AM-2201 (1-(5-Fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naphthalen-1-yl)-methanon) er et syntetisk cannabinoid, som oprindeligt blev skabt i 2000 som et farmakologisk værktøj til undersøgelse af det endocannabinoide system. Det er en kraftig fuld agonist af cannabinoidreceptorer (CB1R), som forårsager psykoaktive effekter, der ligner phytocannabinoid Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), men dens bindingsaffinitet er 40 gange højere end THC's. På samme måde er bindingsaffiniteten for АМ-2201 til cannabinoidreceptorer af type 2 (CB2R), der er ansvarlige for cannabinoidmedierede perifere effekter, 14 gange højere end for THC. Rygning er den mest almindelige måde at indtage stoffet på, og typiske doser af AM-2201 varierer fra 250 ug til 2 mg. AM-2201 er som regel en del af følgende stoffer: 'Spice', 'K2', 'legal weed', 'synthetic cannabis', 'herbal incense'. I Tyskland viste det sig også at være et tilsætningsstof til mere end 90 forskellige mærker af "urteblandinger", som omfattede: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" og "XoXo". Drug Abuse Warning Network (DAWN) rapporterer om 15.000 besøg på skadestuen i forbindelse med misbrug af syntetiske cannabinoider. Metabolitter af AM-2201 blev identificeret i ca. 60 % af blodprøverne. Under opvarmning (f.eks. ved rygning) kan AM-2201 i mindre grad omdannes til JWH-018. JWH-018 var en af de første syntetiske cannabinoider, der indgik i forskellige nationale lovgivninger om narkotikakontrol. AM-2201 betragtes dog ikke som et direkte forstadie til noget stof, der er kontrolleret internationalt. AM-2201 er en naphthoylindol, der er alkyleret ved indolnitrogen og har et fluoratom i 5-position i pentylsidekæden. Fra det grundlæggende kemiske perspektiv kan det betragtes som relativt inert, da det er erstattet af naphthoylindolmotiv i en rekreativ position C-3. På grund af indolsystemets aromaticitet fører nitrogen ikke til en stigning i "basicitet". I modsætning til dets ikke-fluorerede analoger kan det i mindre grad omdannes til JWH-018 og JWH-022 ved højere temperaturer. Den analytiske profil af dette stof er beskrevet i mange forskellige artikler, og de anvendte metoder omfatter LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR og UV-VIS-detektion. Det kan påvises i serum, fuldblod, hår, oral væske, i urinprøver er det vigtigste analytiske mål hans vigtigste metabolitter.
Selve stoffet har udseende af hvidt krystallinsk fast stof (i ren form), opløseligt i ethanol (5 mg/ml). Det har en molekylær formel C24H22FNO, molekylvægt 359,43 g/mol, smeltepunkt 93,7 °C. Stoffets kogepunkt er ubestemt. Syntese af АМ-2201 blev først beskrevet i 2001 af Alexandros Makriyannis og Hongfeng Deng. Det starter med 1-H indolopløsning i ethylether af eddikesyre, en opløsning af methylmagnesiumbromid i ethylether af eddikesyre tilsættes. Derefter tilsættes naphthalen-1-carbonylchlorid (fremstillet af naphthalen-1-carboxylsyre og thionylchlorid), og til sidst tilsættes også en vandig opløsning af ammoniumchlorid. Derefter vaskes og omkrystalliseres det resulterende filtrat af 1H-indol-3- yl(naphthalen-1-yl)methanon. Dette produkt tilsættes til suspensionen af natriumhydrid i dimethylformamid (DMF), hvorefter 5-brompentylacetat tilsættes til N-alkylering. Efter spaltning af acetat med kaliumhydroxidmethanolopløsning udføres fluorisering af pentylsidekæden ved hjælp af diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) og dichlormethan.
Farmakokinetik og farmakodynamik af АМ-2201.
АМ-2201 metaboliseres af forskellige enzymer i CYP450-familien. I undersøgelser af humane levermikrosomer (HLM) og rekombinant humant protein blev det identificeret, at CYP2C9 og CYP1A2 er de vigtigste enzymer, der er involveret i oxidation af АМ-2201, mens CYP2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 har en ubetydelig rolle i denne fase af metabolismen. Som en tilføjelse til metaboliske reaktioner gennemgår AM-2201 enzymatisk defluorering, som antages at være i nærvær af cytokrom Р450 2Е1. Det er også afsløret, at CYP1A2, 2C9 og 2C19 medierer oxidativ defluorering. I undersøgelser in vitro og in vivo blev forskellen mellem JWH-018 og А-2201 afsløret. Så JWH-018 N-(4OH-pentyl) dannes udelukkende efter JWH-018-absorption, hvorfor det kan bruges som en diagnostisk markør til at skelne mellem absorption af JWH-018 og AM-2201. De vigtigste metabolitter omfatter: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyre, JWH-073 N-(4- OH-butyl) og JWH-073 butansyre. Konjugering med glucuronsyre udføres af forskellige UDP-glucuronosyltranseferaser, hovedsagelig hepatiske (UGT1A1, UGT1A9 og UGT2B7) og enzymer, herunder: JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyre, JWH-073 N-(4-OH-butyl) samt JWH-073 butansyre.
Hvad angår farmakologiske konstanter, påvises den højeste koncentration i serum med en indikator på 0,56 n/ml efter administration af 5 mg АМ-2201 efter 1 time og 35 minutter og fortsætter med at være påviselig i serum i løbet af de næste fem dage (med en påvisningsgrænse på 0,8 pg/ml). Dette faktum indikerer en halveringstid på flere dage. I undersøgelser af Carlier om AM-2201-metabolisme på rotter blev der bestemt tidskoncentrationsprofiler i plasma, som afhang betydeligt af dosis og tid, mens koncentrationen steg lineært, når dosis steg. Så efter indgivelse af AM-2201 i en dosis på 0,3 mg/kg var koncentrationen signifikant højere end efter indgivelse af 0,1 mg/kg, mens den var påviselig i plasma selv efter 4 timer med en indikator på 3,22 μg/L. Den maksimale tid til maksimal koncentration var 1,3 timer, og den afhang ikke af den indgivne dosis. Halveringstiden for eliminering afhang dog af den indgivne dosis. Tiden til maksimal koncentration af metabolitten WH-018 N-(5-hydroxypentyl) var 2 timer, og metabolitten kunne påvises selv efter 24 timer. I 2013 rapporterede Hutter det første farmakokinetiske studie af AM-2201 på mennesker, som var baseret på et enkelt indtag af stoffet i en dosis på 0,07 mg/kg. I deres undersøgelse faldt koncentrationen af AM-2201 i plasma til 0,6 til <0,02 μg/L (LOQ) i løbet af 1,5-125 timer efter indtagelse. Der blev kun identificeret 4 metabolitter i serum: JWH-018 N-pentansyre, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindol og AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Det er vigtigt at bemærke, at serumkoncentrationerne af JWH-018 N-pentansyre oversteg koncentrationen af АМ-2201 i alle prøverne. De maksimale koncentrationer af JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) og JWH-018 N-pentansyre blev registreret efter henholdsvis 1,5 og 4,1 timer siden indgivelsen af stoffet. JWH-018 N-pentansyre kunne påvises op til 57 timer efter indtagelse. Forskellige indikatorer hos rotter og mennesker er formodentlig resultatet af interspecifikke forskelle og forskelle i indgivelsesmåder. Så efter oral administration af AM-2201 var gastrointestinal metabolisme mere signifikant end sc-route, som er en vej uden om denne metaboliske vej. Koncentrationen af AM-2201 i blodet hos mennesker oversteg ikke 5 μg/l.
Data om stoffets farmakodynamik in vivo er endnu ikke blevet afsløret. Det er dog kendt, at det har høj bindingsaffinitet til cannabinoidreceptorer af første type udtrykt som IC50 (besættelse af 50% af receptorerne) - 1,0 nM og til cannabinoidreceptorer af anden type - 2,6 nM sammenlignet med delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) affinitet - 40,7 nM for CB1- og 36,4 nM for CB2-receptorer. I undersøgelser in vitro med bindingsanalyse af [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-triphosphat ([35S] GTPγS) er 50% effektiv koncentration (EC50) desuden bestemt til at være 0,24 nM med fulde agonistiske egenskaber af stoffet med hensyn til receptorerne. Baseret på disse data og kliniske observationer kan det antages, at AM-2201 udviser typiske virkninger af CB1-agonister. Disse virkninger kan omfatte sedation, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotension, mundtørhed, ataksi, immunosuppression og psykotrope virkninger. En markant forskel fra THC er dannelsen af potentielt farmakologisk aktive metabolitter af AM-2201. Mens det i tilfældet med THC kun er en af hovedmetabolitterne, der vides at have psykoaktive egenskaber, og den bevarer bindingsaffinitet med cannabinoidreceptorer (11-OH-THC: Ki ved CB1-receptor: 38,4 ± 0,8 nM). Et par AM-2201-metabolitter bevarer høj bindingsaffinitet til CB1-receptor med relativ bindingsvurdering AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glucoronideret metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) bevarer sin affinitet for receptoren CB1 og aktivitet som en neutral antagonist (Ki: 922 nM). Der er ingen data om, hvorvidt denne metabolit er i stand til at modvirke de farmakologiske virkninger af JWH-018 in vivo, eller om der dannes tilstrækkelige koncentrationer på virkningsstedet.
Kliniske virkninger, doser og toksicitet af АМ-2201.
Brug af stoffet af mennesker med psykisk sygdom er stærkt forbudt. Hvad angår potentiel afhængighed, opstår mental afhængighed af stoffet udelukkende ved langvarig gentagen brug. Der er data om muligheden for forekomst af abstinenssyndrom, som er kendetegnet ved forvrænget humør, tremor i ekstremiteterne, øget angst, subdepressiv tilstand, spontan stigning i hjertefrekvens og panikanfald, og ovenstående symptomer udjævnes inden for 2-3 måneders afholdenhed uden farmakologisk behandling.Selve stoffet har udseende af hvidt krystallinsk fast stof (i ren form), opløseligt i ethanol (5 mg/ml). Det har en molekylær formel C24H22FNO, molekylvægt 359,43 g/mol, smeltepunkt 93,7 °C. Stoffets kogepunkt er ubestemt. Syntese af АМ-2201 blev først beskrevet i 2001 af Alexandros Makriyannis og Hongfeng Deng. Det starter med 1-H indolopløsning i ethylether af eddikesyre, en opløsning af methylmagnesiumbromid i ethylether af eddikesyre tilsættes. Derefter tilsættes naphthalen-1-carbonylchlorid (fremstillet af naphthalen-1-carboxylsyre og thionylchlorid), og til sidst tilsættes også en vandig opløsning af ammoniumchlorid. Derefter vaskes og omkrystalliseres det resulterende filtrat af 1H-indol-3- yl(naphthalen-1-yl)methanon. Dette produkt tilsættes til suspensionen af natriumhydrid i dimethylformamid (DMF), hvorefter 5-brompentylacetat tilsættes til N-alkylering. Efter spaltning af acetat med kaliumhydroxidmethanolopløsning udføres fluorisering af pentylsidekæden ved hjælp af diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) og dichlormethan.
Farmakokinetik og farmakodynamik af АМ-2201.
АМ-2201 metaboliseres af forskellige enzymer i CYP450-familien. I undersøgelser af humane levermikrosomer (HLM) og rekombinant humant protein blev det identificeret, at CYP2C9 og CYP1A2 er de vigtigste enzymer, der er involveret i oxidation af АМ-2201, mens CYP2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 har en ubetydelig rolle i denne fase af metabolismen. Som en tilføjelse til metaboliske reaktioner gennemgår AM-2201 enzymatisk defluorering, som antages at være i nærvær af cytokrom Р450 2Е1. Det er også afsløret, at CYP1A2, 2C9 og 2C19 medierer oxidativ defluorering. I undersøgelser in vitro og in vivo blev forskellen mellem JWH-018 og А-2201 afsløret. Så JWH-018 N-(4OH-pentyl) dannes udelukkende efter JWH-018-absorption, hvorfor det kan bruges som en diagnostisk markør til at skelne mellem absorption af JWH-018 og AM-2201. De vigtigste metabolitter omfatter: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyre, JWH-073 N-(4- OH-butyl) og JWH-073 butansyre. Konjugering med glucuronsyre udføres af forskellige UDP-glucuronosyltranseferaser, hovedsagelig hepatiske (UGT1A1, UGT1A9 og UGT2B7) og enzymer, herunder: JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyre, JWH-073 N-(4-OH-butyl) samt JWH-073 butansyre.
Hvad angår farmakologiske konstanter, påvises den højeste koncentration i serum med en indikator på 0,56 n/ml efter administration af 5 mg АМ-2201 efter 1 time og 35 minutter og fortsætter med at være påviselig i serum i løbet af de næste fem dage (med en påvisningsgrænse på 0,8 pg/ml). Dette faktum indikerer en halveringstid på flere dage. I undersøgelser af Carlier om AM-2201-metabolisme på rotter blev der bestemt tidskoncentrationsprofiler i plasma, som afhang betydeligt af dosis og tid, mens koncentrationen steg lineært, når dosis steg. Så efter indgivelse af AM-2201 i en dosis på 0,3 mg/kg var koncentrationen signifikant højere end efter indgivelse af 0,1 mg/kg, mens den var påviselig i plasma selv efter 4 timer med en indikator på 3,22 μg/L. Den maksimale tid til maksimal koncentration var 1,3 timer, og den afhang ikke af den indgivne dosis. Halveringstiden for eliminering afhang dog af den indgivne dosis. Tiden til maksimal koncentration af metabolitten WH-018 N-(5-hydroxypentyl) var 2 timer, og metabolitten kunne påvises selv efter 24 timer. I 2013 rapporterede Hutter det første farmakokinetiske studie af AM-2201 på mennesker, som var baseret på et enkelt indtag af stoffet i en dosis på 0,07 mg/kg. I deres undersøgelse faldt koncentrationen af AM-2201 i plasma til 0,6 til <0,02 μg/L (LOQ) i løbet af 1,5-125 timer efter indtagelse. Der blev kun identificeret 4 metabolitter i serum: JWH-018 N-pentansyre, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindol og AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Det er vigtigt at bemærke, at serumkoncentrationerne af JWH-018 N-pentansyre oversteg koncentrationen af АМ-2201 i alle prøverne. De maksimale koncentrationer af JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) og JWH-018 N-pentansyre blev registreret efter henholdsvis 1,5 og 4,1 timer siden indgivelsen af stoffet. JWH-018 N-pentansyre kunne påvises op til 57 timer efter indtagelse. Forskellige indikatorer hos rotter og mennesker er formodentlig resultatet af interspecifikke forskelle og forskelle i indgivelsesmåder. Så efter oral administration af AM-2201 var gastrointestinal metabolisme mere signifikant end sc-route, som er en vej uden om denne metaboliske vej. Koncentrationen af AM-2201 i blodet hos mennesker oversteg ikke 5 μg/l.
Data om stoffets farmakodynamik in vivo er endnu ikke blevet afsløret. Det er dog kendt, at det har høj bindingsaffinitet til cannabinoidreceptorer af første type udtrykt som IC50 (besættelse af 50% af receptorerne) - 1,0 nM og til cannabinoidreceptorer af anden type - 2,6 nM sammenlignet med delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) affinitet - 40,7 nM for CB1- og 36,4 nM for CB2-receptorer. I undersøgelser in vitro med bindingsanalyse af [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-triphosphat ([35S] GTPγS) er 50% effektiv koncentration (EC50) desuden bestemt til at være 0,24 nM med fulde agonistiske egenskaber af stoffet med hensyn til receptorerne. Baseret på disse data og kliniske observationer kan det antages, at AM-2201 udviser typiske virkninger af CB1-agonister. Disse virkninger kan omfatte sedation, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotension, mundtørhed, ataksi, immunosuppression og psykotrope virkninger. En markant forskel fra THC er dannelsen af potentielt farmakologisk aktive metabolitter af AM-2201. Mens det i tilfældet med THC kun er en af hovedmetabolitterne, der vides at have psykoaktive egenskaber, og den bevarer bindingsaffinitet med cannabinoidreceptorer (11-OH-THC: Ki ved CB1-receptor: 38,4 ± 0,8 nM). Et par AM-2201-metabolitter bevarer høj bindingsaffinitet til CB1-receptor med relativ bindingsvurdering AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glucoronideret metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) bevarer sin affinitet for receptoren CB1 og aktivitet som en neutral antagonist (Ki: 922 nM). Der er ingen data om, hvorvidt denne metabolit er i stand til at modvirke de farmakologiske virkninger af JWH-018 in vivo, eller om der dannes tilstrækkelige koncentrationer på virkningsstedet.
Kliniske virkninger, doser og toksicitet af АМ-2201.
Andelen af АМ-2201 i forskellige 'urteblandinger' er heterogen og kan variere (ifølge forskellige kilder) fra 1 til 300 mg/g. Den gennemsnitlige indikator ligger inden for 30 mg/g. I betragtning af at den mest almindelige metode til indtagelse af AM-2201 er rygning, er det umuligt at identificere nøjagtige doser i en blanding. Ved at analysere forskningsdataene kan der dog foretages en dosisgradering af det rene stof med hensyn til THC- og CBD-procentdelen i stoffet. Så den minimale startdosis (inklusive data fra EMCDDA) af АМ-2201, som er forbundet med betydelige og mærkbare kliniske virkninger, er 3-4 μg/kg. Mellemdoser varierer fra 8 til 17 μg/kg. Enhver dosis, der overstiger 20 μg/kg, er høj og anses for at indebære den højeste risiko for at udvikle udtalte bivirkninger. I betragtning af den potentielt høje risiko for at udvikle bivirkninger anbefales det ikke at bruge AM-2201 i høje doser på grund af tab af kontrol over fysisk og mental tilstand. Når det administreres gennem indånding, indtræder virkningerne inden for 5 minutter, og de topper efter 30-50 minutter. Virkningerne kan vare i 60-180 minutter, og perioden efter virkningerne varer op til 5 timer afhængigt af dosis.
Stoffets positive effekter omfatter de samme virkninger, som opstår ved brug af THC: eufori, moderat afslapning, munter adfærd, visse illusioner og så videre. Men i betragtning af, at AM-2201 er et syntetisk cannabinoid (og på grund af dets farmakodynamiske specificitet), har det mere udprægede bivirkninger, som omfatter: svajende (rystende gang), nedsat koordination, forhøjet blodtryk (eller et udtalt fald) og puls, afasi, kramper, aggressiv adfærd, langsomme bevægelser, rødme i bindehinden, hallucinationer, døsighed, sopor eller koma, skælvende øjenlåg, blødning fra tandkødet, mydriasis, desorientering, angst og paranoia, depression (i eftervirkninger), depersonalisering / derealiseringssyndrom forekommer sjældent. Negative virkninger omfatter også takykardi, agitation, hallucinationer, hypertension, en lille stigning i blodsukkeret, hypokalæmi, opkastning, brystsmerter, kramper, myoklonier, alvorlig angst, der fører til panikanfald og akut psykose.
AM-2201's toksicitet er kun blevet undersøgt på primære neurale celler i forhjernen og viste induktion af cytotoksicitet afhængigt af koncentrationen. Under præinkubation med en selektiv antagonist af CB1 blev cytotoksicitet af АМ-2201 (30 μM) deprimeret, hvilket indikerer en vigtig rolle for CB1-receptorer i cytotoksicitetsinduktion af denne cellelinje, ikke i andre mekanismer. Desuden forekommer АМ-2201 cytotoksicitet gennem apoptose og medieres af caspaser, hvilket indikerer en stærk neurotoksisk effekt. På grund af dette stofs lipofile natur kan det ikke udelukkes, at højere koncentrationer finder sted i de dybe sektioner (gennem akkumuleringseffekten) eller i epitelcellerne i fordøjelseskanalen (som er direkte udsat for røg eller rent stof). AM-2201's neurotoksicitet er bevist ved, at det endocannabinoide system allerede dannes i det udviklende centralnervesystem fra undfangelsesøjeblikket, og også ved, at cannabimimetikum -55,212-2, der forstyrrer det endocannabinoide system, forårsager anencefali og neuroadfærdsmæssige forstyrrelser hos afkommet. Det kan også antages, at stoffets fysisk-kemiske egenskaber gør, at det kan passere til fostervæv gennem moderkagen. De mest almindelige kliniske abstinenssymptomer er: angst, ustabilt humør, grådudbrud, følelse af indre tomhed, åndenød, hyperakusis, somatiske smerter, hyperventilation, intens svedtendens, motorisk og indre uro, søvnløshed, hoste, nedsat koncentration.
Stoffets positive effekter omfatter de samme virkninger, som opstår ved brug af THC: eufori, moderat afslapning, munter adfærd, visse illusioner og så videre. Men i betragtning af, at AM-2201 er et syntetisk cannabinoid (og på grund af dets farmakodynamiske specificitet), har det mere udprægede bivirkninger, som omfatter: svajende (rystende gang), nedsat koordination, forhøjet blodtryk (eller et udtalt fald) og puls, afasi, kramper, aggressiv adfærd, langsomme bevægelser, rødme i bindehinden, hallucinationer, døsighed, sopor eller koma, skælvende øjenlåg, blødning fra tandkødet, mydriasis, desorientering, angst og paranoia, depression (i eftervirkninger), depersonalisering / derealiseringssyndrom forekommer sjældent. Negative virkninger omfatter også takykardi, agitation, hallucinationer, hypertension, en lille stigning i blodsukkeret, hypokalæmi, opkastning, brystsmerter, kramper, myoklonier, alvorlig angst, der fører til panikanfald og akut psykose.
AM-2201's toksicitet er kun blevet undersøgt på primære neurale celler i forhjernen og viste induktion af cytotoksicitet afhængigt af koncentrationen. Under præinkubation med en selektiv antagonist af CB1 blev cytotoksicitet af АМ-2201 (30 μM) deprimeret, hvilket indikerer en vigtig rolle for CB1-receptorer i cytotoksicitetsinduktion af denne cellelinje, ikke i andre mekanismer. Desuden forekommer АМ-2201 cytotoksicitet gennem apoptose og medieres af caspaser, hvilket indikerer en stærk neurotoksisk effekt. På grund af dette stofs lipofile natur kan det ikke udelukkes, at højere koncentrationer finder sted i de dybe sektioner (gennem akkumuleringseffekten) eller i epitelcellerne i fordøjelseskanalen (som er direkte udsat for røg eller rent stof). AM-2201's neurotoksicitet er bevist ved, at det endocannabinoide system allerede dannes i det udviklende centralnervesystem fra undfangelsesøjeblikket, og også ved, at cannabimimetikum -55,212-2, der forstyrrer det endocannabinoide system, forårsager anencefali og neuroadfærdsmæssige forstyrrelser hos afkommet. Det kan også antages, at stoffets fysisk-kemiske egenskaber gør, at det kan passere til fostervæv gennem moderkagen. De mest almindelige kliniske abstinenssymptomer er: angst, ustabilt humør, grådudbrud, følelse af indre tomhed, åndenød, hyperakusis, somatiske smerter, hyperventilation, intens svedtendens, motorisk og indre uro, søvnløshed, hoste, nedsat koncentration.
Last edited by a moderator: