4,4'-Dimethylaminorex - (4,4'-DMAR; 4-methyl-5-(4-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin) er et syntetisk substitueret derivat af oxazolin, der er klassificeret som en analog af aminorex og 4-methylaminorex. Aminorex er opført på liste IV i FN's konvention om psykotrope stoffer fra 1971. Et nyt syntetisk psykostimulerende stof, 4,4'- DMAR, blev første gang fundet i november 2012 i Holland, og efter et stykke tid spredte det sig over hele Europa. Forskellene i den kemiske struktur mellem de to psykostimulanter skyldes tilstedeværelsen af methylgrupper. Aminorex har således ingen methylgrupper, mens 4-methylaminorex har en methylgruppe i 4-position i oxazolinringen. Nogle gange kaldes det "Serotoni", "Speckled Cherry", "Speckled Cross" på gaden. Det er et designer-entactogen med psykostimulerende egenskaber. 4,4'-DMAR har molekylformlen C11H14N2O, det har to chirale centre i oxazolinringen, hvilket muliggør dannelse af 4 enantiomerer. Nogle andre navne på stoffet omfatter: 4-Methyl-5-(4-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin; 4-Methyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin; 4,5-Dihydro-4-methyl-5-(4-methylphenyl)-2-oxazolamin; [4-Methyl-5-(p-tolyl)-2-oxazolin-2-yl]amin; 4-Methyl-5-(para-methylphenyl)-2-amino-oxazolin; para-Methyl-4-methylaminorex; p-Methyl-4-methylaminorex; 4-Methylaminorex; p-methylderivat; 4,4′-Dimethylaminorex; p4-DMAR; 4-methyl-eufori; 4-methyl-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Syntese af 4,4'-DMAR
Cis- og trans-frie base-racemater afledt af den samme forløber 4'-methyl-norephedrin ved hjælp af cyanogenbromid til syntese af begge produkter, som blev beskrevet som farveløse og faste stoffer. Cis- og trans- frie baseformer har et smeltepunkt på henholdsvis 136-138 °C og 101-103 °C, mens den vandopløselige form af hydrochlorid har et smeltepunkt på 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR er et hvidt krystallinsk pulver, der fås som forskningskemikalie i online kemibutikker. Indholdet af tabletterne, som normalt har en høj koncentration af 4,4'-DMAR, kan variere fra produkt til produkt, fordi de kan have stoffet i forskellige koncentrationer og sammen med andre stoffer, som har lignende virkningsmekanisme; for eksempel kan tabletterne indeholde en vis mængde syntetiske kathinoner, syntetiske cannabinoider, benzofuraner eller ethylphenidater, som påvirker både stoffets kinetik og dynamik i menneskekroppen. Ifølge EMCDDA var der i 2015 mange tilfælde af farlige bivirkninger og mange dødelige udfald i forbindelse med brugen af stoffet.
Farmakodynamik og farmakokinetik.Syntese af 4,4'-DMAR
Cis- og trans-frie base-racemater afledt af den samme forløber 4'-methyl-norephedrin ved hjælp af cyanogenbromid til syntese af begge produkter, som blev beskrevet som farveløse og faste stoffer. Cis- og trans- frie baseformer har et smeltepunkt på henholdsvis 136-138 °C og 101-103 °C, mens den vandopløselige form af hydrochlorid har et smeltepunkt på 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR er et hvidt krystallinsk pulver, der fås som forskningskemikalie i online kemibutikker. Indholdet af tabletterne, som normalt har en høj koncentration af 4,4'-DMAR, kan variere fra produkt til produkt, fordi de kan have stoffet i forskellige koncentrationer og sammen med andre stoffer, som har lignende virkningsmekanisme; for eksempel kan tabletterne indeholde en vis mængde syntetiske kathinoner, syntetiske cannabinoider, benzofuraner eller ethylphenidater, som påvirker både stoffets kinetik og dynamik i menneskekroppen. Ifølge EMCDDA var der i 2015 mange tilfælde af farlige bivirkninger og mange dødelige udfald i forbindelse med brugen af stoffet.
Til dato er der ingen undersøgelser af de farmakodynamiske virkninger af 4,4'-DMAR på menneskekroppen. Efter intravenøs administration nås den maksimale koncentration af stoffet efter 15 minutter med et hurtigt fald i koncentrationen i løbet af fire timer, halveringstiden er ca. 46,5 minutter. Efter indgift spredes stoffet hurtigt til hjernevævet og når sin maksimale koncentration på 30-60 minutter med et hjerne/plasma-forhold på 24, hvilket er forbundet med ret god lipofilicitet (logP 5 1,5). Hvad angår metabolismen, begynder processen med hydroxylering, hydrolyse og oxidativ deaminering. Metabolitten, der dannes som følge af hydrolyse, er et parametriseret derivat af norephedrin, som er et psykoaktivt stof, der anvendes som et stimulerende, afsvækkende og anorektisk middel. Dette faktum tyder på, at metabolitten kan have lignende aktivitet.
Derudover er oxidation og aromatisk hydroxylering metaboliske veje, der er karakteristiske for amfetaminlignende forbindelser. Den vigtigste metabolit, der blev påvist både i plasma og i hjernevæv, blev imidlertid dannet ved oxidation af paramethylgruppen i cis-4,4-DMAR. I undersøgelser af 4,4'-DMAR i rotter blev det afsløret, at cis-4,4'-DMAR var en kraftig frigiver af dophamin, noradrenalin og serotonin. Dosis-responskurven for DAT, NET og SERT blev bestemt, EC50 = henholdsvis 8,6 nm, 26,9 nm og 18,5 nm. Undersøgelsen viste også et DAT/SERT-forhold med en indikator på 2. Med hensyn til 4,4'-DMAR's indflydelse på synaptosomerne i rottehjernen blev det konstateret, at stoffet havde en meget kraftigere dophamin- og noradrenalin-frigørende aktivitet end MDMA. Interessant nok fungerer cis-4,4'-DMAR som en fuldt effektiv releaser, samtidig med at trans-4,4'-DMAR fungerer som en absorptionsblokering. Binding af 4,4′-DMAR til 5-HT2A-receptoren forårsager nogle milde hallucinogene virkninger, der ligner MDMA's.
I studier på mus blev det bevist, at 4,4'-DMAR inducerer dosisafhængig psykomotorisk agitation, øget svedtendens, spytsekretion, hypertermi, stimuleret aggression, kramper og død. cis- 4,4'-DMAR er mindre aktiv med hensyn til akutte toksiske effekter end dets transform. Immunhistokemisk analyse fastslår, at akut forgiftning med dette stof inducerer høj ekspression af oxidative/nitrosative stressmarkører (8-OHdG, iNOS, NT og NOX2), apoptosemarkører (Smac/DIABLO og NF-κB) og varmechokproteiner (HSP27, HSP70, HSP90) i frontal cortex, hvilket indikerer en potentiel neurotoksisk effekt af stoffet. Undersøgelser af udskillelse i urin viste, at forringelsen af fysiologiske og neuroadfærdsmæssige parametre kan være forbundet med hæmning af cis-4,4′-DMAR fra metabolisme ved ækvivalent dosis for et menneske på 0,486 mg/kg, hvilket svarer til lavt toksicitetsniveau, euforiske effekter, nedsat appetit, øget hjertefrekvens og motorisk aktivitet. Ækvivalent dosis for et menneske på 2,12-3,15 mg/kg svarer til gennemsnitlige virkninger med forstærkning af standard akutte toksicitetsvirkninger, som involverer følgende symptomer: angst, uro, søvnløshed, bruxisme osv. Højere doser på 14-20 mg/kg er forbundet med det klassiske kliniske billede af akut toksicitet på grund af psykostimulanter, der består af fatale forstyrrelser i hjerte-kar-systemet og død.
Psykomotorisk uro, øget spontan motorisk aktivitet og et mønster af "usædvanlig hyperaktivitet" observeret hos mus er en klassisk præsentation af de indledende virkninger af 4,4'-DMAR. Med hensyn til farmakologi falder det sammen med en stigning i ekstracellulære monoaminniveauer, især i det dorsale og ventrale striatum. Hypertermi efter indtagelse af 4,4'-DMAR opstår på grund af dets indflydelse på 5HT2A-receptorer. Hypertermi forstærkes af motorisk aktivitet og øget stofskifte, hvilket igen øger risikoen for bivirkninger og serotoninsyndrom. Alternativt kan et øget niveau af noradrenalin også ligge til grund for den hypertermiske effekt. Virkningsmekanismen fører til nedsat varmetab på grund af vasokonstriktion forårsaget af α1AR, stimulering af de adrenerge receptorer α1 og β3 regulerer mitokondrieprotein i skeletmuskler, afkobling af proteinet UCP-3, hvilket forårsager termogenese. Hypertermi som helhed betragtes som en potentielt akut alvorlig bivirkning og en af de vigtigste dødsårsager. Systemisk indgivelse af cis-4,4'-DMAR i en dosis på 30 mg/kg forårsager dødelig udgang hos 50 % af musene. Totale toniske sammentrækninger af hele muskulaturen og kramper opstår før døden. Sådanne prokonvulsive egenskaber ved dette stof kan være forbundet med dets større affinitet og blokerende aktivitet med hensyn til SERT- og monoamintransportører. I studier af Valavanidis blev det afsløret, at mus, der fik 4-4'-DMAR i høje doser, havde øget ekspression af 8-OHdG, som er en markør for oxidativ skade på DNA, såvel som andre lignende markører. Denne kendsgerning tjener som grundlag for antagelsen om definitiv skade på kroppen af aktive former for kvælstof samt udvikling af nitrosativ stress. Officielle kilder rapporterer, at efter ikke-dødelig 4,4'-DMAR-toksicitet hos en 14-årig pige var koncentrationen af stoffet i blodet 0,448 mg/l. Symptomerne omfattede udvidede pupiller og angst. Hvad angår de dødelige tilfælde, var der rapporter om 8 dødsfald i Ungarn, 1 dødsfald i Polen og 23 dødsfald i Storbritannien. Koncentrationen i biologiske prøver efter døden varierede fra 0,02 til 18,68 mg/l i blod og fra 5,93 til 43,9 mg/l i urin.
Kliniske virkninger af 4,4'-DMAR.Derudover er oxidation og aromatisk hydroxylering metaboliske veje, der er karakteristiske for amfetaminlignende forbindelser. Den vigtigste metabolit, der blev påvist både i plasma og i hjernevæv, blev imidlertid dannet ved oxidation af paramethylgruppen i cis-4,4-DMAR. I undersøgelser af 4,4'-DMAR i rotter blev det afsløret, at cis-4,4'-DMAR var en kraftig frigiver af dophamin, noradrenalin og serotonin. Dosis-responskurven for DAT, NET og SERT blev bestemt, EC50 = henholdsvis 8,6 nm, 26,9 nm og 18,5 nm. Undersøgelsen viste også et DAT/SERT-forhold med en indikator på 2. Med hensyn til 4,4'-DMAR's indflydelse på synaptosomerne i rottehjernen blev det konstateret, at stoffet havde en meget kraftigere dophamin- og noradrenalin-frigørende aktivitet end MDMA. Interessant nok fungerer cis-4,4'-DMAR som en fuldt effektiv releaser, samtidig med at trans-4,4'-DMAR fungerer som en absorptionsblokering. Binding af 4,4′-DMAR til 5-HT2A-receptoren forårsager nogle milde hallucinogene virkninger, der ligner MDMA's.
I studier på mus blev det bevist, at 4,4'-DMAR inducerer dosisafhængig psykomotorisk agitation, øget svedtendens, spytsekretion, hypertermi, stimuleret aggression, kramper og død. cis- 4,4'-DMAR er mindre aktiv med hensyn til akutte toksiske effekter end dets transform. Immunhistokemisk analyse fastslår, at akut forgiftning med dette stof inducerer høj ekspression af oxidative/nitrosative stressmarkører (8-OHdG, iNOS, NT og NOX2), apoptosemarkører (Smac/DIABLO og NF-κB) og varmechokproteiner (HSP27, HSP70, HSP90) i frontal cortex, hvilket indikerer en potentiel neurotoksisk effekt af stoffet. Undersøgelser af udskillelse i urin viste, at forringelsen af fysiologiske og neuroadfærdsmæssige parametre kan være forbundet med hæmning af cis-4,4′-DMAR fra metabolisme ved ækvivalent dosis for et menneske på 0,486 mg/kg, hvilket svarer til lavt toksicitetsniveau, euforiske effekter, nedsat appetit, øget hjertefrekvens og motorisk aktivitet. Ækvivalent dosis for et menneske på 2,12-3,15 mg/kg svarer til gennemsnitlige virkninger med forstærkning af standard akutte toksicitetsvirkninger, som involverer følgende symptomer: angst, uro, søvnløshed, bruxisme osv. Højere doser på 14-20 mg/kg er forbundet med det klassiske kliniske billede af akut toksicitet på grund af psykostimulanter, der består af fatale forstyrrelser i hjerte-kar-systemet og død.
Psykomotorisk uro, øget spontan motorisk aktivitet og et mønster af "usædvanlig hyperaktivitet" observeret hos mus er en klassisk præsentation af de indledende virkninger af 4,4'-DMAR. Med hensyn til farmakologi falder det sammen med en stigning i ekstracellulære monoaminniveauer, især i det dorsale og ventrale striatum. Hypertermi efter indtagelse af 4,4'-DMAR opstår på grund af dets indflydelse på 5HT2A-receptorer. Hypertermi forstærkes af motorisk aktivitet og øget stofskifte, hvilket igen øger risikoen for bivirkninger og serotoninsyndrom. Alternativt kan et øget niveau af noradrenalin også ligge til grund for den hypertermiske effekt. Virkningsmekanismen fører til nedsat varmetab på grund af vasokonstriktion forårsaget af α1AR, stimulering af de adrenerge receptorer α1 og β3 regulerer mitokondrieprotein i skeletmuskler, afkobling af proteinet UCP-3, hvilket forårsager termogenese. Hypertermi som helhed betragtes som en potentielt akut alvorlig bivirkning og en af de vigtigste dødsårsager. Systemisk indgivelse af cis-4,4'-DMAR i en dosis på 30 mg/kg forårsager dødelig udgang hos 50 % af musene. Totale toniske sammentrækninger af hele muskulaturen og kramper opstår før døden. Sådanne prokonvulsive egenskaber ved dette stof kan være forbundet med dets større affinitet og blokerende aktivitet med hensyn til SERT- og monoamintransportører. I studier af Valavanidis blev det afsløret, at mus, der fik 4-4'-DMAR i høje doser, havde øget ekspression af 8-OHdG, som er en markør for oxidativ skade på DNA, såvel som andre lignende markører. Denne kendsgerning tjener som grundlag for antagelsen om definitiv skade på kroppen af aktive former for kvælstof samt udvikling af nitrosativ stress. Officielle kilder rapporterer, at efter ikke-dødelig 4,4'-DMAR-toksicitet hos en 14-årig pige var koncentrationen af stoffet i blodet 0,448 mg/l. Symptomerne omfattede udvidede pupiller og angst. Hvad angår de dødelige tilfælde, var der rapporter om 8 dødsfald i Ungarn, 1 dødsfald i Polen og 23 dødsfald i Storbritannien. Koncentrationen i biologiske prøver efter døden varierede fra 0,02 til 18,68 mg/l i blod og fra 5,93 til 43,9 mg/l i urin.
Ifølge ACMD og EVCDDA omfatter ønskelige virkninger eufori, øget selskabelighed og energi, årvågenhed og selvtillid, mens uønskede virkninger spænder fra hjertebanken, hypertermi, svedtendens, ophidselse, bruxisme, ansigtspasmer, stimulering, dysfori og udvidede pupiller til psykose og hallucinationer. Ønskelige virkninger af 4,4'-DMAR omfatter psykostimulering, som beskrives som næsten identisk med amfetaminvirkning, men som mindre udtalt i tilsvarende doser, hvilket forklares med en bestemt virkningsmekanisme og affinitet til receptorer; udtalt eufori og apati svarende til MDMA, men mindre udtalt; angstreduktion registreres efter indtagelse af lave eller mellemstore doser af stoffet; øget empati og ønske om at kommunikere; forbedret kontrol over kroppen; vågenhed; effekten af "tidsforvrængning", øget libido; acceleration af tanker og øget motivation; effekten af "ego-inflation", når det administreres i mellemstore doser, samt en følelse af at "drive" med deformation og let forvrængning af dynamiske objekter; øget udholdenhed og nedsat appetit.
Negative uønskede virkninger omfatter: mundtørhed, dehydrering, forhøjet blodtryk, udvikling af angst og paranoia (selv i små doser på grund af den specifikke virkningsmekanisme), øget hjertefrekvens, ændring i følelser, øget svedtendens, forstyrrelser i mave-tarmkanalen med dyspepsi-symptomer, forstyrrelse af saltsyresyntesen med ændringer i mavens pH, bronkodilatation, hyppig vandladning eller manglende evne til at urinere på grund af spasmer, bruxisme, midlertidig erektil dysfunktion, muskelspasmer og krampeanfald, "rastløse ben" syndrom, udvikling af en forbigående subdepressiv tilstand, nedsat temperaturregulering, ukontrollerbar stigning i kropstemperaturen, effekten af "vibrerende syn", psykose, forekomst af depersonalisering (usandsynligt), kognitiv træthed, hovedpine, forekomst af malign arteriel hypertension, kolde ekstremiteter på grund af perifere vaskulære spasmer i mikrocirkulationslejet og nedsat blodudstrømning fra venerne, arytmi med nedsat AV-ledning, forbigående koronar spasme, toksisk encefalopati (i høje doser).
Negative uønskede virkninger omfatter: mundtørhed, dehydrering, forhøjet blodtryk, udvikling af angst og paranoia (selv i små doser på grund af den specifikke virkningsmekanisme), øget hjertefrekvens, ændring i følelser, øget svedtendens, forstyrrelser i mave-tarmkanalen med dyspepsi-symptomer, forstyrrelse af saltsyresyntesen med ændringer i mavens pH, bronkodilatation, hyppig vandladning eller manglende evne til at urinere på grund af spasmer, bruxisme, midlertidig erektil dysfunktion, muskelspasmer og krampeanfald, "rastløse ben" syndrom, udvikling af en forbigående subdepressiv tilstand, nedsat temperaturregulering, ukontrollerbar stigning i kropstemperaturen, effekten af "vibrerende syn", psykose, forekomst af depersonalisering (usandsynligt), kognitiv træthed, hovedpine, forekomst af malign arteriel hypertension, kolde ekstremiteter på grund af perifere vaskulære spasmer i mikrocirkulationslejet og nedsat blodudstrømning fra venerne, arytmi med nedsat AV-ledning, forbigående koronar spasme, toksisk encefalopati (i høje doser).
Anvendelsesmetoder og doser.
Ved oral indgivelse af gelatinekapsler (eller ved at sluge tabletter, der indeholder stoffet eller pulveret, indpakket i cigaretpapir på forhånd, "bombning") starter minimumsdosis af 4,4′-DMAR med 0,8-2,1 mg/kg. De første virkninger beskrives som en gradvis ændring af synet, udvikling af nogle illusioner i periferien af synet, forbedring af humøret, empati, mild eller moderat psykostimulering. De første virkninger begynder 10-20 minutter efter brug og når deres højdepunkt i løbet af 45-60 minutter med hurtig udjævning. Mellemdosis ved oral indtagelse varierer fra 2,2 til 3,15 mg/kg. Mere udtalt psykostimulering og fremkomst af illusioner op til milde hallucinationer (visuelle og auditive) føjes til ovenstående virkninger. Andre bivirkninger omfatter angst og paranoia; høje doser af stoffet starter med 4 mg/kg. Ved intranasal indgift er den mindste effektive dosis af ren 4,4′-DMAR, der er forbundet med visse virkninger, 0,5-0,8 mg/kg, mellemdosis er 1,2-1,9 mg/kg. Høj dosis af stoffet administreret intranasalt er 2,5 mg/kg og derover.
Særlige instruktioner og interaktioner.
Det anbefales ikke at bruge 4,4′-DMAR sammen med vitamin K-antagonister, antidepressiva, clonidin, b-blokkere (undtagen sympatomimetisk virkning), hypertensive midler, halogenerede anæstetika, alkohol og antikonvulsiva. Desuden anbefales fælles brug af dette stof med antibakterielle lægemidler fra aminoglykosidgruppen, tetracykliner og makrolider ikke. Absolutte kontraindikationer for brug af 4,4′-DMAR omfatter alvorlig vaskulær aterosklerose, enhver symptomatisk kardiovaskulær sygdom, MAO-behandling (og 14 dage efter sidste indtagelse af et lægemiddel i denne gruppe), glaukom, hyperthyreoidisme.
Efter brug anbefales det at overvåge blodtryk, puls og kropstemperatur hver time. Det er absolut nødvendigt at genoprette vand-elektrolytbalancen. Til dette formål anvendes klorid-bikarbonat-natriumvand i et volumen på ca. tre liter inden for 24 timer. Hvis det er umuligt at tømme blæren, anbefales det at tage et varmt bad og drikke et antispasmodisk middel. I forebyggende øjemed er det nødvendigt 24 timer før brugen at begynde at tage en kur med protonpumpehæmmere, magnesiumpræparater (helst en kombination af asparaginat og orotat), ascorbinsyre i en dosis på 500 mg pr. dag og fortsætte med at tage disse lægemidler i mindst 5 dage efter brugen. Intranasal brug er altid forbundet med skader på slimhinderne. For at reducere risikoen for at udvikle konsekvenser er det nødvendigt at vaske næsen med en let mættet saltopløsning hvert 30. minut til forebyggende formål, udføre åndedrætsøvelser med handlinger med tvungen udånding, bruge urtepræparater, der inkluderer sådanne komponenter som gul gentian, spring primrose, acetosa, sorrel, sort hyldebær, verbena officinalis.
Særlige instruktioner og interaktioner.
Det anbefales ikke at bruge 4,4′-DMAR sammen med vitamin K-antagonister, antidepressiva, clonidin, b-blokkere (undtagen sympatomimetisk virkning), hypertensive midler, halogenerede anæstetika, alkohol og antikonvulsiva. Desuden anbefales fælles brug af dette stof med antibakterielle lægemidler fra aminoglykosidgruppen, tetracykliner og makrolider ikke. Absolutte kontraindikationer for brug af 4,4′-DMAR omfatter alvorlig vaskulær aterosklerose, enhver symptomatisk kardiovaskulær sygdom, MAO-behandling (og 14 dage efter sidste indtagelse af et lægemiddel i denne gruppe), glaukom, hyperthyreoidisme.
Efter brug anbefales det at overvåge blodtryk, puls og kropstemperatur hver time. Det er absolut nødvendigt at genoprette vand-elektrolytbalancen. Til dette formål anvendes klorid-bikarbonat-natriumvand i et volumen på ca. tre liter inden for 24 timer. Hvis det er umuligt at tømme blæren, anbefales det at tage et varmt bad og drikke et antispasmodisk middel. I forebyggende øjemed er det nødvendigt 24 timer før brugen at begynde at tage en kur med protonpumpehæmmere, magnesiumpræparater (helst en kombination af asparaginat og orotat), ascorbinsyre i en dosis på 500 mg pr. dag og fortsætte med at tage disse lægemidler i mindst 5 dage efter brugen. Intranasal brug er altid forbundet med skader på slimhinderne. For at reducere risikoen for at udvikle konsekvenser er det nødvendigt at vaske næsen med en let mættet saltopløsning hvert 30. minut til forebyggende formål, udføre åndedrætsøvelser med handlinger med tvungen udånding, bruge urtepræparater, der inkluderer sådanne komponenter som gul gentian, spring primrose, acetosa, sorrel, sort hyldebær, verbena officinalis.
Lav risiko, når det bruges sammen med 4,4'-DMAR (eller forstærkning af 4,4'-DMAR-effekter): N2O, MDMA, amfetamin, kokain og andre psykostimulerende midler.
Høj risiko ved brug sammen med 4,4 '-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Ekstremt høj risiko ved brug sammen med 4,4'-DMAR: αMT, tramadol, MAOis, svampe, LSD, DMT, meskalin, 2C-x, cannabis, ketamin, MXE, koffein, alkohol, GHB/GBL, opioider.
Last edited by a moderator: