LSZ je jedním z lysergamidových designových léčiv se substituovanou amidovou skupinou. Stereoizomerní vlastnosti dimethylazetidinu ovlivňují účinnost LSZ, neboť trans(S,S) izomer je nejúčinnější.
Stereoselektivní syntéza dimethylazetidinu vyžaduje chirální molekuly zprostředkující reakci a katalyzátor z drahých kovů. Proto pouze znázorním syntézu trans(R+S) formy dimethylazetidinu.
Syntéza trans-dimetylazetidinu.
Část 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans směs)
1, Refluxujte roztok 10 g 3,5-dimethylisoxazolu ve 250 ml 1-pentanolu. Přidejte 24 g kousků kovového sodíku po dobu 6 hodin.
2, Přidejte 150 ml vody a oddělte organickou vrstvu. Vodná fáze se extrahuje 4*15ml chloroformu, aby se stáhl zbývající alkohol a produkty.
3, Kombinovaná chloroformová vrstva se vydestiluje a zbytek se přidá k oddělené alkoholové vrstvě. Produkt se extrahuje z alkoholu 75 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se promyje 10ml dávkami etheru.
4, Roztok kyseliny se silně alkalizuje pomocí pelet KOH a extrahuje se 10*10 ml chloroformu.
5, Kombinovaný chloroform se destiluje a sbírá se frakce při 72-75'C při 20~25mmHg s výtěžkem 40 %.
Část 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonát. a jeho poloroztok.
1, 18,5 g p-toluensulfonylchloridu se přidá k ledově chladnému roztoku 4-aminopentan-2-olu ve 100 ml suchého pyridinu a roztok se uchovává při -15'C po dobu 4 dnů.
2, Směs se nalije na 400 g ledu a oddělený červený olej se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olej se rozpustí v chloroformu a vysuší se pomocí NaSO4 s úpravou aktivním uhlím.
3, Po filtraci se přidáním petroletheru získá hnědý olej ditosylátového produktu, který pomalu tuhne. Výtěžek asi 63 %.
Rozlišení
1, 140 g výše uvedeného produktu se rozpustí ve 300 ml teplého methanolu a 20 hodin se chladí při -20'C. Vysrážený krystal je cis forma produktu.
2, trans forma produktu se nezíská v čisté formě, ale jako obohacený materiál z matečného louhu. Postup krystalizace můžete opakovat a získat více obohacený trans isomer.
Část 3, trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetid.
1, K refluxujícímu roztoku 2,5 g ethoxidu sodného v 500 ml ethanolu se přidá roztok 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonátu v 300 ml ethanolu po dobu 40 hod.
2, Roztok se zahřívá dalších 10 hodin a zkoncentruje se na objem 200 ml. Horký roztok se nalije na 600 g ledu, aby se produkt vysrážel. Výtěžek 75%
Část 4, trans-2,4-dimethylazetid.
1, K refluxujícímu roztoku 10,4 g trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetidu v 300 ml 1-pentanolu bylo během 6 h přidáno 23 g kovového sodíku.
2, k ochlazenému roztoku bylo přidáno 150 ml vody a vodná vrstva byla frakčně vydestilována. Destilát se při teplotě 100'C shromáždí a přidá se k alkoholové fázi.
3, Amin se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem, silně se bazíruje a frakce se destiluje. Do prvních 20 ml destilátu se přidá peleta KOH a vzniklý olej se redestiluje za vzniku produktu (bp 84~86). Výtěžek asi 89 %.
Výsledný amin je nestabilní a hygroskopický. Doporučuje se skladovat jej ve formě solí kyseliny chlorovodíkové nebo octové.
Syntéza LSZ - z původního článku.
Všechny postupy by měly být prováděny za červeného světla nebo v tmavém prostředí.
1, 220 mg monohydrátu kyseliny lysergové, 426 mg PyBOP a 109 mg 2,4-dimethylazetidu se suspenduje ve 20 ml DCM. Přidá se 193 mg diisopropylethylaminu a míchá se 3 hodiny.
2, Směs se uhasí přídavkem 20 ml 7,5M roztoku hydroxidu amonného. Vrstva DCM se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 10 ml DCM.
3, Spojená organická vrstva se promyje 2*30 ml vody, 15 ml solanky a vysuší se pomocí MgSO4.
4, Přefiltrovaný roztok se suší ve vakuu za vzniku produktu. Ten lze dále čistit sloupcovou chromatografií v atmosféře N2.
Lysergamidy ve volné formě jsou nestabilní a vysoce citlivé na světlo. Doporučuje se skladovat je v tartrátové nebo maleátové/fumarátové soli.
Stereoselektivní syntéza dimethylazetidinu vyžaduje chirální molekuly zprostředkující reakci a katalyzátor z drahých kovů. Proto pouze znázorním syntézu trans(R+S) formy dimethylazetidinu.
Syntéza trans-dimetylazetidinu.
Část 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans směs)
1, Refluxujte roztok 10 g 3,5-dimethylisoxazolu ve 250 ml 1-pentanolu. Přidejte 24 g kousků kovového sodíku po dobu 6 hodin.
2, Přidejte 150 ml vody a oddělte organickou vrstvu. Vodná fáze se extrahuje 4*15ml chloroformu, aby se stáhl zbývající alkohol a produkty.
3, Kombinovaná chloroformová vrstva se vydestiluje a zbytek se přidá k oddělené alkoholové vrstvě. Produkt se extrahuje z alkoholu 75 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se promyje 10ml dávkami etheru.
4, Roztok kyseliny se silně alkalizuje pomocí pelet KOH a extrahuje se 10*10 ml chloroformu.
5, Kombinovaný chloroform se destiluje a sbírá se frakce při 72-75'C při 20~25mmHg s výtěžkem 40 %.
Část 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonát. a jeho poloroztok.
1, 18,5 g p-toluensulfonylchloridu se přidá k ledově chladnému roztoku 4-aminopentan-2-olu ve 100 ml suchého pyridinu a roztok se uchovává při -15'C po dobu 4 dnů.
2, Směs se nalije na 400 g ledu a oddělený červený olej se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olej se rozpustí v chloroformu a vysuší se pomocí NaSO4 s úpravou aktivním uhlím.
3, Po filtraci se přidáním petroletheru získá hnědý olej ditosylátového produktu, který pomalu tuhne. Výtěžek asi 63 %.
Rozlišení
1, 140 g výše uvedeného produktu se rozpustí ve 300 ml teplého methanolu a 20 hodin se chladí při -20'C. Vysrážený krystal je cis forma produktu.
2, trans forma produktu se nezíská v čisté formě, ale jako obohacený materiál z matečného louhu. Postup krystalizace můžete opakovat a získat více obohacený trans isomer.
Část 3, trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetid.
1, K refluxujícímu roztoku 2,5 g ethoxidu sodného v 500 ml ethanolu se přidá roztok 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonátu v 300 ml ethanolu po dobu 40 hod.
2, Roztok se zahřívá dalších 10 hodin a zkoncentruje se na objem 200 ml. Horký roztok se nalije na 600 g ledu, aby se produkt vysrážel. Výtěžek 75%
Část 4, trans-2,4-dimethylazetid.
1, K refluxujícímu roztoku 10,4 g trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetidu v 300 ml 1-pentanolu bylo během 6 h přidáno 23 g kovového sodíku.
2, k ochlazenému roztoku bylo přidáno 150 ml vody a vodná vrstva byla frakčně vydestilována. Destilát se při teplotě 100'C shromáždí a přidá se k alkoholové fázi.
3, Amin se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem, silně se bazíruje a frakce se destiluje. Do prvních 20 ml destilátu se přidá peleta KOH a vzniklý olej se redestiluje za vzniku produktu (bp 84~86). Výtěžek asi 89 %.
Výsledný amin je nestabilní a hygroskopický. Doporučuje se skladovat jej ve formě solí kyseliny chlorovodíkové nebo octové.
Syntéza LSZ - z původního článku.
Všechny postupy by měly být prováděny za červeného světla nebo v tmavém prostředí.
1, 220 mg monohydrátu kyseliny lysergové, 426 mg PyBOP a 109 mg 2,4-dimethylazetidu se suspenduje ve 20 ml DCM. Přidá se 193 mg diisopropylethylaminu a míchá se 3 hodiny.
2, Směs se uhasí přídavkem 20 ml 7,5M roztoku hydroxidu amonného. Vrstva DCM se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 10 ml DCM.
3, Spojená organická vrstva se promyje 2*30 ml vody, 15 ml solanky a vysuší se pomocí MgSO4.
4, Přefiltrovaný roztok se suší ve vakuu za vzniku produktu. Ten lze dále čistit sloupcovou chromatografií v atmosféře N2.
Lysergamidy ve volné formě jsou nestabilní a vysoce citlivé na světlo. Doporučuje se skladovat je v tartrátové nebo maleátové/fumarátové soli.