Syntese af anileridin (leritin)

[G.Patton]

Introduktion

Anileridin (handelsnavn: Leritin) er et syntetisk smertestillende lægemiddel og tilhører piperidin-klassen af smertestillende midler. Det adskiller sig fra pethidin (meperidin) ved, at N-methylgruppen i meperidin er erstattet af en N-aminophenethylgruppe, hvilket øger dets analgetiske aktivitet.

Anileridin fremstilles ikke længere i USA eller Canada. Anileridin er i Schedule II i Controlled Substances Act 1970 i USA som ACSCN 9020 med en samlet produktionskvote på nul fra 2014. Den frie basekonvertering for salte inkluderer 0,83 for dihydrochlorid og 0,73 for fosfat. Det er også under international kontrol i henhold til FN-traktater.

Indeholdende to aminoer i molekylet af de anvendte råmaterialer p-aminophenylethamin ( 6) af den foreliggende opfindelse, alle med sulfonat ( 5), forekommer ringlukningsreaktion, der skal vises nedenfor, reaktionsprodukt omfatter: målproduktet ( 7), som alkylaminet på p-aminophenylethamin ( 6 ) og sulfonat ( 5 ) reagerer; biproduktet ( 8 ), som aromatisk amin på p-aminophenylethamin ( 6 ) og sulfonat ( 5 ) reagerer; biproduktet ( 8 ), som alkylamin på p-aminophenylethamin ( 6 ) og aromatisk amin alle reagerer med sulfonat ( 5).

Den foreliggende opfindelse undersøges reaktionstemperaturen for ovennævnte ringlukningsreaktion, reaktionstider, forbruget af p-aminophenylethamin ( 6) og forbruget af alkali ved betinget filtreringseksperiment, undgår dannelsen af biprodukter. Fundet ved betinget filtreringseksperiment: Reaktionstemperaturen for ovennævnte ringlukningsreaktion skal være mellem 120-140 ° C, når reaktionstemperaturen er 100 ° C, ikke udelukkende, er den produktive hastighed af målforbindelsen ( 4) lavere i reaktionen (overstiger 140 ° C) og forårsager stigningen i biprodukt ( 8 ), når reaktionstemperaturen er højere; Forbruget af p-aminophenylethamin ( 6) skal være mellem 3-5 gange sulfonatforbruget ( 5 ), og forbruget af p-aminophenylethamin ( 6 ) falder naturligvis lavere end reaktionsudbyttet af målforbindelsen under 3eq ( 4), og forbruget af p-aminophenylethamin ( 6 ) kan ikke forbedre den produktive hastighed væsentligt mere end 5eq.

Alkali er tertiær amin, pyridin, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-carbon-7-alken, natriumcarbonat, natriumbicarbonat, salt af malurt eller saleratus.

Opløsningsmiddel er ether, propylether, isopropylether, butylether, isoamyloxid, hexylether, ethylvinylether, butylvinylether, methylphenoxid, phenylethylether, butylphenylat, amylgruppephenylether, ethylbenzylether, dibenzylether, diox, trioxan, tetrahydrofuran (THF), glykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, ethylenglykoldibutylether, N, dinethylformamid, N, N-diethylformamid, dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril, methylformiat, ethylformiat, propylformiat, butylformiat, tetrylformiat, pentylformiat, methylacetat, ethylacetat, propylacetat, butylacetat, isobutylacetat, pentylacetat, methylpropionat, ethylpropionat, propylpropionat, butylpropionat, isobutylpropionat, amylpropionat, methylendichlorid, chloroform, tetracolphenixin, monochlorethan eller 1,2-ethylendichlorid.

Udstyr og glasvarer.

• 150 mL og 100 mL pæreformet kolbe;
• 500 mL lukket stålreaktor [du kan bruge en champagneflaske med tykke glasvægge];
• Magnetisk omrører med varmelegeme;
• ~10 L nitrogen (N2) eller argon (Ar) ballon (1 atm);
• Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatet;
• Flash-kromatografisæt;
• Rotovap-maskine;
• Buchner-kolbe og tragt [Schott-filter kan bruges til små mængder];
• Refluxkondensator;
• Glasstang og spatel;
• Vakuumkilde;
• 100 mL x3; 50 mL x2 bægerglas;
• Dewar-bad;
• Fast CO2 (tøris);
• Send bad;
• 250 mL x2 Erlenmeyer-kolber;
• Glasstang og spatel;
• Laboratorietermometer (-50 °C til 200 °C) med kolbeadapter;
• 500 mL skilletragt;
• 100 mL dryptragt.

Reagenser.

• Diisopropylamin 3,30 mL, 24 mmol ( 2);
• Tetrahydrofuran (THF) 120 mL vandfri;
• n-Butyl Lithium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Benzylcyanid 1,17 g, 10 mmol ( 1);
• Ethanal 1,06 g, 24 mmol ( 3);
• Methylsulfonylchlorid 2,74 g, 24 mmol ( 4);
• Destilleret vand, 121 mL;
• Ethylendichlorid (CH2Cl2) 400 mL;
• Natriumchlorid aq-opløsning (NaCl) ~200 mL;
• Natriumsulfat (Na2SO4) eller magnesiumsulfat (MgSO4);
• Tetrahydrofuran (THF) 100 mL;
• Triethylamin (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminophenylethamin ( 6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Ethanol (EtOH) 10 mL;
• Svovlsyre 3 mL (H2SO4) konc,
• Vandig opløsning af kaliumcarbonat (K2CO3);
• Ethylacetat (AcOEt) 50 mL.

1-(p-Aminophenethyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylsyreethylester:
Kogepunkt: 491,5±45,0 ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 83 °C;
Molekylvægt: 352,47 g/mol;
Massefylde: 1,1±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 144-14-9.

Fremgangsmåde

Methylsulfonsyre-3-cyanogruppe-3-phenyl penta diester (5)

Diisopropylamin (3,30 mL, 24 mmol) ( 2 ) blev opløst i 20 mL vandfri tetrahydrofuran (THF) i 150 ml pæreformet kolbe, afkølet under inert atmosfære (Ar eller N2) ved -30 °C, 2,4 mol/L n-Butyl Lithium (10 mL, 24 mmol) blev tilsat dråbevis, reagerer 0.5 h; Tilsæt benzylcyanid (1,17 g, 10 mmol) ( 1), fortsæt omrøringsreaktion 0,5 h; Ethanal (1,06 g, 24 mmol) ( 3 ) blev tilsat dråbevis, reaktionstiden er 0,5 h; Methylsulfonylchlorid (2,74 g, 24 mmol) ( 4 ) blev tilsat dråbevis, fortsætter omrøringsreaktion 0.5 h; Stig langsomt til 0 ° C af reaktion i 1 h, tilsæt 1 ml vandafslutningsreaktion; Til en tetrahydrofuran (THF) blev 50 ml methylendichlorid og 20 ml vand tilsat og ekstraheret, vandig fase blev ekstraheret igen med 50 ml methylendichlorid; Flet organiske faser, vask med saltvand, tør med vandfrit natriumsulfat, filter og hvidt fast stof adskilt blev opnået, udbytte 65% efter koncentreret gennem silicagelsøjlekromatografi.

Mellemliggende piperidin (7) og biproduktpiperidiner (8)
Sulfonat ( 5 ) (10,6 g, 29,4 mmol) opløses i 100 mL THF, tilsættes Et3N (17,6 mL, 145 mmol) og p-aminophenylethamin ( 6 ) (12,0 g, 88.2 mmol), opvarmes til 120 ° C reaktion 20 timer i lukket reaktor; Stoppet reaktion, afkøles til stuetemperatur, opløsningsmiddel blev fordampet, tilsættes 200 ml methylendichlorid (CH2Cl2) og 100 ml vand, blanding blev ekstraheret, vandig fase blev ekstraheret igen med 100 ml methylendichlorid; Flet organiske faser, vask med saltvand, tør med vandfrit natriumsulfat, filtrer og adskilt for at opnå piperidin ( 7 ) 38. 20 g, udbytte 91,5% efter koncentreret gennem silikagelsøjlekromatografi; Et andet produkt ( 8 ) 80,42 g.

1-(p-Aminophenethyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylsyreethylester (Anileridin) (9)
Piperidiner ( 7 ) (1,98 g, 6,5 mmol) opløses i 10 mL ethanol, afkøles til 0 °C, 3 mL H2SO4 konc. blev tilsat dråbevis, omrøringsreaktion 0.5 h i 100 ml pæreformet kolbe; varm reaktion med tilbagesvalingskondensator, reaktion 10 h; Vær nede til stuetemperatur, reaktionsopløsning hældt i kold K2CO3 vandig opløsning, op til pH 10, ekstraher med 100 ml ethylacetat og 50 ml en gang til; Flet organiske faser, vask med saltvand, tør med vandfrit natriumsulfat, filtre og adskilt for at opnå anileridin 41,85 g ( 9), udbytte 80,6% efter koncentreret gennem silikagelsøjlekromatografi.

 

[1thejew1]

Det her er guld, når jeg kommer tilbage til min computer, må jeg dele noget af min info, jeg har tusindvis af patenter og videoer, bøger osv. sandsynligvis en af de største repos, men meget af det er desværre kun halvsorteret.