Afsnittet "Research chemicals" indeholder allerede opiater, som potentielt er lette at syntetisere, og som har meget interessante morfinlignende virkninger med minimale bivirkninger og uønskede effekter. Minimeringen af bivirkninger skyldes mange faktorer, som jeg vil beskrive mere detaljeret. μ-opioidreceptorer udtrykkes på mange celler i mange forskellige dele af kroppen: centrale og perifere neuroner, neuroendokrine, immun- og ektodermale celler. På grund af dette har langvarig opiatbehandling mange bivirkninger, som omfatter: tolerance, hyperalgesi, respirationsdepression, kvalme, forstoppelse og forstærkende effekter. Ovenstående bivirkninger fører til afhængighed, tarmdysbiose og ændringer i gliacellefunktionen.
Det har længe været kendt, at mange G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) kan danne heterodimerer med andre GPCR'er (herunder μ-opioidreceptorer). Heterodimerer er af stor interesse, fordi de giver nye funktionelle muligheder: Der er en alternativ mulighed for at modulere opioidreceptorer ved hjælp af allosteriske mekanismer. Desuden kan "signaleringen" af opioidreceptorer og deres endo/exocytose i høj grad ændres ved heterodimerisering. Det er let at gætte, at dette skaber et nyt "terapeutisk vindue", som giver mulighed for at minimere bivirkningerne. Disse heterodimerer udtrykkes normalt i forskellige dele af hjernen, hvilket igen skaber et nyt terapeutisk vindue.
Det har længe været kendt, at mange G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) kan danne heterodimerer med andre GPCR'er (herunder μ-opioidreceptorer). Heterodimerer er af stor interesse, fordi de giver nye funktionelle muligheder: Der er en alternativ mulighed for at modulere opioidreceptorer ved hjælp af allosteriske mekanismer. Desuden kan "signaleringen" af opioidreceptorer og deres endo/exocytose i høj grad ændres ved heterodimerisering. Det er let at gætte, at dette skaber et nyt "terapeutisk vindue", som giver mulighed for at minimere bivirkningerne. Disse heterodimerer udtrykkes normalt i forskellige dele af hjernen, hvilket igen skaber et nyt terapeutisk vindue.
1. μ-delta heterodimer. Der er fundet flere [1] agonister og antagonister til denne heterodimer. Aktivering af delta-opioidreceptoren undertrykker allosterisk μ-opioidreceptoren. Følgelig øger antagonisme mod delta-opioidreceptoren i denne dimer [2] μ-opioidreceptorens bindingskapacitet til G-proteinet. Er du forvirret? Internaliseringen af denne dimer ændres også. Nogle mu-agonister (DAMGO, deltorphin II, SNC80 og metadon) fremkalder internalisering af begge receptorer, mens nogle agonister (DADPE) ikke gør det [3].
Den vigtigste regulator i internaliseringen af denne heterodimer er RTP4 [ 3 ] (golgi-kaperon). Delta-agonister fører også til internalisering af denne heterodimer. Men delta-antagonister (f.eks. naltriben mesylat) blokerer endocytose af denne heterodimer. Dette fænomen kaldes "biased antagonism" - når delta-opioidantagonister blokerer endocytose af heteroreceptoren og dermed øger signaleringen gennem μ-opioidreceptorer. For at reducere beta-arrestin-bindingen og øge G-proteinbindingen til denne heterodimer skal delta-antagonister og μ-agonister administreres samtidigt. I dette tilfælde får vi [4] den maksimale mulige analgesi fra denne heteroreceptor. Det har også vist sig, at antallet af disse heteroreceptorer øges kraftigt ved langvarig brug af opiater. Måske spiller dette faktum en vis rolle i opiat-tolerance, og en mulig måde at løse det på er at introducere [5] et særligt protein, der ødelægger dannelsen af denne heterodimer og også forstærker analgesien fra μ-agonisterne.
2. Forskere fandt [6], at orphan GPR139 samudtrykkes med μ-opioidreceptoren og har en hæmmende effekt på den, idet den både undertrykker signalering og øger dens internalisering. Når GPR139 er stærkt udtrykt, reduceres udtrykket af μ-opioidreceptoren kraftigt. Mus med slettet GPR139 viste overfølsomhed over for de smertestillende og forstærkende virkninger af morfin. GPR139-agonisten JNJ-63533054 undertrykte μ-agonist-analgesi. Interessant nok lindrede dette undersøgelsesstof i høj grad opiatabstinenssyndrom. GPR139-antagonister øger tværtimod analgesien fra μ-agonister og mindsker deres endocytose.
3. Vasopressin 1b-μ-opioid heterodimer. AVP (arginin vasopressin) regulerer morfinfølsomhed og produktion af morfintolerance. Mus med slettet V1b-receptor havde øget smertefølsomhed og øget følsomhed over for morfin, og de producerede tolerance meget langsommere. Den selektive V1b-antagonist SSR149415 reducerede produktionen af morfintolerance og øgede morfinanalgesien. Tilsyneladende spiller aktivering af V1b-receptoren en vigtig rolle i beta-arrestins binding til denne heterodimer.
Således er agonister af μ-opioidreceptor-heterodimerer de mest lovende mål i projekter for at finde og undersøge nye psykoaktive morfinlignende stoffer (til afsnittet om forskningskemikalier), der vil have tilsvarende rekreative effekter og minimale bivirkninger samt nem syntese og tilgængelighed af forstadier.
Brugt litteraturDen vigtigste regulator i internaliseringen af denne heterodimer er RTP4 [ 3 ] (golgi-kaperon). Delta-agonister fører også til internalisering af denne heterodimer. Men delta-antagonister (f.eks. naltriben mesylat) blokerer endocytose af denne heterodimer. Dette fænomen kaldes "biased antagonism" - når delta-opioidantagonister blokerer endocytose af heteroreceptoren og dermed øger signaleringen gennem μ-opioidreceptorer. For at reducere beta-arrestin-bindingen og øge G-proteinbindingen til denne heterodimer skal delta-antagonister og μ-agonister administreres samtidigt. I dette tilfælde får vi [4] den maksimale mulige analgesi fra denne heteroreceptor. Det har også vist sig, at antallet af disse heteroreceptorer øges kraftigt ved langvarig brug af opiater. Måske spiller dette faktum en vis rolle i opiat-tolerance, og en mulig måde at løse det på er at introducere [5] et særligt protein, der ødelægger dannelsen af denne heterodimer og også forstærker analgesien fra μ-agonisterne.
2. Forskere fandt [6], at orphan GPR139 samudtrykkes med μ-opioidreceptoren og har en hæmmende effekt på den, idet den både undertrykker signalering og øger dens internalisering. Når GPR139 er stærkt udtrykt, reduceres udtrykket af μ-opioidreceptoren kraftigt. Mus med slettet GPR139 viste overfølsomhed over for de smertestillende og forstærkende virkninger af morfin. GPR139-agonisten JNJ-63533054 undertrykte μ-agonist-analgesi. Interessant nok lindrede dette undersøgelsesstof i høj grad opiatabstinenssyndrom. GPR139-antagonister øger tværtimod analgesien fra μ-agonister og mindsker deres endocytose.
3. Vasopressin 1b-μ-opioid heterodimer. AVP (arginin vasopressin) regulerer morfinfølsomhed og produktion af morfintolerance. Mus med slettet V1b-receptor havde øget smertefølsomhed og øget følsomhed over for morfin, og de producerede tolerance meget langsommere. Den selektive V1b-antagonist SSR149415 reducerede produktionen af morfintolerance og øgede morfinanalgesien. Tilsyneladende spiller aktivering af V1b-receptoren en vigtig rolle i beta-arrestins binding til denne heterodimer.
Således er agonister af μ-opioidreceptor-heterodimerer de mest lovende mål i projekter for at finde og undersøge nye psykoaktive morfinlignende stoffer (til afsnittet om forskningskemikalier), der vil have tilsvarende rekreative effekter og minimale bivirkninger samt nem syntese og tilgængelighed af forstadier.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078