"Bezpečný" fentanyl

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
O1zTxQXoMb


Dnešní analgetika dokáží léčit prakticky jakýkoli druh bolesti, od běžné bolesti zubu až po nesnesitelné pocity provázející rakovinu. Otázkou dnes není ani tak to, jak se bolesti zbavit, jako spíše to, kolik jsou za ni pacient a předepisující ochotni zaplatit. Čím silnější lék, tím nebezpečnější vedlejší účinky.

vám povím, jak farmakologové plánují ukončit opioidovou krizi tím, že "zkrotí" nebezpečná analgetika, a zda je možné zbavit se bolesti vůbec bez použití léků.

Proč potřebujeme nové léky proti bolesti?
Pro většinu lidí je přímá znalost analgetik omezena na volně prodejné léky, jako jsou například pilulky proti bolesti hlavy. Ne každý by si takové léky vybíral pečlivě: někdy si půjčíme léky proti bolesti od známých nebo požádáme v lékárně o "něco na hlavu", a léky přesto fungují. Proč tedy investovat obrovské částky do vývoje dalších a dalších léků proti bolesti?

Jedním z důvodů, proč celý svět mluví o potřebě nových analgetik, je americká opioidová krize. Ta začala nabírat na obrátkách v 90. letech 20. století a nyní dosáhla rozsahu "mimořádné situace, které země nikdy předtím nečelila" (jak situaci v roce 2017 popsal Donald Trump
).
8aZSWfQgLX

Na předávkování každoročně umírají desítky tisíc Američanů: podle odhadů Národního centra pro zdravotní statistiku způsobily drogy v roce 2016 smrt téměř 64 000 občanů USA, v roce 2017 se staly obětí nejméně 70 000 obyvatel a v roce 2021 toto číslo prudce vzrostlo na 106 000 občanů USA. V tuto chvíli již podle nejnovějších statistik za několik měsíců roku 2023 počet úmrtí na předávkování činí přibližně 60 000 (a to ještě 6 měsíců před koncem roku) a toto číslo má rychle rostoucí tendenci).

Vědci z Pittsburské univerzity nedávno zjistili, že počet úmrtí na předávkování ve Spojených státech
exponenciálně roste: počet úmrtí se zdvojnásobuje přibližně každých devět let. Jak vědci očekávali, nejnebezpečnějšími látkami byly různé opioidy.

Syntetické opioidy, s výjimkou metadonu, se dostaly na první místo v seznamu zabijáckých drog. Na druhém místě z hlediska počtu úmrtí se umístil heroin.Třetí příčku obsadily opioidy na předpis - tedy léky proti bolesti používané v medicíně.

Tyto léky mají mnoho vedlejších účinků, z nichž nejnebezpečnější jsou dýchací potíže, které jsou nejčastěji příčinou úmrtí.

Mnoho odborníků se domnívá, že ve Spojených státech jsou tyto léky často předepisovány v případech, kdy by se bylo možné obejít bez léku na předpis. Lékaře, kteří o tom rozhodují, však nelze obviňovat z neprofesionality - někdy prostě nemají jinou možnost.

Mnoho běžných pojišťoven umožňuje léčit určité typy bolesti pouze tabletami, přestože by pro konkrétního pacienta byly účinnější jiné metody, například fyzikální terapie. Pokud si pacient nemůže dovolit platit za procedury nebo dlouho čekat na schválení pojišťovnou, musí lékař zvolit menší zlo: předpis na analgetika
.
MJ6WOvwHFQ

Dalším důvodem je reklama na "závažné" léky v televizi: USA zůstávají jednou z mála zemí na světě, kde je povolena. Ať tak či onak, opioidová krize je realitou a nové řešení problému je potřeba "včera".

V jiných zemích světa jsou s léky proti bolesti opačné problémy. Získávání i předepisování správných léků je velmi obtížné: postup vyžaduje spoustu papírování a lékaři se často obávají trestní odpovědnosti i za drobné chyby při zacházení s opioidními analgetiky - například za náhodnou ztrátu ampulky léku.

Tělo versus bolest: opioidní receptory
Jak opioidní analgetika fungují? Na začátek si připomeňme, že naše tělo má vlastní dobře zavedené mechanismy pro zvládání bolesti - ty se nazývají antinociceptivní systém.

Na ochranu před možným bolestivým šokem tělo vylučuje různé sloučeniny, včetně endogenních opioidních peptidů: známé endorfiny a méně známé enkefaliny. Tyto látky se vážou na opioidní receptory a spouštějí procesy pre- a postsynaptické inhibice, čímž "zklidňují"nervová vlákna, která přenášejí signály bolesti.

Stejnými receptory manipulují také rostlinné nebo syntetické opioidy. Analgetické vlastnosti derivátů opiového máku byly známy dávno před objevem endorfinů a enkefalinů: právě proto dostaly receptory podílející se na regulaci bolesti své jméno.
PeACsaIQWH

Dnes se rozlišují nejméně čtyři typy opioidních receptorů: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) a nociceptinové receptory. První tři typy jsou zahrnuty do tlumení bolesti. Různé opioidy se mohou vázat na všechny typy, ale právě μ-opioidní receptory jsou nejčastěji středem pozornosti farmakologů: právě tyto receptory jsou například "zasaženy" morfinem.

Bohužel receptory tohoto systému nejen ulevují tělu od nepříjemných pocitů - podílejí se na procesech, které způsobují euforii a fyzickou závislost na látce.

Léky na bázi opioidů jsou velmi účinné a dokáží zkrotit i tu nejhorší bolest, ale mají vysokou cenu, danou rizikem závislosti, dušení a dalších nežádoucích účinků.

XuJCSGByz4


Jak "zkrotit" drogu: Jak potlačit opioidy bez závislosti?
Většina vědců se shoduje, že opioidy mohou být velmi nebezpečné, ale neexistuje způsob, jak se bez nich obejít, alespoň ne v nejbližších letech. Pro některé pacienty je bolest tak nesnesitelná, že jiné prostředky prostě nezabírají.

Proto se vědci pracující na nových analgetikách nejčastěji snaží opioidy různými způsoby "zkrotit". Jejich cílem je odstranit složky látek, které mohou způsobovat závislost a další nežádoucí účinky, a ponechat pouze analgetické složky.

Takové léky, stejně jako moderní narkotická analgetika, se zaměřují na opioidní receptory našich buněk, nejčastěji ty, které patří do skupiny μ. Ta zahrnuje tři podtypy receptorů: jeden z nich poskytuje úlevu od bolesti, druhý tlumí dýchání, ovlivňuje stahy stěn trávicího traktu a způsobuje euforii a v dlouhodobém horizontu i závislost; funkce třetího je zatím nejasná.
BYuqCek7Sr


μ-opioidní receptory, stejně jako ostatní, vykonávají svou práci prostřednictvím interakce s G-proteiny. Tyto proteiny se podílejí na přenosu signálů ovlivňujících rychlost a aktivitu různých procesů v buňce a působí jako prostředník mezi receptory na buněčné membráně a proteiny způsobujícími konečnou buněčnou odpověď.

Vroce 2016 byl v časopise Nature publikován popis nového nízkomolekulárního opioidu, který nezpůsobuje téměř žádné závažné vedlejší účinky. Tvůrci léku využili jedné z vlastností fungování G-proteinu: jeho aktivita je regulována proteiny patřícími do malé rodiny arrestinů, zejména β-arrestinů.

Dřívější studie ukázaly, že právě ony rozhodují o tom, zda se projeví vedlejší účinky μ-receptorů, včetně respirační deprese, která je nejčastější příčinou úmrtí v důsledku předávkování.

II8ylpwnRX


Vědci proto hledali látku, která by dokázala aktivovat signální dráhu G-proteinu, aniž by "probudila" bdělé β-arrestiny. Bylo by snazší najít Popelku v křišťálovém střevíčku: na roli nového léku proti bolesti bylo testováno více než tři miliony molekul - potřebovali jsme tu, která by dokázala co nejúčinněji interagovat s trojrozměrnou strukturou receptoru. Zvítězila molekula PZM21; maximálně aktivovala dráhu G-proteinu a minimálně dráhu spojenou s β-arrestiny.

Látka byla zdokonalena a testována na myších. Nejenže PZM21 působila déle než ekvivalentní dávka morfinu: hlodavci se po ní nedusili a nechtěli si přijít pro druhou dávku.

Zda budou lékaři někdy moci používat analgetika založená na PZM21, zatím není známo: sloučenina musí nejprve projít řadou klinických studií, které ukážou, zda je pro člověka bezpečná.

YduLRESkON

Léky proti bolesti, které potlačují závislost
Jiný typ analgetika, který by mohl potenciálně nahradit moderní opioidy ,byl nedávno úspěšně testován na makacích rhesus. Sloučenina AT-121 působí současně na dva opioidní receptory, μ a nociceptinový receptor (NOP).

Potenciální léčivo má dvojí účinek: nejenže tlumí bolest, ale také oslabuje návykové procesy.

NOP řídí mnoho procesů: spolu s dalšími receptory reguluje bolest a úzkost, podílí se na kardiovaskulárních a ledvinových funkcích a zajišťuje motorickou aktivitu.

Kromě toho je spojen se systémem odměny: tyto struktury nervového systému pomáhají posilovat chování, které tělo "považuje" pro sebe za užitečné. Před několika lety
vědci zjistili, že díky této vlastnosti může receptor NOP hrát roli v mechanismech, které způsobují chemickou závislost na drogách.

HB0bsUTL47


Sloučenina AT-121 byla nalezena v knihovně látek schopných vázat se na NOP a poté zdokonalena tak, aby účinně interagovala jak s ním, tak s receptorem μ.

Testy na opicích ukázaly, že AT-121 neutišuje bolest o nic hůře než morfin a nová látka potřebovala k dosažení výsledku ve srovnání s morfinem desítkykrát méně.Kromě toho nová droga nenarušovala dýchání zvířat.

U makaků se nevyvinula závislost: když opice mohly užívat drogu v libovolném množství stisknutím tlačítka, nezneužívaly lék proti bolesti. Navíc když byl AT-121 podáván makakům, kteří již byli závislí na polosyntetickém opioidu oxykodonu, nový lék snížil stupeň závislosti.

Nová sloučenina by se mohla ukázat jako slibný nový lék, pokud se jí podaří projít řadou klinických zkoušek. Vědci budou muset ověřit, zda AT-121 nepoškozuje struktury těla, které nesouvisejí s vnímáním bolesti.

Zároveň tvůrci léku hledají další látky, které se mohou vázat
na μ- a NOP-receptory: možná se mezi nimi najde ještě účinnější lék proti bolesti.

8Vc4fnwWka


Přesně na míru: lokální anestezie
Další možností, jak učinit opioidy bezpečnějšími, je zajistit, aby působily lokálně a co nejméně ovlivňovaly zdravé tělesné tkáně. Jednu takovou metodu vyvinuli v roce 2017 němečtí vědci. Jejich lék je určen k silné lokální analgezii při operacích nebo úrazech.

Je známo, že zanícené tkáně vytvářejí kyselejší prostředí než zdravé tkáně. Tato změna acidobazické rovnováhy - neboli acidóza - zvyšuje aktivaci opioidních receptorů, což způsobuje, že G-proteiny účinněji přenášejí signály do buňky.

Acidóza také napomáhá protonizaci opioidů - tedy navázání "dárcovských
" protonů na látku: tento proces umožňuje lékům lépe se vázat na receptory.

Němečtí vědci se rozhodli vytvořit opioid, který by fungoval pouze s receptory umístěnými v kyselých zanícených oblastech.
KYSuIlah2d

Tento přístup pomůže vyhnout se mnoha vedlejším účinkům. Například zabrání tomu, aby lék ovlivňoval receptory gastrointestinálních buněk, a ochrání pacienty před zácpou, která je častým důsledkem užívání opioidních analgetik.

Nový lék byl získán úpravou fentanylu, oblíbeného syntetického opioidního léku proti bolesti. Některé jeho atomy vodíku byly nahrazeny fluorem, který "přitahuje"protony.

Sloučenina nazvaná NFEPP byla testována na laboratorních potkanech s různými poraněními a akutními i chronickými záněty. Droga fungovala stejně účinně jako běžný fentanyl, ale měla mnohem méně vedlejších účinků.

Potkani, kteří měli neomezený přístup k NFEPP , nebyli závislí na lécích proti bolesti a netrpěli dušením ani zácpou. Další pokusy ukázaly, že nová droga působí skutečně jen v poškozených tkáních a na zdravé tkáně nemá vliv.

Všechny popsané léky se nyní testují na zvířatech a bude ještě nějakou dobu trvat, než budou vyzkoušeny na lidech. Nové léky proti bolesti je třeba testovat na různých parametrech, aby tyto léky skutečně prospívaly a nezpůsobovaly nové problémy.
MndgQ6s2aS

Oklamání mozku: alternativní metody
Dalším přístupem, který vědci navrhují pro řešení opioidové krize, je v některých případech úplně upustit od užívání léků.

Pacienti nemusí snášet nepříjemné pocity: autoři těchto metod se snaží zmírnit subjektivní pocit bolesti tím, že od ní odvedou pozornost. Ač se to může zdát zvláštní, tyto metody fungují. Nemohou sice ulevit od nesnesitelné "rakovinné" bolesti, ale mohou ulehčit život například chirurgickým pacientům.


Nečekaným, ale příjemným způsobem zotavení po operaci je hudba.


Metaanalýza více než 80 studií ukázala, že hudební terapie před zákrokem snižuje subjektivní hodnocení intenzity bolesti, ke kterému dochází po zákroku. Fungují tak jak živé koncerty na nemocničních odděleních, tak nahrávky oblíbených písní.

Pacienti hodnotili svou bolest na vizuální analogové škále: byli požádáni, aby na deseticentimetrové čáře umístili své pocity mezi "vůbec žádná bolest" a "maximální nesnesitelná bolest". Ti, kteří poslouchali hudbu před operací, během ní nebo po ní, umístili své skóre v průměru o jeden centimetr blíže k bodu "žádná bolest".

CUs9RPco6Y


Vědci se domnívají, že jde o schopnost hudby člověka uklidnit a snížit úzkost.

Další "zábavnou " metodou analgezie bez léků je využití virtuální reality. Studie ukazují, že ponoření do světa VR funguje stejně dobře jako tradiční léky i při akutní bolesti. Již koncem 90. let 20. století se virtuální realita začala používat při léčbě popálenin.


Speciálně navržené hry a prohlídky VR pomáhají pacientům snášet extrémní nepohodlí, zatímco odborník ošetřuje ránu nebo provádí fyzikální terapii.

YtXW7aGmqx


Jedna z nejznámějších VR her vytvořených pro pacienty popáleninových oddělení dostojí svému názvu :Snow World. Hráč prochází malovanou zasněženou krajinou a pomocí lehkých pohybů hlavy hází virtuální sněhové koule na tučňáky, sněhuláky a mamuty.

Tato technika se používá již více než 20 let a pacienti si všimli, že během zákroku v kombinaci s hrou se jim bolest zdá méně silná.

Další VR hra pomáhá lidem s chronickou bolestí.
Zápletka aplikace "Cool!" jepodobná hře Snow World: při procházení virtuálním parkem se spoustou rušivých detailů musíte házet třpytivé mýdlové bubliny na cíl.

Studie z roku 2016 ukázala, že hra dokázala snížit příznaky chronické bolesti u všech třiceti účastníků experimentu.

UoNwlsTMez


Žádná z nových metod úlevy od bolesti samozřejmě nebude všelékem: lék nemusí projít klinickými zkouškami a neléková metoda může být pro některé pacienty zcela nepoužitelná.

Zní to beznadějně? Vůbec ne.

Právě tato nepředvídatelnost experimentálních analgetik nutí vědce hledat další a další nové prostředky - což znamená, že stále více lidí trpících bolestí získává naději na nalezení vhodného léku.
 
Top