu a rekrystalizujte z 50 ml ethylacetátu, čímž získáte 6,6 g pyronu (I). 4,5 g (I), 150 ml benzenu; přidejte po kapkách k roztoku připravenému ze 7,8 g Mg, 18 ml methyljodidu a 90 ml etheru. Refluxujte 20 hodin a přidejte 45 ml nasyceného NH4Cl. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje benzenem. Spojte organickou vrstvu a benzen a vysušte, odpařte ve vakuu a získejte analog THC.
Analogy delta-3 THC z resorcinolu
22 g resorcinolu, 36 g 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyklohexanonu, 20 g kyseliny polyfosforečné; zahřejte na 105 °C a po odeznění exotermické reakce zahřívejte při 140 °C po dobu půl hodiny. Nalijte na ledovou vodu, přefiltrujte, promyjte vodou a rekrystalizujte ethanolem, abyste získali 34 g pyronu (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyl-Cl nebo analogu (příprava viz výše uvedený odkaz, strana 84); zahřívat na olejové lázni (lze použít minerální olej) při 120 °C, dokud exotermická reakce neustoupí (vývin HCl). Ochlaďte a přelijte do ethanolu. Přefiltrujte a získejte 8 g sraženiny (II). 3,2 g (II), 4,4 g suchého AlCl3; zahřívejte na olejové lázni při 170øC po dobu jedné hodiny. Ochlaďte a přidejte HCl; přefiltrujte a rozpusťte sraženinu v 7 ml 2N NaOH. Přefiltrujte a okyselte HCl, aby se vysráželo 1,4 g (III) (rekrystalizujte v ethanolu). Otestujte jej na aktivitu. K esterifikaci OH skupiny použijte benzoyl-Cl nebo benzoanhydrid (nemusí být nutné), k methylaci keto skupiny methyl MgBr nebo methyl MgI a k dehydrataci a hydrogenaci kyseliny sírové, jak je popsáno na jiném místě, abyste získali analog THC. Protože výsledný analog THC má postranní řetězec v poloze 6', nemusí být aktivní. Tento článek také uvádí syntézu analogů THC s postranním řetězcem v poloze 4', ale jejich aktivita u člověka opět není známa. V této syntéze by měl fungovat verbenol atd., čímž by odpadla nutnost methylačního kroku.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol nebo analog, 1 M citral v 10% BF3 etherátu v benzenu asi 8 hodin při 5-10øC. Nezreagovaný olivetol se extrahuje zředěným NaOH a ether se odpaří ve vakuu, čímž se získá asi 20% výtěžek trans THC a 20% cis THC, který lze převést na aktivní trans isomer reakcí s BBr3 v methylenchloridu při -20øC po dobu 1 1/2 hodiny. Alternativně lze reakci provést v 1 % etherátu BF3 v methylenchloridu a získat 20 % Delta-1 THC.
Analogy Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptyl resorcinolu nebo ekvivalentní množství analogu, 6,6 g (0,037 M) 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyklohexanonu nebo analogu, 5,8 g POCl3 v 60 ml benzenu. Refluxujte 5 hodin, ochlaďte a přelijte do NaHCO3, abyste získali asi 6 g analogu THC a další 1 g zahuštěním matečného louhu, nebo postupujte tak, jak je popsáno na jiném místě, abyste získali nezreagovaný resorcinol. 3-karbethoxy- 1-methyl-2 nebo 4-cyklohexanon, 2-karbethoxy-cyklohexanon atd. pravděpodobně také poskytnou aktivní analogy THC.
Analogy delta-3 THC
1,75 g kyseliny 2-Br-4-methyl-benzoové, 1,5 g olivetolu nebo analogu, 10 ml 1N Na OH a zahřejte k varu; přidejte 0,5 ml CuSO4. Přefiltrujte; promyjte ethanolem a rekrystalizujte z ethanolu, abyste získali (I). 10 g (I) ve 150 ml benzenu; přidejte k methyl-MgI připravenému ze 47,5 g methyljodidu, 8 g Mg, 120 ml etheru. Refluxujte patnáct hodin, ochlaďte a přelijte na led. Přidejte nasycený NH4Cl a oddělte éter. Dvakrát promyjte vodou, vysušte a odpařte ether ve vakuu, abyste získali THC.
Prekurzory pro syntézu THC
(-)Verbenol
Racemický alfa-pinen poskytne racemický verbenol, který poskytne poloviční výtěžek (-)verbenolu.
27 g (-)alfa-pinenu v 500 ml suchého benzenu; zahřívejte a udržujte teplotu 60-65 °C po celou dobu. Za stálého míchání přidejte po dobu 20 minut 84 g suchého (suchého nad P2O5) tetraacetátu olova. Míchejte půl hodiny; ochlaďte a přefiltrujte a filtrát přidejte do vody. Přefiltrujte a odpařte ve vakuu benzenovou vrstvu (lze destilovat 96-7/9), abyste získali 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-enu(I). 5 g (I) v 25 ml ledové kyseliny octové; udržujte při 20øC po dobu půl hodiny a přidejte vodu a extrahujte etherem. Extrakt promyjte vodným roztokem Na2CO3 a odpařte ve vakuu ether (lze destilovat 97-8/9), čímž získáte 4,3 g trans verbenylacetátu (II). Hydrolyzujte (II) pomocí NaOH za vzniku (-) cis a trans verbenolu.
Ze sloučenin I-III lze získat aktivní analogy THC, pokud se pro syntézu použijí místo olivetolu.
45 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-hexanonu (I) nebo analogu (příprava viz následující metody) ve 400 ml etheru a 0,3 M methyl-MgI ve 150 ml etheru reaguje za vzniku 49 g 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-heptanolu (II). Zahříváním 49 g (II) s 1 ml 20% kyseliny sírové na 105-125øC/30mm po dobu 1 1/2 hodiny se získá 34 g 2-heptenové sloučeniny (III). 33 g (III) ve 100 ml ethanolu, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vodíku, 150øC za účelem získání 26 g 2-heptanové sloučeniny (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% jodovodíku; přidejte 156 ml acetanhydridu a zahřívejte při 155o C po dobu dvou hodin, abyste získali 22 g resorcinolu.
Olivetol
Kyselinu 3,5-dimethoxybenzoovou redukujte hydridem lithno-hlinitým na 3,5-dimethoxybenzylalkohol (I). k 10,5 g (I) ve 100 ml methylenchloridu při 0o C přidejte 15 g PBr3; zahřejte na pokojovou teplotu a míchejte jednu hodinu. Přidejte trochu ledové vody a poté další methylenchlorid. Oddělte a poté vysušte, methylenchlorid odpařte ve vakuu. Přidáním petroletheru se vysráží asi 11,5 g benzylbromidu (II). K 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml etheru při 0ø C přidejte butyl (nebo jiný alkyl)-Li (16 % v hexanu) a míchejte 4 hodiny při 0ø C. Přidejte nasycený NH4Cl a extrahujte etherem. Eter vysušte a odpařte ve vakuu (lze destilovat 100/0,001), abyste získali asi 4,5 g olivetol-dimethyletheru (III) nebo jeho analogu. Voda se destiluje ze směsi 90 ml pyridinu, 100 ml koncentrované HCl až do teploty 21 0øC. Ochlaďte na 140øC a přidejte 4,4 g (III); refluxujte dvě hodiny pod N2. Ochlaďte a přelijte do vody. Extrahujte etherem a promyjte NaHCO3. Doplňte pH 7 a vysušte, odpařte ve vakuu a získejte 3,8 g olivetolu, který lze chromatografovat na 200 g silikagelu (eluce CHCl3) nebo destilovat (130/0,001) pro přečištění.
Olivetol
Rozpusťte 100 g kyseliny malonové v 360 g suchého pyridinu a zahřívejte 48-52 °C po dobu 40 hodin se 100 g n-hexaldehydu (n-kapronaldehydu) nebo homologu. Ochlaďte v ledové lázni a za stálého míchání přidejte po kapkách 150 ml ledově studené koncentrované kyseliny sírové (teplotu udržujte pod 5 °C). Po přidání se přidá voda k rozpuštění sraženiny a dvakrát se extrahuje éterem. Vysušte, odpařte ether ve vakuu a destilujte (70/0,7 nebo 102/5), abyste získali asi 98 g kyseliny 2-oktenové (I). 95 g (I) v 300 ml etheru; ochladíme na -5øC a pomalu přidáme roztok přebytku diazomethanu v etheru vysušeném nad KOH a necháme reagovat asi 1 hodinu. Nechá se stát dvanáct hodin, odpaří se ve vakuu a vydestiluje (91/17), čímž se získá asi 94 g čirého methyl- 2-oktenoátu (II). K 16,3 g Na ve 210 ml ethanolu se přidá 93 g ethyl-acetoacetátu (ethyl-3-oxo-butanoátu), zahřeje se k varu a během 20 minut se po kapkách přidá 92 g (II). Míchejte a refluxujte pět hodin a ochlaďte do sraženiny. filtrujte, promyjte ethanolem a rozpusťte sraženinu v 800 ml vody. Ochladíme na 0ø C a pomalu přidáme 80 ml ledově studené koncentrované HCl na sraženinu. Přefiltrujte, promyjte vodou a ligroinem, abyste získali asi 108 g 6- karbethoxy-4,5-dihydro-olivetolu (III) (rekrystalizujte z petroletheru). Ke 104 g (III) v 260 ml ledové kyseliny octové se při pokojové teplotě za dobrého míchání přidá po kapkách během jedné hodiny 69 ml bromu. Zahřívejte čtyři až pět hodin při 60o C, ochlaďte a přidejte 300 ml vody a nechte stát dvanáct hodin. Oddělí se olej, který se při míchání a tření vysráží. Přefiltruje se, promyje vodou do bezbarvého stavu (rekrystalizuje se z ligroinu, rekrystalizuje se z ledové kyseliny octové a vysráží se vodou), čímž se získá asi 86 g 6-karbethoxy-2,4-dibrom-olivetolu (IV). 0,035 g palladium-uhlíkového katalyzátoru v 25 ml hydrogenační láhvi. Nasyťte H2 (tlak - 2,8 Kg/cm2) a přidejte 0,33 g (IV) v 5 ml ledové kyseliny octové, která při atmosférickém tlaku za 1 1/2 hodiny při teplotě 60-70øC přijme 39,5 cm3 H2. Přefiltrujte a okyselte při 0øC ledovou 6N HCl. Extrahujte etherem a vysušte, odpařte ve vakuu. Rekrystalizujte olej z ligroinu a poté z ledové kyseliny octové přidáním vody, abyste získali asi 0,2 g 6-karbethoxyolivetolu (V). (IV) lze také hydrogenovat při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku nad 1/2 g palladium-uhlíkového katalyzátoru rozpuštěním 70 g v 500 ml 1 N NaOH. Zahřívejte 35 g (V) se 45 g NaOH ve 170 ml vody po dobu dvou hodin nebo dokud se nevylučuje žádný CO2. Ochlaďte, okyselte 6N HCl a vařte 3 minuty. Extrahujte olej éterem a vysušte, odpařte éter ve vakuu (lze destilovat na Vigreuxově koloně 123/0,01, olejová lázeň 160o C) a nechte olej stát v chladničce, dokud nebude krystalický, abyste získali asi 21 g olivetolu.
Olivetol
Připravte kyselinu 3,5-dimethoxybenzoovou, jak je popsáno na jiném místě, a k roztoku 18,2 g ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu pod N2 přidejte 1 g 85% LiH, míchejte čtrnáct hodin a poté refluxujte půl hodiny. Za míchání a chlazení ledem se přidá roztok asi 1,3 M butyllithia v éteru, dokud reakční směs nedá pozitivní Gilmanův test. Pak se přidá 500 ml ledové vody, extrahuje se éterem a vysuší, organická fáze se odpaří ve vakuu, aby se získal žlutý olej, který se rozpustí ve stejném množství absolutního ethanolu; nechá se v chladničce dvanáct hodin, aby se vysrážel. Filtruje se a ethanol se odpaří ve vakuu na polovinu objemu, aby se získalo více sraženiny, celkem 18 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-pentanonu (I). 5,64 g (I) ve 200 ml methanolu; 0,66 g 20% Pd(OH)2 na uhlíku a hydrogenujte při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku po dobu dvou až tří hodin (nebo použijte jinou redukční metodu, jak je popsáno zde). filtrujte a odpařte ve vakuu, abyste získali olivetol dimethyl ether (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (hustota 1,7, odbarvený červeným fosforem) a míchat tři hodiny při 115-125øC pod N. Vysušit, odpařit ve vakuu nebo nalít do 100 ml ledové vody a extrahovat methylenchloridem; methylenchlorid propláchnout vodou a vysušit, odpařit ve vakuu (lze destilovat 160-170/3-4) a získat 3,5 g olivetolu.