Totální syntéza sufentanilu
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstrakt
Sufentanil, silné anilidopiperidinové analgetikum, byl syntetizován z jednoduchého thio-fenyletylaminu šestistupňovou sekvencí. Klíčové části této syntézy zahrnovaly účinnou konstrukci thiofenylethylpiperidonu aminomethano desilylací-cyklizací následovanou Swernovou oxidací a přímým regioselektivním N-nukleofilním spirálovým štěpením epoxidu s anilinem podporovaným Lewisovými kyselinami.
Úvod
Sufentanil(1), známé analgetikum vyznačující se vysokou účinností, rychlým nástupem a krátkým trváním účinku, patří do řady 4-propionanilidopiperidinů, která představuje třídu analgetik podobných morfinu4. V poslední době byly provedeny rozsáhlé syntetické studie zaměřené na 4-anilidopiperidin a jeho strukturní analogy1, ačkoli syntetických studií týkajících se sufentanilu bylo zaznamenáno jen málo. V poslední době byla v naší laboratoři provedena řada prací na syntézách sufentanilu a jeho strukturních analogů v souvislosti s vývojem nových analgetik. V rámci našich úspěšných výsledků8 jsme také uvedli ideální syntetickou cestu k N-arylpiperidinům a v tomto článku popisujeme úplnou syntézu sufentanilu zcela podrobně.
Experimentální
Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí materiály byly získány od komerčních dodavatelů a byly použity bez dalšího čištění. Tetrahydrofuran byl destilován z benzofenon ketyl sodného. N,N-dimethylformamid a dimethylsulfoxid byly destilovány za sníženého tlaku z hydridu vápenatého a skladovány nad molekulovými síty 4A pod argonem. Dichlormethan, triethylamin, benzen, toluen a pyridin byly čerstvě destilovány z hydridu vápenatého. Nitromethan byl destilován a skladován nad hydridem vápenatým pod argonem. Všechna rozpouštědla použitá pro rutinní izolaci produktů a chromatografii byla reagenční a destilovaná. Reakční baňky byly vysušeny při 120 °C. Reakce citlivé na vzduch a vlhkost byly prováděny v atmosféře argonu. Blesková sloupcová chromatografie byla provedena pomocí silikagelu 60 (230-400 mesh, Merck) s uvedenými rozpouštědly. Tenkovrstvá chromatografie byla provedena pomocí desek se silikagelem 0,25 mm (Merck). Teploty tání byly měřeny na Buchiho přístroji a byly nekorigované.
4-Hydroxy-1-(2-thiofenethyl)-piperidin (7)
Heterogenní směs allyltrimethylsilanu (2,0 ml, 12,6 mmol), vody (2,8 ml), trifluoracetátu thiofenylethylamonného (2,02 g, 8,4 mmol) a 37% vodného formaldehydu (1,87 ml, 23,1 mmol) ve vodě byla míchána při 58 °C po dobu 24 hodin. Byla přidána voda a poté byla reakční směs alkalizována 1N NaOH a extrahována CH2Cl2. Organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií) (MeOH/CHCl3, 1:10) za vzniku piperidinu 7 (0,77 g, 43,3 %) jako bílé pevné látky.
1-(2-thiofenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol) rozpuštěný v CH2Cl2 (12 ml) byl umístěn do baňky pod dusíkem. Baňka byla ochlazena na -78 °C a po dobu asi 5 min byl po kapkách přidáván DMSO (0,73 ml) v CH2Cl2 (2,15 ml). Míchání pokračovalo při -78 °C po dobu dalších 10 min, poté byl přidán alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) v CH2Cl2 (2 ml) po dobu asi 5 min. Po dalších 15 min za míchání byl přidán triethylamin (2,88 ml, 20,7 mmol) po dobu asi 5 min za míchání a poté se reakční směs nechala zahřát na pokojovou teplotu. Byla přidána voda (12 ml) a vodná vrstva byla reextrahována CH2Cl2 (50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a vysušeny nad bezvodým MgSO4. Přefiltrovaný roztok byl zahuštěn a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za vzniku ketonu 8 (556 mg, 98 %) ve formě bílé pevné látky.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiofenethyl)piperidin (10)
a 2-Anilino-1-(2-thiofenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
K oxiranu 9 (196 mg, 0,88 mmol ) v CH2Cl2 (8 ml) byl při -78 °C přidán anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) a tetrafluoroboritan triethyloxonný (0,44 ml 1M roztoku v CH2Cl2, 0,44 mmol). Směs byla míchána při -78 °C po dobu 6 h. Po zchlazení vodou byl roztok bazifikován 1 N NaOH a extrahován CH2Cl2 (20 ml). Organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za vzniku piperidylmethanolu 11 (19,7 mg, 6,2 %) a hydroxypiperidinu 10 (15,5 mg, 4,8 %).
N-[4-methoxymethyl-1-(2-thiofenethyl)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamid (Sufentanil) (1)
Směs piperidylaminu 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) a propionanhydridu (1,2 ml, 0,009 mol) byla za míchání refluxována po dobu 19 hodin. Po ochlazení na 0 °C byla směs bazifikována NH4OH a extrahována CH2Cl2. Organické vrstvy byly vysušeny nad MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl chromatograficky upraven za vzniku sufentanilu 1 (0,8 mg, 50 %).
Výsledky a diskuse
Náš syntetický postup uvedený ve schématu 1 zahrnoval efektivní konstrukci piperidonového skeletu pomocí sekvenční aminomethano desilylace-cyklizace a oxidace vzniklého hydroxypiperidinu. N-arylalkylpiperidon 3 byl také přímo převeden na spiroepoxypiperidin 2 jako druhý potenciální meziprodukt, který reagoval s anilinem za vzniku 4-anilinopiperidinu spolu s 4-anilinomethylpiperidinem jako jeho regioizomerem.
Intramolekulární cyklizace Mannichova typu jako klíčový krok naší syntézy byla provedena, jak je uvedeno ve schématu 2, reakcí soli výchozího thiofenetylaminu 5 s kyselinou trifluoroctovou s 1,1 ekvivalentu allyltrimethylsilanu a 2,3 ekvivalentu 37% vodného formaldehydu3,5. Vzniklý 4-hydroxythiofenethylpiperidin 7 byl oxidován na piperidon 8 zavedením epoxidové části. Je třeba poznamenat, že pro oxidaci hydroxypiperidinu 7 byla účinná pouze Swernova oxidace.
Jednostupňové konverze thiofenylethylpiperidonu 8 na spiroexpoxid 9 jako druhého potenciálního meziproduktu bylo dosaženo úpravou dimethylsulfonium ylidem, jak je uvedeno ve schématu 2. Byly zkoumány různé reakční podmínky pro regioselektivní otevření kruhu epoxidu na více substituovaném uhlíku anilinem.
Jako nejlepší volba pro nejvyšší regioselektivitu (1,8:1) ve prospěch 11 se ukázal tetrafluoroboritan triethyloxonný (Et3O+BF4-) jako Lewisova kyselina v methylenchloridu při teplotě pod -78 °C. Použití jiných Lewisových kyselin poskytlo regioizomer 10 jako převažující produkt nebo pouze vedlejší produkty retro-Mannichova typu reakce. Ačkoli regioselektivita a výtěžky nejsou zatím uspokojivé, přímé zavedení anilinového nukleofilu ke spiroepoxidu na více substituovaném uhlíku umožňuje dvoustupňovou konverzi arylalkylpiperidonu na vysoce pokročilý sufentanylový meziprodukt. Metylace piperidylmethanolu(11) bylo dosaženo počáteční reakcí s diazomethanem6. Nakonec byla syntéza dokončena známou acylací anilinopiperidinu 12 s propionanhydridem2 za vzniku požadovaného produktu, který byl ve všech ohledech identický s autentickým sufentanilem.
Závěrem lze říci, že celková syntéza sufentanilu byla provedena pouze šestistupňovou reakční sekvencí. Mezi klíčové vlastnosti této syntézy patří účinná konstrukce thiofenethylpiperidinového skeletu z thiofenetylaminu a regioselektivní otevření kruhu spiroepoxidu na více substituovaném uhlíku pomocí N-nukleofilu. Tato metodika je použitelná pro účinné syntézy dalších anilinopiperidinových analgetik a jejich strukturních analogů.
Odkazy
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstrakt
Sufentanil, silné anilidopiperidinové analgetikum, byl syntetizován z jednoduchého thio-fenyletylaminu šestistupňovou sekvencí. Klíčové části této syntézy zahrnovaly účinnou konstrukci thiofenylethylpiperidonu aminomethano desilylací-cyklizací následovanou Swernovou oxidací a přímým regioselektivním N-nukleofilním spirálovým štěpením epoxidu s anilinem podporovaným Lewisovými kyselinami.
Úvod
Sufentanil(1), známé analgetikum vyznačující se vysokou účinností, rychlým nástupem a krátkým trváním účinku, patří do řady 4-propionanilidopiperidinů, která představuje třídu analgetik podobných morfinu4. V poslední době byly provedeny rozsáhlé syntetické studie zaměřené na 4-anilidopiperidin a jeho strukturní analogy1, ačkoli syntetických studií týkajících se sufentanilu bylo zaznamenáno jen málo. V poslední době byla v naší laboratoři provedena řada prací na syntézách sufentanilu a jeho strukturních analogů v souvislosti s vývojem nových analgetik. V rámci našich úspěšných výsledků8 jsme také uvedli ideální syntetickou cestu k N-arylpiperidinům a v tomto článku popisujeme úplnou syntézu sufentanilu zcela podrobně.
Experimentální
Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí materiály byly získány od komerčních dodavatelů a byly použity bez dalšího čištění. Tetrahydrofuran byl destilován z benzofenon ketyl sodného. N,N-dimethylformamid a dimethylsulfoxid byly destilovány za sníženého tlaku z hydridu vápenatého a skladovány nad molekulovými síty 4A pod argonem. Dichlormethan, triethylamin, benzen, toluen a pyridin byly čerstvě destilovány z hydridu vápenatého. Nitromethan byl destilován a skladován nad hydridem vápenatým pod argonem. Všechna rozpouštědla použitá pro rutinní izolaci produktů a chromatografii byla reagenční a destilovaná. Reakční baňky byly vysušeny při 120 °C. Reakce citlivé na vzduch a vlhkost byly prováděny v atmosféře argonu. Blesková sloupcová chromatografie byla provedena pomocí silikagelu 60 (230-400 mesh, Merck) s uvedenými rozpouštědly. Tenkovrstvá chromatografie byla provedena pomocí desek se silikagelem 0,25 mm (Merck). Teploty tání byly měřeny na Buchiho přístroji a byly nekorigované.
4-Hydroxy-1-(2-thiofenethyl)-piperidin (7)
Heterogenní směs allyltrimethylsilanu (2,0 ml, 12,6 mmol), vody (2,8 ml), trifluoracetátu thiofenylethylamonného (2,02 g, 8,4 mmol) a 37% vodného formaldehydu (1,87 ml, 23,1 mmol) ve vodě byla míchána při 58 °C po dobu 24 hodin. Byla přidána voda a poté byla reakční směs alkalizována 1N NaOH a extrahována CH2Cl2. Organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií) (MeOH/CHCl3, 1:10) za vzniku piperidinu 7 (0,77 g, 43,3 %) jako bílé pevné látky.
1-(2-thiofenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol) rozpuštěný v CH2Cl2 (12 ml) byl umístěn do baňky pod dusíkem. Baňka byla ochlazena na -78 °C a po dobu asi 5 min byl po kapkách přidáván DMSO (0,73 ml) v CH2Cl2 (2,15 ml). Míchání pokračovalo při -78 °C po dobu dalších 10 min, poté byl přidán alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) v CH2Cl2 (2 ml) po dobu asi 5 min. Po dalších 15 min za míchání byl přidán triethylamin (2,88 ml, 20,7 mmol) po dobu asi 5 min za míchání a poté se reakční směs nechala zahřát na pokojovou teplotu. Byla přidána voda (12 ml) a vodná vrstva byla reextrahována CH2Cl2 (50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a vysušeny nad bezvodým MgSO4. Přefiltrovaný roztok byl zahuštěn a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za vzniku ketonu 8 (556 mg, 98 %) ve formě bílé pevné látky.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiofenethyl)piperidin (10)
a 2-Anilino-1-(2-thiofenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
K oxiranu 9 (196 mg, 0,88 mmol ) v CH2Cl2 (8 ml) byl při -78 °C přidán anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) a tetrafluoroboritan triethyloxonný (0,44 ml 1M roztoku v CH2Cl2, 0,44 mmol). Směs byla míchána při -78 °C po dobu 6 h. Po zchlazení vodou byl roztok bazifikován 1 N NaOH a extrahován CH2Cl2 (20 ml). Organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za vzniku piperidylmethanolu 11 (19,7 mg, 6,2 %) a hydroxypiperidinu 10 (15,5 mg, 4,8 %).
N-[4-methoxymethyl-1-(2-thiofenethyl)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamid (Sufentanil) (1)
Směs piperidylaminu 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) a propionanhydridu (1,2 ml, 0,009 mol) byla za míchání refluxována po dobu 19 hodin. Po ochlazení na 0 °C byla směs bazifikována NH4OH a extrahována CH2Cl2. Organické vrstvy byly vysušeny nad MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl chromatograficky upraven za vzniku sufentanilu 1 (0,8 mg, 50 %).
Výsledky a diskuse
Náš syntetický postup uvedený ve schématu 1 zahrnoval efektivní konstrukci piperidonového skeletu pomocí sekvenční aminomethano desilylace-cyklizace a oxidace vzniklého hydroxypiperidinu. N-arylalkylpiperidon 3 byl také přímo převeden na spiroepoxypiperidin 2 jako druhý potenciální meziprodukt, který reagoval s anilinem za vzniku 4-anilinopiperidinu spolu s 4-anilinomethylpiperidinem jako jeho regioizomerem.
Intramolekulární cyklizace Mannichova typu jako klíčový krok naší syntézy byla provedena, jak je uvedeno ve schématu 2, reakcí soli výchozího thiofenetylaminu 5 s kyselinou trifluoroctovou s 1,1 ekvivalentu allyltrimethylsilanu a 2,3 ekvivalentu 37% vodného formaldehydu3,5. Vzniklý 4-hydroxythiofenethylpiperidin 7 byl oxidován na piperidon 8 zavedením epoxidové části. Je třeba poznamenat, že pro oxidaci hydroxypiperidinu 7 byla účinná pouze Swernova oxidace.
Jednostupňové konverze thiofenylethylpiperidonu 8 na spiroexpoxid 9 jako druhého potenciálního meziproduktu bylo dosaženo úpravou dimethylsulfonium ylidem, jak je uvedeno ve schématu 2. Byly zkoumány různé reakční podmínky pro regioselektivní otevření kruhu epoxidu na více substituovaném uhlíku anilinem.
Jako nejlepší volba pro nejvyšší regioselektivitu (1,8:1) ve prospěch 11 se ukázal tetrafluoroboritan triethyloxonný (Et3O+BF4-) jako Lewisova kyselina v methylenchloridu při teplotě pod -78 °C. Použití jiných Lewisových kyselin poskytlo regioizomer 10 jako převažující produkt nebo pouze vedlejší produkty retro-Mannichova typu reakce. Ačkoli regioselektivita a výtěžky nejsou zatím uspokojivé, přímé zavedení anilinového nukleofilu ke spiroepoxidu na více substituovaném uhlíku umožňuje dvoustupňovou konverzi arylalkylpiperidonu na vysoce pokročilý sufentanylový meziprodukt. Metylace piperidylmethanolu(11) bylo dosaženo počáteční reakcí s diazomethanem6. Nakonec byla syntéza dokončena známou acylací anilinopiperidinu 12 s propionanhydridem2 za vzniku požadovaného produktu, který byl ve všech ohledech identický s autentickým sufentanilem.
Závěrem lze říci, že celková syntéza sufentanilu byla provedena pouze šestistupňovou reakční sekvencí. Mezi klíčové vlastnosti této syntézy patří účinná konstrukce thiofenethylpiperidinového skeletu z thiofenetylaminu a regioselektivní otevření kruhu spiroepoxidu na více substituovaném uhlíku pomocí N-nukleofilu. Tato metodika je použitelná pro účinné syntézy dalších anilinopiperidinových analgetik a jejich strukturních analogů.
Odkazy
- Borne, R. F, Fifer, E. K. a Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. a Wiley, R., Konverze α-aminokyselin na acylamidové ketony a oxazoly. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. and Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Reakce in situ generovaných iminiových iontů s allylsilany. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. a Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, s. 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. a Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. a Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. and Swern, D., Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. a Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics (Stručná a univerzální syntéza N-arylalkylpiperidinu jako potenciálního meziproduktu pro 4-anilidopiperidinová analgetika). Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
