4-MMC fra 4-methylbenzaldehyd via Grignard-reagens

[G.Patton]

Introduktion.

4-MMC(3) blev syntetiseret som skitseret i billederne nedenfor. Reaktion af 4-methylbenzaldehyd med ethylmagnesiumbromid efterfulgt af oxidation med pyridiniumchlorokromat (PCC) på silicagel og bromering med brombrintesyre/hydrogenperoxid gav den lachrymatoriske bromketon(2), som blev brugt uden yderligere oprensning. Den blev omsat med ethanolisk methylamin i acetonitril for at producere 4-MMC, som blev oprenset ved flash-kromatografi. De frie baser blev omdannet til deres hydrochloridsalt med æterisk hydrogenchlorid for at give (3). Denne metode kan også bruges til at syntetisere 2- og 3-MMC(n-methylmethcathinon). Denne syntese kan let opskaleres, fordi der ikke kræves omfattende glasvarer og hårde manipulationer. Desværre har denne metode ifølge litteraturdata et lavt udbytte. På baggrund afmin syntetiske erfaring tror jeg, at reaktionsudbyttet kan øges ved at udvide en batchbelastning.

Udstyr og glasvarer.

200 ml pæreformet eller rundbundet kolbe;
100 ml skilletragt;
bægerglas 100 ml (x2) og 50 ml;
nitrogenballon;
magnetomrører (volumen afhænger af batch);
aspirator;
isbad (0 °C);
Buchner-kolbe og -tragt;
Filterpapir;
Målecylinder til 100 ml og 20 ml;
Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
Lille konventionel tragt (d 5-10 cm);
Gradueret pipette 10 ml x2 eller dispenser til 5-10 ml;
Laboratorievægt (0.1 g-100 g er velegnet);

Reagenser.

4,2 g 4-Methylbenzaldehyd;
34 g Pyridiniumchlorochromat (PCC) på silicagel 33%;
60 ml THF;
8 g Ethylmagnesiumbromid (Grignard-reagens);
200 g Vandfri MgSO4;
50 ml Vandig saltsyre 2M (7,3%) (HCl);
350 ml Dichlormethan (DCM);
10.8 ml vandig brintoverilte (48 vægt%, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml hydrogenperoxid (30 vægt%, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml ethanolisk methylamin (8M, 10 mmol);
3,5 ml acetonitril;
62 ml diethylether;
15 ml æterisk hydrogenchlorid i (2M).

Fremgangsmåde.

2-Bromo-1-(4-methylphenyl)propan-1-on (2).

En opløsning af 4-methylbenzaldehyd (1) (35 mmol, 4,20 g) i THF (20 ml) blev langsomt tilsat til en blanding af ethylmagnesiumbromid (3M i diethylether, 20 ml, 60 mmol, 8 g) og THF (20 ml) under nitrogen ved stuetemperatur. Blandingen fik lov til at røre natten over ved stuetemperatur. Overskydende Grignard-reagens blev nedbrudt ved forsigtig tilsætning af vand, og blandingen blev inddampet til tørhed under vakuum. Resten blev delt mellem 2M (7,3%) vandig saltsyre (HCl) og dichlormethan (DCM). Tørring (MgSO4) og fjernelse af opløsningsmiddel gav farveløs olie, som blev opløst i dichlormethan (100 ml).

Dette blev tilsat til pyridiniumchlorokromat på silicagel (34 g, 33% PCC). Blandingen fik lov til at røre natten over ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev fjernet for at give en næsten farveløs olie, hvortil der blev tilsat koncentreret vandig brintoverilte (48 vægt%, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

Blandingen blev afkølet i et isbad (0 °C), og under kraftig omrøring blev der tilsat hydrogenperoxid (30 vægt-%, 7,25 ml, 64 mmol) over 20 minutter. Blandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur, blev omrørt natten over og oparbejdet ved ekstraktion i dichlormethan, tørring (MgSO4) og inddampning for at give en gul olie: 2-brom-1-(4-methylphenyl)propan-1-on(2), 84 % udbytte fra 4-methylbenzaldehyd(1). Disse blev brugt uden yderligere oprensning.

4-MMC(3).
En blanding af ethanolisk methylamin (8M, 1,34 ml, 10 mmol) og acetonitril (1,5 ml) blev tilsat til en opløsning af 2-Brom-1-(4-methylphenyl)propan-1-on(2) (5 mmol, 1,14 g) i acetonitril (2 ml). Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur blev blandingen tilsat til diethylether (50 ml) og filtreret.

Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, resten blev oprenset ved hjælp af flash-kromatografi (methanol:dichlormethan, 1:9), og produktet blev omdannet til hydrochloridsaltet med æterisk hydrogenchlorid i (2M) for at give produktet som hvidt pulver: 2-(methylamino)-1-(4-methylphenyl) propan-1-on-hydrochlorid (3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 ° C