Synthesis of Clonazolam(Potřebné laboratorní uspořádání)
- Thread starter Wouldlive
- Start date
-
- Tags
- benzo clonazolam
UPRAVENO KVŮLI NEPRAVDIVÝM INFORMACÍM V PŮVODNÍM PŘÍSPĚVKU:
Zde je patent na výrobu podobných sloučenin. Není to sice přesně popis syntézy klonazelamu, ale slouží k ilustraci složitosti reakce: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Na začátku potřebujete prekurzory 2-amino-5-chlor-2'-fluorobenzofenon a borohydrid sodný, a pak už je to opravdu dlouhá a složitá syntéza. Není to zrovna tajná záležitost.
"
Zde je patent na výrobu podobných sloučenin. Není to sice přesně popis syntézy klonazelamu, ale slouží k ilustraci složitosti reakce: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Na začátku potřebujete prekurzory 2-amino-5-chlor-2'-fluorobenzofenon a borohydrid sodný, a pak už je to opravdu dlouhá a složitá syntéza. Není to zrovna tajná záležitost.
"
- K roztoku 124,8 g 2-amino-5-chlor-2'-fluorobenzofenonu v 1,1 l ethanolu se během 20 minut nakape roztok 18,5 g borohydridu sodného ve 125 ml vody o teplotě 20 až 25°. Reakční směs se míchá dalších 16 hodin. Poté se přidá 250 ml methanolu a směs se zahřívá k varu pod refluxem po dobu 15 minut. Po odpaření organického rozpouštědla se zbytek zředí vodou, načež se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Roztoky ethylacetátu se promyjí, vysuší, zkoncentrují na 100 ml ve vakuu a poté smíchají s 300 ml petroletheru. Získá se krystalický 2-amino-5-chlor-2'-fluorobenzhydrol s bodem tání 97-99°.
- b) 100 g 2-amino-5-chlor-2'-fluorobenzhydrolu, 45,6 g kyseliny 3-merkaptopropionové a 200 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se společně míchají při 100° po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Získá se hydrochlorid kyseliny 3 - [(2-amino-5-chlorfenyl) (2-fluorofenyl) methylthio] propionové s bodem tání 139-141°.
- c) 140 g 3- [2-amino-5-chlorfenyl) (2-fluorofenyl) methylthio] hydrochloridu kyseliny propionové se suspenduje v 1,4 l methylenchloridu. Suspenze se ochladí na 0 °C. Při této teplotě bylo nejprve přidáno 104 ml triethylaminu a během 45 minut byl po kapkách přidán roztok 37,1 ml ethylchlorformiátu ve 150 ml methylenchloridu. Poté se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se přefiltruje. Filtrát se několikrát promyje zředěnou kyselinou sírovou a poté vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v horkém toluenu a nerozpustná frakce se odfiltruje. Filtrát se silně zkoncentruje a přidá se petrolether. 8-Chlor-6-(2-fluorofenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-2-on krystalizuje při teplotě tání 222°.
- d) 65 g 8-chlor-6-(2-fluorofenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-2-onu se rozpustí v 1,95 l chloroformu. Roztok 83,2 g kyseliny m-chlorerbenzoové v 520 ml chloroformu se přidává po kapkách s ochlazováním v průběhu 40 minut. Teplota se udržuje mezi 20 a 22 °C. Směs se míchá dalších 90 minut při pokojové teplotě a poté se reakční roztok přefiltruje přes 800 g oxidu hlinitého (stupeň aktivity I). Látka eluovaná 2 l chloroformu se rekrystalizuje z methanolu / toluenu. Získá se 8-Chloro-6-(2-fluorofenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocin-5,5-dioxid s bodem tání přibližně 265° (rozklad). .
- e) 67,0 g 8-chlor-6-(2-fluorofenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocin-5,5-dioxidu se smíchá ve směsi 670 ml tetrachlormethanu, 670 ml t-butanolu a 31,5 ml suspendované vody. Suspenze se předehřeje na 35 °C. Poté se rychle přidají čtyři dávky 51,5 g t-butoxidu draselného za současného ochlazování (reakční teplota je 45-50°). Směs se míchá dalších 35 minut, během nichž teplota klesne přibližně na 35°. Reakční směs se přelije na led a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se promíchá s etherem. Krystalický produkt se odfiltruje. Získá se 7-chlor-5-(2-fluorofenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-on s bodem tání 214-215°.
- f) 20,2 g 7-chlor-5-(2-fluorofenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-onu se rozpustí ve 110 ml triamidu hexamethylfosforečného a smíchá se s 13,8 g přidaného 2,4-bis - (4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidu. Směs se zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny, opět se ochladí na pokojovou teplotu a reakční směs se přelije do 2,2 l vody. Třikrát se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztoky ethylacetátu se odpaří a zbytek se chromatografuje na 400 g silikagelu. Elucí toluenem a toluenem / chloroformem (19: 1) a rekrystalizací získané látky z diisopropyletheru se získá 7-chlor-5-(2-fluorofenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-thion z Teplota tání 179-181°.
- g) 3,9 g 7-chlor-5-(2-fluorofenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-thionu a 4,5 g hydrazidu kyseliny octové se umístí do 60 ml n-butanolu na 16 hodin Reflux zahřátého k varu. Roztok se poté odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformový roztok se odpaří. Zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu. K odstranění nečistot se eluuje směsí toluenu a ethylacetátu, ethylacetátu a ethylacetátu a ethanolu (99 : 1 a 95 : 5). Surový 8-chlor-6-(2-fluorofenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin se eluuje ethylacetátem / ethanolem (9 : 1 a 8 : 2). Po rekrystalizaci z isopropanolu má produkt bod tání 224-226°."
Last edited:
