Aby se moderní člověk zbavil bolesti, má k dispozici rozsáhlý výběr léků. Jistě vás nikdy nenapadlo použít morfium, abyste si ulevili od bolesti hlavy. Existují však kategorie nemocných, pro které jsou opioidní analgetika, přestože způsobují řadu nežádoucích účinků, nejen lékem volby, ale životní nutností. O tom, co pro tyto pacienty udělali vědci tím, že zvrátili historický základ opioidů na molekulární úrovni, pojednává tento článek.
Krásné, nebo strašné?
Mezinárodní asociace pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) definuje bolest jako "nepříjemný smyslový a emocionální zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně nebo popsaný v termínech takového poškození. Bez ohledu na závažnost bolesti je vždy třeba na ni reagovat, a to čím dříve, tím lépe. Bolest je však chronická, nesnesitelná, stejně jako u pacientů s rakovinou nereaguje na podávání "standardních" nenarkotických analgetik nebo léků ze "zapomenuté lékárničky". Takoví pacienti jsou nuceni užívat léky silnější svým analgetickým účinkem, nejčastěji opioidy.
Léky, které snižují nebo zastavují bolest, se nazývají analgetika.
Moderní klasifikace analgetik je dělí do čtyř hlavních skupin.
Mezinárodní asociace pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) definuje bolest jako "nepříjemný smyslový a emocionální zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně nebo popsaný v termínech takového poškození. Bez ohledu na závažnost bolesti je vždy třeba na ni reagovat, a to čím dříve, tím lépe. Bolest je však chronická, nesnesitelná, stejně jako u pacientů s rakovinou nereaguje na podávání "standardních" nenarkotických analgetik nebo léků ze "zapomenuté lékárničky". Takoví pacienti jsou nuceni užívat léky silnější svým analgetickým účinkem, nejčastěji opioidy.
Léky, které snižují nebo zastavují bolest, se nazývají analgetika.
Moderní klasifikace analgetik je dělí do čtyř hlavních skupin.
- Narkotická (opioidní) analgetika.
- Nenarkotická (neopioidní) analgetika.
- analgetika se smíšeným typem účinku.
- Léčiva jiných farmakologických skupin s analgetickým účinkem.
O opioidech slyšel něco každý, ale většina lidí má pravděpodobně asociace se zneužíváním těchto látek. Nás však nezajímají rekreační účinky alkaloidu Papaver somniferum, ale jeho lékařské využití.
Snad každý zná "světovou hvězdu" mezi skupinou narkotických analgetik. Seznamte se s morfinem. Za jeho otce lze bez váhání považovat lékárníka Friedricha Wilhelma Serturnera, tehdy dvacetiletého mladíka. V laboratoři svého otce, který se s oblibou, jak bylo v té době módní, věnoval alchymistickému umění, získal mladý Sertürner všechny dovednosti pro svůj pozdější objev. Po otcově smrti začíná experimentovat s různými látkami ve dvorní apatyce v Paderbornu. Protože opium bylo zahaleno aureolou tajemství, Sertürner ho samozřejmě také neignoroval.
Ojedinělý prášek směle zkoušel na všech psech, kteří kolem lékárny proběhli. Psům to nevadilo a po pohoštění s kapkou kouzelného prášku usínali hlubokým spánkem, aniž by cítili Sertürnerovy štípance. Mladý vědec si okamžitě uvědomil, že látka s takovými vlastnostmi by se mohla stát pro lidstvo velmi důležitou. Po provedení řady pokusů na sobě ji Serturner pojmenoval po řeckém bohu spánku morfin. Stalo se tak v roce 1804. Následnou historii znáte. Od staletí užívání a nadšení až po legislativu omezující užívání opioidů a vznik černých trhů.
Snad každý zná "světovou hvězdu" mezi skupinou narkotických analgetik. Seznamte se s morfinem. Za jeho otce lze bez váhání považovat lékárníka Friedricha Wilhelma Serturnera, tehdy dvacetiletého mladíka. V laboratoři svého otce, který se s oblibou, jak bylo v té době módní, věnoval alchymistickému umění, získal mladý Sertürner všechny dovednosti pro svůj pozdější objev. Po otcově smrti začíná experimentovat s různými látkami ve dvorní apatyce v Paderbornu. Protože opium bylo zahaleno aureolou tajemství, Sertürner ho samozřejmě také neignoroval.
Ojedinělý prášek směle zkoušel na všech psech, kteří kolem lékárny proběhli. Psům to nevadilo a po pohoštění s kapkou kouzelného prášku usínali hlubokým spánkem, aniž by cítili Sertürnerovy štípance. Mladý vědec si okamžitě uvědomil, že látka s takovými vlastnostmi by se mohla stát pro lidstvo velmi důležitou. Po provedení řady pokusů na sobě ji Serturner pojmenoval po řeckém bohu spánku morfin. Stalo se tak v roce 1804. Následnou historii znáte. Od staletí užívání a nadšení až po legislativu omezující užívání opioidů a vznik černých trhů.
Hůl nabroušená na obou koncích: pozitivní a negativní účinky opioidů
Nejjednodušší způsob, jak pochopit mechanismus účinku opioidů, je vědět, že opioid je substrát, který excituje určité receptory. Moderní farmakologie rozlišuje pět typů opioidních receptorů, z nichž nejvíce prozkoumané jsou μ, δ, κ. Všechny opioidy interagují v různé míře s různými typy opioidních receptorů, ale pro každý typ opioidního receptoru existují nejtypičtější agonisté a antagonisté.
Účinky realizované prostřednictvím těchto receptorů jsou četné, všechny jsou velmi zajímavé a ovlivňují člověka, pokud ne na úrovni organismu, tak určitě na úrovni více orgánů (počínaje CNS a konče močovým systémem). Výrazná aktivita opia se projevuje spíše prostřednictvím účinku na μ-receptory.
μ-receptory se dělí na podtypy. Jsou celkem tři a ovlivněním určitého podtypu se realizují různé účinky. Působení ligandu na μ1-receptor vyvolá analgetický účinek. Zároveňse prostřednictvím tohoto podtypu receptoru rozvíjí fyzická tolerance k opiovým drogám.
Nejjednodušší způsob, jak pochopit mechanismus účinku opioidů, je vědět, že opioid je substrát, který excituje určité receptory. Moderní farmakologie rozlišuje pět typů opioidních receptorů, z nichž nejvíce prozkoumané jsou μ, δ, κ. Všechny opioidy interagují v různé míře s různými typy opioidních receptorů, ale pro každý typ opioidního receptoru existují nejtypičtější agonisté a antagonisté.
Účinky realizované prostřednictvím těchto receptorů jsou četné, všechny jsou velmi zajímavé a ovlivňují člověka, pokud ne na úrovni organismu, tak určitě na úrovni více orgánů (počínaje CNS a konče močovým systémem). Výrazná aktivita opia se projevuje spíše prostřednictvím účinku na μ-receptory.
μ-receptory se dělí na podtypy. Jsou celkem tři a ovlivněním určitého podtypu se realizují různé účinky. Působení ligandu na μ1-receptor vyvolá analgetický účinek. Zároveňse prostřednictvím tohoto podtypu receptoru rozvíjí fyzická tolerance k opiovým drogám.
Při interakci ligandu s podtypem μ2-receptoru dochází k následujícím nežádoucím účinkům: útlum dýchání až apnoe, snížení peristaltiky v gastrointestinálním traktu, fyzická a psychická závislost. Kromě toho se mohou objevit účinky jako potlačení kardiovaskulárního centra v prodloužené míše, oligo- nebo anurie, nevolnost, zvracení, zácpa a mnoho dalších velmi nežádoucích účinků. Funkce μ3-receptoru je dosud neznámá.
Hlavní účinek, který nás zajímá - analgetický - se realizuje prostřednictvím inhibice aktivity struktur centrálního nervového systému. Tyto struktury jsou na různých úrovních a plní kontrolní (omezující) funkci ve vztahu k bolestivým podnětům.Lze je rozdělit do 3 úrovní.
Hlavní účinek, který nás zajímá - analgetický - se realizuje prostřednictvím inhibice aktivity struktur centrálního nervového systému. Tyto struktury jsou na různých úrovních a plní kontrolní (omezující) funkci ve vztahu k bolestivým podnětům.Lze je rozdělit do 3 úrovní.
- Podkorové struktury - perikonduktální šedá hmota, retikulární formace, šicí jádra.
- Hypotalamus.
- Kůra velkých hemisfér.
Analgetický účinek se realizuje také snížením excitability emočních a vegetativních center hypotalamu, limbického systému a kůry velkých hemisfér, což vede ke snížení negativního emočního a psychického hodnocení bolesti.
Endogenní opioidy
Pokud jde o analgetický účinek, opioidy jsou vynikající a předčily mnohé! Vždy je zajímavé odhalit tajemství těch, kteří jsou v něčem skvělí. Na druhou stranu tajemství opioidů bylo objeveno na konci minulého století. Nejprve byly objeveny receptory v mozku, které reagovaly na účinky opiátů. Pak přišel jeden z pozoruhodných pokroků v neurovědě - objev nervového mechanismu účinku opiátů. Tyto studie vedly k objevu třídy chemických látek odvozených od mozku, které se nazývají enkefaliny, a později k objevu endorfinů. To všechno jsou endogenní látky podobné morfinu (endogenní opioidy).
Endorfiny mají poměrně dlouhou cestu vzniku: vše začíná proopiomelanokortinem (POMC), který je produkován v předním a středním laloku hypofýzy a v některých dalších tkáních (střevo, placenta). Po kouzelných přeměnách POMC na adrenokortikotropní hormon (ACTH) a β-lipotropin vzniká v různých buňkách z těchto prekurzorů odlišná sada peptidů, včetně endorfinů.
Představte si to! Každý z nás má svůj vlastní vynikající obranný systém proti jakékoli bolesti, jakémukoli zážitku, jakémukoli negativnímu jevu. Vždyť endogenní opioidy se stejně jako exogenní opioidy vážou na opioidní receptory a realizují účinek úlevy od bolesti. Takto to ale nefunguje.
Po objevu endorfinů se skutečně objevily pokusy o získání jejich syntetických analogů, protože nyní bylo jasné, že opioidy nejsou tak zlé, ale jak už to u léčiv bývá, jsou dvousečnou zbraní.
Takové sloučeniny měly být silnými léky proti bolesti, bez nežádoucích účinků spojených s užíváním omamných látek: koneckonců jsou vlastním produktem lidského těla. Bohužel hledání nebylo úspěšné. Analgetický účinek získaných látek byl slabší než účinek morfinu. A pokud se vědci snažili dosáhnout účinku srovnatelného v tlumení bolesti s exogenními opiáty, získali ve výsledku závažné vedlejší účinky.
Pokud jde o analgetický účinek, opioidy jsou vynikající a předčily mnohé! Vždy je zajímavé odhalit tajemství těch, kteří jsou v něčem skvělí. Na druhou stranu tajemství opioidů bylo objeveno na konci minulého století. Nejprve byly objeveny receptory v mozku, které reagovaly na účinky opiátů. Pak přišel jeden z pozoruhodných pokroků v neurovědě - objev nervového mechanismu účinku opiátů. Tyto studie vedly k objevu třídy chemických látek odvozených od mozku, které se nazývají enkefaliny, a později k objevu endorfinů. To všechno jsou endogenní látky podobné morfinu (endogenní opioidy).
Endorfiny mají poměrně dlouhou cestu vzniku: vše začíná proopiomelanokortinem (POMC), který je produkován v předním a středním laloku hypofýzy a v některých dalších tkáních (střevo, placenta). Po kouzelných přeměnách POMC na adrenokortikotropní hormon (ACTH) a β-lipotropin vzniká v různých buňkách z těchto prekurzorů odlišná sada peptidů, včetně endorfinů.
Představte si to! Každý z nás má svůj vlastní vynikající obranný systém proti jakékoli bolesti, jakémukoli zážitku, jakémukoli negativnímu jevu. Vždyť endogenní opioidy se stejně jako exogenní opioidy vážou na opioidní receptory a realizují účinek úlevy od bolesti. Takto to ale nefunguje.
Po objevu endorfinů se skutečně objevily pokusy o získání jejich syntetických analogů, protože nyní bylo jasné, že opioidy nejsou tak zlé, ale jak už to u léčiv bývá, jsou dvousečnou zbraní.
Takové sloučeniny měly být silnými léky proti bolesti, bez nežádoucích účinků spojených s užíváním omamných látek: koneckonců jsou vlastním produktem lidského těla. Bohužel hledání nebylo úspěšné. Analgetický účinek získaných látek byl slabší než účinek morfinu. A pokud se vědci snažili dosáhnout účinku srovnatelného v tlumení bolesti s exogenními opiáty, získali ve výsledku závažné vedlejší účinky.
Proč k tomu tedy docházelo? Uvědomme si, že naše tělo má systém homeostázy. Každý si ze školy pamatuje, co to je. Můžete si dokonce sborově zapsat: schopnost těla udržovat stálost vnitřního prostředí. V normálním fyziologickém stavu tedy existuje rovnováha mezi syntézou, uvolňováním, vazbou na receptory a zpětným vychytáváním neurotransmiteru, což vede k pocitu vnitřního komfortu. Důležité je, že tělo samo neprodukuje nadměrné množství endogenních opioidů, protože to může vést k řadě již zmíněných nežádoucích účinků (závislost, útlum dýchání až apnoe, nevolnost, zácpa atd.
. Tímto způsobem probíhá v lidském těle jeden druh homeostázy - tzv. stav "opioidní dostatečnosti". Pokud se do těla dostane zvenčí látka schopná navázat se na opioidní receptor, je tento stav narušen.
Na čem závisí výsledek?
Nejvyšší koncentrace μ-receptorů se nachází v kaudátovém jádru. Ve vysokých koncentracích jsou tyto receptory přítomny v kůře mozkové, thalamu, hypotalamu. Ve středním množství se nacházejí také v perineální šedé hmotě, těle žaludku, dvanáctníku, ileu a v menším množství i jinde.
Tyto receptory (GPCR) jsou umístěny na buněčné membráně a interagují prostřednictvím G-proteinu s membránovým enzymem. G-protein je univerzálním prostředníkem při přenosu signálů z receptoru na buněčné membránové enzymy, které katalyzují tvorbu sekundárních mediátorů hormonálního signálu. Když opioid zasáhne receptor, G-protein se aktivuje, změní svou konformaci a aktivně interaguje s membránovým enzymem. Výsledkem je změna rychlosti a aktivity buněčných procesů.
. Tímto způsobem probíhá v lidském těle jeden druh homeostázy - tzv. stav "opioidní dostatečnosti". Pokud se do těla dostane zvenčí látka schopná navázat se na opioidní receptor, je tento stav narušen.
Na čem závisí výsledek?
Nejvyšší koncentrace μ-receptorů se nachází v kaudátovém jádru. Ve vysokých koncentracích jsou tyto receptory přítomny v kůře mozkové, thalamu, hypotalamu. Ve středním množství se nacházejí také v perineální šedé hmotě, těle žaludku, dvanáctníku, ileu a v menším množství i jinde.
Tyto receptory (GPCR) jsou umístěny na buněčné membráně a interagují prostřednictvím G-proteinu s membránovým enzymem. G-protein je univerzálním prostředníkem při přenosu signálů z receptoru na buněčné membránové enzymy, které katalyzují tvorbu sekundárních mediátorů hormonálního signálu. Když opioid zasáhne receptor, G-protein se aktivuje, změní svou konformaci a aktivně interaguje s membránovým enzymem. Výsledkem je změna rychlosti a aktivity buněčných procesů.
Interakce opioidu s μ-receptorem vede ke konformačním změnám nejen v G-proteinu, ale také mění samotný receptor na substrát pro proteinkinázu. Ligandem aktivovaný receptor je fosforylován serinovými nebo treoninovými zbytky. Na aktivovaný a fosforylovaný receptor se vážou β-arrestiny. Právě ten potřebujeme!
Právě β-arrestiny "rozhodují" o tom, zda se objeví nežádoucí účinek po užití opioidní látky. Důkaz výše uvedeného poskytly studie na myších.
Bylo zjištěno, že pokud byl morfin podáván myším zbaveným μ-receptorů, neměly ani analgetický účinek, ani vedlejší účinky, zejména inhibici dechového centra. Vědci se u toho nezastavili a zkoumali, co by se stalo u myší bez β-arrestinu 1 a 2. Zjistili, že když takovým myším podali morfin, dostavil se analgetický účinek, který byl silnější a delší než u myší s β-arrestiny 1 a 2.
Pozoruhodné však je, že nedošlo k útlumu dýchání, zácpě ani jiným negativním projevům. Závěr byl zřejmý. Je třeba dále pracovat ve směru výzkumu β-arrestinů.
Do rodiny arrestinů patří čtyři proteiny. Arrestiny 1 a 4 jsou exprimovány v tyčinkách, respektive čípcích sítnice. Arrestiny 2 a 3 (známé také jako β-arrestiny 1 a 2) jsou přítomny ve všech tkáních.
Řídí aktivitu receptorů spřažených s G-proteiny na třech úrovních.
Právě β-arrestiny "rozhodují" o tom, zda se objeví nežádoucí účinek po užití opioidní látky. Důkaz výše uvedeného poskytly studie na myších.
Bylo zjištěno, že pokud byl morfin podáván myším zbaveným μ-receptorů, neměly ani analgetický účinek, ani vedlejší účinky, zejména inhibici dechového centra. Vědci se u toho nezastavili a zkoumali, co by se stalo u myší bez β-arrestinu 1 a 2. Zjistili, že když takovým myším podali morfin, dostavil se analgetický účinek, který byl silnější a delší než u myší s β-arrestiny 1 a 2.
Pozoruhodné však je, že nedošlo k útlumu dýchání, zácpě ani jiným negativním projevům. Závěr byl zřejmý. Je třeba dále pracovat ve směru výzkumu β-arrestinů.
Do rodiny arrestinů patří čtyři proteiny. Arrestiny 1 a 4 jsou exprimovány v tyčinkách, respektive čípcích sítnice. Arrestiny 2 a 3 (známé také jako β-arrestiny 1 a 2) jsou přítomny ve všech tkáních.
Řídí aktivitu receptorů spřažených s G-proteiny na třech úrovních.
- Umlčení - oddělení receptoru od jeho G-proteinu.
- Internalizace - odstranění receptoru z cytoplazmatické membrány, jeho opětovný návrat do membrány a/nebo degradace.
- vedení signálu - aktivace nebo inhibice intracelulárních signálních drah nezávislých na G-proteinech.
Řídicí schopnosti β-arrestinu zajišťují klathrin-dependentní endocytózu, tj. vstup fragmentů cytoplazmatické membrány spolu s celým jejich obsahem do buňky v podobě vezikul pokrytých z vnější strany polymerizovanou klathrinovou mřížkou.
Klathrin je protein se schopností vytvářet struktury s uspořádanou mřížkou, nazývají se také klatráty. Vytvořená vezikula s receptorem uvnitř podléhá endocytóze a další průběh se může odvíjet různými způsoby.
Počátek podrobného studia opioidů lze vysledovat až k výše uvedenému Serturnerovu objevu z roku 1804. Od té doby bylo mnohé objasněno, ale o konkrétním molekulárním mechanismu nežádoucích účinků se stále diskutuje.
Jedno uznávají všichni vědci bez výjimky: to, zda se dostaví negativní účinek v podobě respirační deprese, snížené peristaltiky v gastrointestinálním traktu, fyzické a psychické závislosti a dalších účinků, závisí na β-arrestinu.
Existují tři hlavní hypotézy realizace této závislosti. Vznikaly postupně, ale nemohly se navzájem nahradit a vyloučit. Proto se pokusíme pochopit všechny tři hypotézy. Rádi bychom zdůraznili, že tyto hypotézy se nemají navzájem vylučovat. Je možné, že všechny mechanismy mají své místo, protože v lidském organismu se složité procesy vyskytují všude.
Hypotézy, které fungují
První hypotéza (nejmladšího původu) je nejrozumnější a nejsrozumitelnější. Tvrdí, že β-arrestiny 1 a 2 stimulují intracelulární molekulární signály nezávisle na G-proteinech a dalších kaskádách souvisejících s G-proteiny. β-arrestiny mohou aktivovat kaskádu mitogen-proteinkináz.
Základem této kaskády jsou MAP-kinázy, serin/treonin specifické proteinkinázy, které regulují buněčnou aktivitu (genovou expresi, mitózu, diferenciaci, přežívání buněk, apoptózu atd.) v reakci na extracelulární podněty.
Po navázání ligandu-opioidu na μ-receptor se tento komplex váže na β-arrestin. Současně se komplex receptoru začne propadat dovnitř buňky za vzniku endosomu. Vzniklý komplex (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) je schopen se dále vázat na MAP-kinázu.
Klathrin je protein se schopností vytvářet struktury s uspořádanou mřížkou, nazývají se také klatráty. Vytvořená vezikula s receptorem uvnitř podléhá endocytóze a další průběh se může odvíjet různými způsoby.
Počátek podrobného studia opioidů lze vysledovat až k výše uvedenému Serturnerovu objevu z roku 1804. Od té doby bylo mnohé objasněno, ale o konkrétním molekulárním mechanismu nežádoucích účinků se stále diskutuje.
Jedno uznávají všichni vědci bez výjimky: to, zda se dostaví negativní účinek v podobě respirační deprese, snížené peristaltiky v gastrointestinálním traktu, fyzické a psychické závislosti a dalších účinků, závisí na β-arrestinu.
Existují tři hlavní hypotézy realizace této závislosti. Vznikaly postupně, ale nemohly se navzájem nahradit a vyloučit. Proto se pokusíme pochopit všechny tři hypotézy. Rádi bychom zdůraznili, že tyto hypotézy se nemají navzájem vylučovat. Je možné, že všechny mechanismy mají své místo, protože v lidském organismu se složité procesy vyskytují všude.
Hypotézy, které fungují
První hypotéza (nejmladšího původu) je nejrozumnější a nejsrozumitelnější. Tvrdí, že β-arrestiny 1 a 2 stimulují intracelulární molekulární signály nezávisle na G-proteinech a dalších kaskádách souvisejících s G-proteiny. β-arrestiny mohou aktivovat kaskádu mitogen-proteinkináz.
Základem této kaskády jsou MAP-kinázy, serin/treonin specifické proteinkinázy, které regulují buněčnou aktivitu (genovou expresi, mitózu, diferenciaci, přežívání buněk, apoptózu atd.) v reakci na extracelulární podněty.
Po navázání ligandu-opioidu na μ-receptor se tento komplex váže na β-arrestin. Současně se komplex receptoru začne propadat dovnitř buňky za vzniku endosomu. Vzniklý komplex (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) je schopen se dále vázat na MAP-kinázu.
S tímto systémem je spojeno několik signálních drah, ale zde funguje jedna. Tímto systémem je dráha ERK (extracelulárním signálem regulovaná kináza), která zahrnuje řetězec aktivace a interakce proteinů ERK1/2 s dalšími kinázami, což vede k průchodu signálu do buněčného jádra. Zde dochází k procesům transkripce a další exprese příslušných molekul, díky nimž může buňka tak či onak reagovat na vnější podněty. Funkce takového mechanismu není zcela objasněna.
Druhá hypotéza souvisí s tím, že β-arrestin působí v různých podtypech μ-receptorů (μ1 a μ2) odlišně. Působení ligandu na μ1-receptor povede k analgetickému účinku, zatímco interakce ligandu s μ2-receptorem povede k rozvoji nežádoucích účinků. Vědcům se zdá logické, že μ1-receptory jsou v tomto pořadí umístěny v nervovém systému (např. v perikondukční šedé hmotě, retikulární formaci) a μ2-receptory jsou umístěny v oblastech, ve kterých vyvolávají vedlejší účinky.
Například deprese dýchacího centra je spojena s umístěním μ2-receptorů v dýchacím centru. Tato hypotéza je v současné době považována za nedostatečně spolehlivou a vyžaduje výzkum. Přesto ji autoři článků i v roce 2016 uvádějí (ačkoli tato hypotéza existuje již více než 30 let bez 100% průkazné základny), takže v její uplatnění v praxi stále věříme.
Třetí hypotéza uvádí, že β-arrestin působí prostřednictvím jiných receptorů, tedy nikoli prostřednictvím GPCR. Například na serotoninové receptory 5-HT4, čímž ovlivňuje jejich aktivitu v neuronech PBC (pre-Bötzingerova komplexu). Tímto komplexem se rozumí shluk neuronů ve ventrolaterální oblasti prodloužené míchy. Společně jsou zodpovědné za generování rytmu dýchání. Vsouladu s tím se vlivem na tento komplex realizuje účinek potlačení dýchání.
Druhá hypotéza souvisí s tím, že β-arrestin působí v různých podtypech μ-receptorů (μ1 a μ2) odlišně. Působení ligandu na μ1-receptor povede k analgetickému účinku, zatímco interakce ligandu s μ2-receptorem povede k rozvoji nežádoucích účinků. Vědcům se zdá logické, že μ1-receptory jsou v tomto pořadí umístěny v nervovém systému (např. v perikondukční šedé hmotě, retikulární formaci) a μ2-receptory jsou umístěny v oblastech, ve kterých vyvolávají vedlejší účinky.
Například deprese dýchacího centra je spojena s umístěním μ2-receptorů v dýchacím centru. Tato hypotéza je v současné době považována za nedostatečně spolehlivou a vyžaduje výzkum. Přesto ji autoři článků i v roce 2016 uvádějí (ačkoli tato hypotéza existuje již více než 30 let bez 100% průkazné základny), takže v její uplatnění v praxi stále věříme.
Třetí hypotéza uvádí, že β-arrestin působí prostřednictvím jiných receptorů, tedy nikoli prostřednictvím GPCR. Například na serotoninové receptory 5-HT4, čímž ovlivňuje jejich aktivitu v neuronech PBC (pre-Bötzingerova komplexu). Tímto komplexem se rozumí shluk neuronů ve ventrolaterální oblasti prodloužené míchy. Společně jsou zodpovědné za generování rytmu dýchání. Vsouladu s tím se vlivem na tento komplex realizuje účinek potlačení dýchání.
Byly provedeny studie, ve kterých vědci prokázali, že více než polovina všech receptorů 5-HT4 v komplexu PBC je spojena s opiátovými μ-receptory ve stejném komplexu. Tyto receptory mohou mechanismem, který vědci dosud nevysvětlili, působit jako antagonisté. Při aktivaci μ-receptorů je aktivita 5-HT4-receptorů antagonisticky inhibována. Výsledkem kaskády následných dějů je účinek útlumu dýchání. K ověření této hypotézy byly provedeny studie s agonisty 5-HT4-receptorů. Jejich působení na tyto receptory vedlo ke snížení útlumu dýchání vyvolaného opioidy. Zajímavé však je, že nedošlo ke ztrátě analgetického účinku.
Tato hypotéza vysvětluje pouze mechanismus jednoho vedlejšího účinku. Zároveň je to, stejně jako předchozí hypotézy, pouze hypotéza, která zatím nemá 100% spolehlivé důkazy. Je třeba upřesnit, že vědci se nevzdávají a nejsou spokojeni se stavem, který vznikl.
Současné koncepce například tvrdí, že působení ERK1/2 (o němž byla řeč dříve v první hypotéze) vede k inhibici tolerance opioidů v neuronech perikonduktorové šedé hmoty.
Studie, jako jsou tyto, naznačují, že mechanismus účinku opioidů není jednostranný. Každá kaskáda signálů, molekulárních drah a možností molekulárních interakcí je důležitá a nese informace, které nám dohromady poskytnou úplné pochopení problému. Známe-li podstatu problému, můžeme jej vyřešit.
Existuje řešení?
Opioidní analgetika působí tak, že u pacienta, který je nucen je užívat, se rychle objeví vedlejší účinky. To vyvolává otázky o vhodnosti a legálnosti užívání opioidů, což drasticky snižuje jejich dostupnost pro pacienty.
Doufáme, že většina, ne-li všechny problémy při užívání opioidních analgetik budou brzy vyřešeny. V roce 2016 vyšel v časopise Nature článek "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", který popisuje zajímavou a důležitou studii. Autorům se podařilo přiblížit k vyřešení dlouho neřešitelného a již známého problému - vytvořit narkotické analgetikum bez vedlejších účinků, které jsou této skupině léčiv vlastní. Dlouhým duševním a počítačovým hledáním se vědci snažili najít vhodnou molekulu.
Tato hypotéza vysvětluje pouze mechanismus jednoho vedlejšího účinku. Zároveň je to, stejně jako předchozí hypotézy, pouze hypotéza, která zatím nemá 100% spolehlivé důkazy. Je třeba upřesnit, že vědci se nevzdávají a nejsou spokojeni se stavem, který vznikl.
Současné koncepce například tvrdí, že působení ERK1/2 (o němž byla řeč dříve v první hypotéze) vede k inhibici tolerance opioidů v neuronech perikonduktorové šedé hmoty.
Studie, jako jsou tyto, naznačují, že mechanismus účinku opioidů není jednostranný. Každá kaskáda signálů, molekulárních drah a možností molekulárních interakcí je důležitá a nese informace, které nám dohromady poskytnou úplné pochopení problému. Známe-li podstatu problému, můžeme jej vyřešit.
Existuje řešení?
Opioidní analgetika působí tak, že u pacienta, který je nucen je užívat, se rychle objeví vedlejší účinky. To vyvolává otázky o vhodnosti a legálnosti užívání opioidů, což drasticky snižuje jejich dostupnost pro pacienty.
Doufáme, že většina, ne-li všechny problémy při užívání opioidních analgetik budou brzy vyřešeny. V roce 2016 vyšel v časopise Nature článek "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", který popisuje zajímavou a důležitou studii. Autorům se podařilo přiblížit k vyřešení dlouho neřešitelného a již známého problému - vytvořit narkotické analgetikum bez vedlejších účinků, které jsou této skupině léčiv vlastní. Dlouhým duševním a počítačovým hledáním se vědci snažili najít vhodnou molekulu.
Zpočátku získali více než tři miliony molekul, které konformačně odpovídaly struktuře μ-receptoru. Dva a půl tisíce nejlepších sloučenin pak bylo manuálně analyzováno z hlediska interakce s klíčovými polárními místy aktivního centra receptoru. Z 23 vybraných molekul jich sedm vykazovalo nejvyšší afinitu k μ-receptoru. Nejvýše selektivní sloučenina byla pojmenována PZM21 (zapamatujte si název - v budoucnu to může být celebrita!).
Tato látka působí na opioidní μ-receptor následovně. Již dříve bylo uvedeno, že β-arrestin se k GPCR (μ-receptoru) připojuje aktivovaný a fosforylovaný po postupných reakcích. Jeho připojení zajišťuje další průběh událostí, jejichž výsledkem je výskyt nežádoucích účinků.
PZM21 však funguje tak, že ani po fosforylaci, aktivaci a změně konformace GPCR není β-arrestin k receptoru připojen. To je způsobeno změnou konformace samotného μ-receptoru ve prospěch další aktivace G-dependentní dráhy, jejímž prostřednictvím k žádným vedlejším účinkům nedochází.
Potvrzením výše uvedeného tak byla zkušenost s přítomností nadměrně exprimované GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2). Jedná se o rodinu serin/treoninových proteinových kináz, které rozpoznávají a fosforylují agonisty aktivované GPCR. To znamená, že fosforylují μ-receptor poté, co se na něj naváže ligand-opioid. To je jediný okamžik, na který β-arrestin čeká, připraven přispět k realizaci nežádoucích vedlejších účinků. Konformace μ-opioidního receptoru se však změní tak, že β-arrestin není schopen se na něj navázat. A v experimentu se ukázalo, že i za podmínek nadměrné exprese GRK2 při maximální koncentraci PZM21 je obsah β-arrestinu stále nízký.
Tato látka působí na opioidní μ-receptor následovně. Již dříve bylo uvedeno, že β-arrestin se k GPCR (μ-receptoru) připojuje aktivovaný a fosforylovaný po postupných reakcích. Jeho připojení zajišťuje další průběh událostí, jejichž výsledkem je výskyt nežádoucích účinků.
PZM21 však funguje tak, že ani po fosforylaci, aktivaci a změně konformace GPCR není β-arrestin k receptoru připojen. To je způsobeno změnou konformace samotného μ-receptoru ve prospěch další aktivace G-dependentní dráhy, jejímž prostřednictvím k žádným vedlejším účinkům nedochází.
Potvrzením výše uvedeného tak byla zkušenost s přítomností nadměrně exprimované GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2). Jedná se o rodinu serin/treoninových proteinových kináz, které rozpoznávají a fosforylují agonisty aktivované GPCR. To znamená, že fosforylují μ-receptor poté, co se na něj naváže ligand-opioid. To je jediný okamžik, na který β-arrestin čeká, připraven přispět k realizaci nežádoucích vedlejších účinků. Konformace μ-opioidního receptoru se však změní tak, že β-arrestin není schopen se na něj navázat. A v experimentu se ukázalo, že i za podmínek nadměrné exprese GRK2 při maximální koncentraci PZM21 je obsah β-arrestinu stále nízký.
Závěr: Při použití PZM21 jako μ-opioidního agonisty se reakční řetězec dále nevytváří cestou β-arrestinu, ale cestou související s G-proteiny. V důsledku toho dochází k pozitivnímu terapeutickému účinku (analgezii) a vyrovnávají se vedlejší účinky v podobě respirační deprese, snížené peristaltiky v gastrointestinálním traktu, fyzické a psychické závislosti. Maximální analgetický účinek PZM21 in vivo trval 180 minut bez vedlejších účinků. Zajímavé je srovnání účinků PZM21 a morfinu. Například při stejné dávce obou látek vyvolal PZM21 analgetický účinek u 87 % myší po 15 minutách a morfin u 92 % myší po 30 minutách.
Autoři studie však zdůrazňují, že je možné, že k některým takovým pozitivním účinkům ve srovnání s jinými agonisty opioidních μ-receptorů došlo náhodně, a proto vyžadují další rozsáhlé testování. Kromě toho je třeba zjistit, zda takové bezprecedentní pozitivní účinky přetrvají in vivo vzhledem k nejrůznějším reakcím a všem životně důležitým procesům lidského těla. Jaký bude metabolismus, farmakokinetika a farmakodynamika takového léčiva, nám zatím není známo.
Závěr
Bolest lze léčit různými způsoby: lze ji snášet a pokoušet se ji překonat podle traktátu Immanuela Kanta O moci ducha přemoci bolestivé pocity pouhou silou vůle. Můžeme o ní filosofovat slovy Delie Guzmánové: "Neměli bychom s bolestí bojovat, ale spíše ji považovat za vůdčí světlo, za způsob, jak nás varovat a přimět nás, abychom přehodnotili své jednání a upravili své činy.
Bolest můžete vnímat jako funkci vysoce organizovaného systému a jako ochrannou reakci, ale to vše zůstane za námi, když ji sami pocítíte nebo uvidíte, jak ji cítí někdo jiný. S bolestí je třeba bojovat, je třeba přijmout všechna možná opatření, aby se člověku usnadnil život, aby se zlepšila jeho kvalita.
Autoři studie však zdůrazňují, že je možné, že k některým takovým pozitivním účinkům ve srovnání s jinými agonisty opioidních μ-receptorů došlo náhodně, a proto vyžadují další rozsáhlé testování. Kromě toho je třeba zjistit, zda takové bezprecedentní pozitivní účinky přetrvají in vivo vzhledem k nejrůznějším reakcím a všem životně důležitým procesům lidského těla. Jaký bude metabolismus, farmakokinetika a farmakodynamika takového léčiva, nám zatím není známo.
Závěr
Bolest lze léčit různými způsoby: lze ji snášet a pokoušet se ji překonat podle traktátu Immanuela Kanta O moci ducha přemoci bolestivé pocity pouhou silou vůle. Můžeme o ní filosofovat slovy Delie Guzmánové: "Neměli bychom s bolestí bojovat, ale spíše ji považovat za vůdčí světlo, za způsob, jak nás varovat a přimět nás, abychom přehodnotili své jednání a upravili své činy.
Bolest můžete vnímat jako funkci vysoce organizovaného systému a jako ochrannou reakci, ale to vše zůstane za námi, když ji sami pocítíte nebo uvidíte, jak ji cítí někdo jiný. S bolestí je třeba bojovat, je třeba přijmout všechna možná opatření, aby se člověku usnadnil život, aby se zlepšila jeho kvalita.
Nyní nám zbývá sledovat další četné klinické studie a výzkumy tohoto nesmírně zajímavého a důležitého objevu, možná čekat na nové práce související s blokováním účinků β-arrestinu a možná se na objevech sami podílet. To vše proto, aby člověk trpící bolestí nežil podle zásady hraběte Monte Christa "čekat a doufat", ale aby žil plnohodnotný život a pokud možno do tohoto pojmu zahrnul vše pozitivní.
