UR-144 (1-pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-methanon - je agonista kanabinoidních receptorů, který patří do nové třídy syntetických kanabinoidů. Byl vytvořen v roce 2006 společností Abbott Laboratories jako látka s vysokou vazebnou afinitou k SB2-receptorům (1,8 nM) a s nízkou afinitou k CB1-receptorům (150 nM). Je známá i pod jinými názvy (nebo je součástí kombinace látek s těmito názvy): TМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Zpočátku si získal popularitu jako "legální" alternativa ke klasickému konopí v zemích, kde jeho užívání nebylo kontrolováno. Poprvé byl nalezen v bylinném kadidle zabaveném v červnu 2012 v Koreji. Poté se rychle rozšířila do celého světa: Evropa, Japonsko a USA. Užívání UR-144 bylo způsobem, jak obejít nové zákony o kontrole drog. Podle zprávy hlavního hygienika byl UR-144 v letech 2013 až 2014 nejoblíbenější novou psychoaktivní drogou (NPS) na drogovém trhu v Polsku. K tomuto datu byl podle údajů EMCDDA UR-144 zjištěn v zabavených výrobcích v Lotyšsku, Chorvatsku, Španělsku, Dánsku, Belgii, Německu, Francii, Slovinsku, Turecku, Velké Británii, Švédsku, Maďarsku, Norsku, Polsku a Finsku. Podle údajů Evropské zprávy o drogách patřil UR-144 v roce 2015 k nejčastěji zabavovaným syntetickým drogám. V současné době je UR-144 kontrolovanou látkou zařazenou do seznamu I DEA. Bod tání této látky je přibližně 68 °C a bod varu je přibližně 426 °C při tlaku 760 mmHg, rozpustnost 30 mg/ml v ethanolu, DMSO a dimethylformamidu. Nejčastěji se používá ve směsi s tabákem a bylinami, nebo se podává perorálně či formou inhalace v počáteční dávce 0,5-2 mg. Rozsah dávek se pohybuje od 2,5 do 20 mg. Syntéza TMCP-indolu (meziproduktu UR-144).
Farmakokinetika, farmakodynamika a klinické účinky.
Metabolismus UR-144 zahrnuje především hydroxylaci (mono- a di-), desaturovanou dihydroxylaci, karboxylaci, oxidační defluorinaci (kontroverzní tvrzení, existuje více údajů o absenci posledně jmenovaného). Enzymy, které se podílejí na metabolismu první fáze, jsou CYP1A2 a CYP2C9 (hlavně CYP3A4) a transformační cesta začíná molekulou TMCP. Ve studiích in vitro i in vivo se nejčastěji vyskytují monohydroxylované metabolity. Vylučují se močí buď v nezměněné podobě, nebo ve formě glukoronidových konjugátů. K dnešnímu dni je známo šest metabolitů: N-pentanový metabolit, N-(5-hydroxypentyl) metabolit, (±)-N-(4-hydroxypentyl) metabolit, N-(2-hydroxypentyl) metabolit, N-(5-hydroxypentyl)-β-D-glukuronid a metabolit N-pentanové kyseliny rozkládající UR-144.
Vzhledem k tomu, že CB1 je lokalizován především v centrálním systému a CB2 je lokalizován především v buňkách spojených s imunitním systémem (makrofágy, lymfatický systém), dochází po aktivaci CB1 THC nebo SCRA mimo jiné k uvolňování neurotransmiterů v mnoha inhibičních a excitačních synapsích mozku, zprostředkované prostřednictvím systému G-proteinů. To v konečném důsledku vede k poklesu cAMP a snížení aktivity cAMP-dependentních proteinkináz. Studie Wiley prokázaly 83násobnou selektivitu vazby UR-144 na CB2-receptory zjištěním vytěsnění radioaktivně značeného agonisty [3H]CP-55,940 z tohoto typu receptoru, Ki = 28,9 nM, podle The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Přestože selektivita UR-144 k CB2-receptoru je nejméně 6krát vyšší, jeho vazebná afinita k CB-1 je 1,4krát vyšší, než je afinita THC. Nicméně hodnota Ki UR-144 pro CB1 je ve srovnání s jeho analogy, např. s JWH-01, relativně nízká (1,4 nM). Ve studiích na myších působil UR-144 v závislosti na dávce jako plný agonista těchto receptorů, což bylo snadno blokováno antagonistou kanabinoidů - rimonabantem. Účinky zahrnovaly antinocicepci, katalepsii, hypotermii a inhibici lokomoční aktivity, např. lokomoční aktivita u myší byla potlačena v závislosti na čase a dávce UR-144 s ID50 7,8 mg/kg. Maximální koncentrace látky je dosaženo 18-24 minut od podání. Předpokládá se, že potenciální medián letální dávky jsou indikátory od 0,65 do 2,25 mg/kg, ale žádné studie nebyly provedeny. Ve studiích na buněčné linii lidských embryonálních ledvin (HEK-293), která exprimuje receptory CB2, prokázal UR-144 účinky jako plný agonista, zahrnující mobilizaci vápenatých iontů s maximální molekulární odpovědí až 93 %. Pomocí funkční analýzy, která určuje změnu intracelulárních hladin CB-1 ([3H]Win55-212-2) a CB-2 agonistů ([3H]CP55-940), UR-144 inhibuje internalizaci pro oba typy receptorů s ukazateli IC50 = 27,2, resp. 83,6. V případě, že se jedná o agonisty CB-2, UR-144 inhibuje internalizaci CB-1 a CB-2. V případě, že se jedná o agonisty CB-2, UR-144 inhibuje internalizaci CB-1 a CB-2. To naznačuje trojnásobnou selektivitu k CB-1 ve srovnání s THC. Pyrolyzovaná forma UR-144 má větší agonistickou aktivitu na receptory CB1 ve srovnání s nepyrolyzovanou UR-144, což naznačuje, že zahřívání syntetických kanabinoidů, obsahujících cyklopropylovou část, během kouření může vést k hlubším farmakologickým účinkům na centrální nervový systém.
Mezi pozitivní žádoucí účinky této látky patří právě ty účinky, které se objevují po užití THC: euforie, mírná relaxace, veselé chování, některé iluze atd. Vzhledem k tomu, že UR-144 je syntetický kanabinoid (a také vzhledem k jeho farmakodynamice), má však výraznější vedlejší účinky, mezi které patří např: kymácení (roztřesená chůze), poruchy koordinace, zvýšení krevního tlaku (nebo jeho silné snížení) a pulzu, afázie, křeče, agresivní chování, pomalé pohyby, zarudnutí spojivek, halucinace, ospalost, sopor nebo kóma, záškuby očních víček, krvácení z dásní, mydriáza, dezorientace, úzkost a paranoia, deprese (v poúrazových stavech); vzácně se vyskytuje depersonalizační/derealizační syndrom.
Vzhledem k tomu, že nejčastějším způsobem podání UR-144 je kouření, není identifikace dávkování možná. Díky analýze výzkumných dat je však možné provést odstupňování dávek čisté látky z hlediska procentuálního zastoupení THC a CBD v látce. Počáteční minimální dávka UR-144, která vyvolá významné a vnímatelné klinické účinky, je tedy 0,05 mg/kg. Tento ukazatel se může měnit v závislosti na různých faktorech a může dosáhnout až 0,15 mg/kg. Střední dávky této látky mají rozmezí od 0,15 do 0,3 mg/kg. Vzhledem k vysoce rizikovému potenciálu nežádoucích účinků se nedoporučuje podávat vysoké dávky z důvodu úplné ztráty kontroly nad svým fyzickým a psychickým stavem.
Toxicita.
Podle údajů Oddělení excelence biomedicínských věd a veřejného zdraví jsou u pacientů užívajících UR-144 registrovány významné ukazatele akutní toxicity, včetně mírného zvýšení krevního tlaku (SBP a DBP) a HR, podobně jako tomu bývá v důsledku užívání konopí. Nástup účinků na fungování kardiovaskulárního systému začíná po 5-10 minutách a trvá 1 hodinu. Nízká psychotropní aktivita tedy vybízí k užívání vysokých dávek látky, což může vést k potenciálním akutním toxickým účinkům: zmatenosti a silným závratím, nevolnosti a zvracení. Obecně toxické účinky zahrnují: tachykardii, nevolnost/zvracení, ospalost, mydriázu a hypokalémii. Méně časté jsou příznaky jako snížení nebo absence zornicového reflexu na světlo, agitovanost, závratě, parestézie, afázie, svalové záškuby, generalizované křeče, myoklonie, hypopnoe s hypoxémií a aspirace s akutním respiračním selháním různého stupně; většina příznaků odezní sama během několika hodin. Existují také údaje o případu akutního poškození ledvin po jednorázovém použití UR-144 ve vysokých dávkách, což může naznačovat potenciální nefrotoxicitu.
Vzhledem k tomu, že CB1 je lokalizován především v centrálním systému a CB2 je lokalizován především v buňkách spojených s imunitním systémem (makrofágy, lymfatický systém), dochází po aktivaci CB1 THC nebo SCRA mimo jiné k uvolňování neurotransmiterů v mnoha inhibičních a excitačních synapsích mozku, zprostředkované prostřednictvím systému G-proteinů. To v konečném důsledku vede k poklesu cAMP a snížení aktivity cAMP-dependentních proteinkináz. Studie Wiley prokázaly 83násobnou selektivitu vazby UR-144 na CB2-receptory zjištěním vytěsnění radioaktivně značeného agonisty [3H]CP-55,940 z tohoto typu receptoru, Ki = 28,9 nM, podle The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Přestože selektivita UR-144 k CB2-receptoru je nejméně 6krát vyšší, jeho vazebná afinita k CB-1 je 1,4krát vyšší, než je afinita THC. Nicméně hodnota Ki UR-144 pro CB1 je ve srovnání s jeho analogy, např. s JWH-01, relativně nízká (1,4 nM). Ve studiích na myších působil UR-144 v závislosti na dávce jako plný agonista těchto receptorů, což bylo snadno blokováno antagonistou kanabinoidů - rimonabantem. Účinky zahrnovaly antinocicepci, katalepsii, hypotermii a inhibici lokomoční aktivity, např. lokomoční aktivita u myší byla potlačena v závislosti na čase a dávce UR-144 s ID50 7,8 mg/kg. Maximální koncentrace látky je dosaženo 18-24 minut od podání. Předpokládá se, že potenciální medián letální dávky jsou indikátory od 0,65 do 2,25 mg/kg, ale žádné studie nebyly provedeny. Ve studiích na buněčné linii lidských embryonálních ledvin (HEK-293), která exprimuje receptory CB2, prokázal UR-144 účinky jako plný agonista, zahrnující mobilizaci vápenatých iontů s maximální molekulární odpovědí až 93 %. Pomocí funkční analýzy, která určuje změnu intracelulárních hladin CB-1 ([3H]Win55-212-2) a CB-2 agonistů ([3H]CP55-940), UR-144 inhibuje internalizaci pro oba typy receptorů s ukazateli IC50 = 27,2, resp. 83,6. V případě, že se jedná o agonisty CB-2, UR-144 inhibuje internalizaci CB-1 a CB-2. V případě, že se jedná o agonisty CB-2, UR-144 inhibuje internalizaci CB-1 a CB-2. To naznačuje trojnásobnou selektivitu k CB-1 ve srovnání s THC. Pyrolyzovaná forma UR-144 má větší agonistickou aktivitu na receptory CB1 ve srovnání s nepyrolyzovanou UR-144, což naznačuje, že zahřívání syntetických kanabinoidů, obsahujících cyklopropylovou část, během kouření může vést k hlubším farmakologickým účinkům na centrální nervový systém.
Mezi pozitivní žádoucí účinky této látky patří právě ty účinky, které se objevují po užití THC: euforie, mírná relaxace, veselé chování, některé iluze atd. Vzhledem k tomu, že UR-144 je syntetický kanabinoid (a také vzhledem k jeho farmakodynamice), má však výraznější vedlejší účinky, mezi které patří např: kymácení (roztřesená chůze), poruchy koordinace, zvýšení krevního tlaku (nebo jeho silné snížení) a pulzu, afázie, křeče, agresivní chování, pomalé pohyby, zarudnutí spojivek, halucinace, ospalost, sopor nebo kóma, záškuby očních víček, krvácení z dásní, mydriáza, dezorientace, úzkost a paranoia, deprese (v poúrazových stavech); vzácně se vyskytuje depersonalizační/derealizační syndrom.
Vzhledem k tomu, že nejčastějším způsobem podání UR-144 je kouření, není identifikace dávkování možná. Díky analýze výzkumných dat je však možné provést odstupňování dávek čisté látky z hlediska procentuálního zastoupení THC a CBD v látce. Počáteční minimální dávka UR-144, která vyvolá významné a vnímatelné klinické účinky, je tedy 0,05 mg/kg. Tento ukazatel se může měnit v závislosti na různých faktorech a může dosáhnout až 0,15 mg/kg. Střední dávky této látky mají rozmezí od 0,15 do 0,3 mg/kg. Vzhledem k vysoce rizikovému potenciálu nežádoucích účinků se nedoporučuje podávat vysoké dávky z důvodu úplné ztráty kontroly nad svým fyzickým a psychickým stavem.
Toxicita.
Podle údajů Oddělení excelence biomedicínských věd a veřejného zdraví jsou u pacientů užívajících UR-144 registrovány významné ukazatele akutní toxicity, včetně mírného zvýšení krevního tlaku (SBP a DBP) a HR, podobně jako tomu bývá v důsledku užívání konopí. Nástup účinků na fungování kardiovaskulárního systému začíná po 5-10 minutách a trvá 1 hodinu. Nízká psychotropní aktivita tedy vybízí k užívání vysokých dávek látky, což může vést k potenciálním akutním toxickým účinkům: zmatenosti a silným závratím, nevolnosti a zvracení. Obecně toxické účinky zahrnují: tachykardii, nevolnost/zvracení, ospalost, mydriázu a hypokalémii. Méně časté jsou příznaky jako snížení nebo absence zornicového reflexu na světlo, agitovanost, závratě, parestézie, afázie, svalové záškuby, generalizované křeče, myoklonie, hypopnoe s hypoxémií a aspirace s akutním respiračním selháním různého stupně; většina příznaků odezní sama během několika hodin. Existují také údaje o případu akutního poškození ledvin po jednorázovém použití UR-144 ve vysokých dávkách, což může naznačovat potenciální nefrotoxicitu.
Last edited by a moderator: