Introduktion
Bupropion, der sælges som Wellbutrin (i form af sustained-release, immediate-release eller extended-release), Zyban og også er kendt som amfebutamon, er et katinonpræparat, der bruges on-label til svær depression og rygestop. Bupropion bruges også off-label til sæsonbetinget affektiv lidelse og ADHD. Bupropion tages også i fritiden på grund af dets deliriumlignende og stimulerende virkninger. Det er en noradrenalin-dopamin-genoptagelseshæmmer (NDRI) og nikotin-acetylcholinreceptorantagonist. Det kan udøve sine deliriumlignende virkninger gennem antagonisme af de nikotiniske acetylkolinreceptorer.
Denne manual repræsenterer en enkel syntese af dette stof med detaljeret forklaring af hvert trin i metoden. Denne metode kræver ikke mange kemikalier, glasvarer og færdigheder og har et ganske godt udbytte. Du kan også finde en videovejledning til syntese i slutningen af dette emne.
Bupropion er et molekyle i katinonklassen med et substitueret kloratom ved R3 i phenylringen og en tert-btylamin ved aminogruppen. Katinoner er en underkategori af amfetaminer, der deler den centrale amfetaminstruktur med en phenylring bundet til en aminogruppe (NH2) gennem en ethylkæde og en yderligere methylsubstitution ved Rα. Bupropion og andre katinoner adskiller sig ved deres ketonsubstitution på beta-kulstoffet i amfetaminskelettet, hvilket betyder, at de er β-keto-amfetaminer.
Sværhedsgrad: 4/10Denne manual repræsenterer en enkel syntese af dette stof med detaljeret forklaring af hvert trin i metoden. Denne metode kræver ikke mange kemikalier, glasvarer og færdigheder og har et ganske godt udbytte. Du kan også finde en videovejledning til syntese i slutningen af dette emne.
Bupropion er et molekyle i katinonklassen med et substitueret kloratom ved R3 i phenylringen og en tert-btylamin ved aminogruppen. Katinoner er en underkategori af amfetaminer, der deler den centrale amfetaminstruktur med en phenylring bundet til en aminogruppe (NH2) gennem en ethylkæde og en yderligere methylsubstitution ved Rα. Bupropion og andre katinoner adskiller sig ved deres ketonsubstitution på beta-kulstoffet i amfetaminskelettet, hvilket betyder, at de er β-keto-amfetaminer.
Udstyr og glasvarer.
- 50 mL rundbundet kolbe (RBF);
- Magnetisk omrører med varmelegeme;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatet;
- 50 mL trykudlignende dråbetragt;
- Vandbad med is;
- Rotovap-maskine;
- Vakuumkilde;
- Tragt;
- 250 eller 500 mL skilletragt;
- Buchner-kolbe og tragt [Schott-filter kan bruges til små mængder];
- Laboratorievægt (0,01-100 g er velegnet) [afhænger af syntesemængden];
- Termometer af laboratoriekvalitet (10 °C til 100 °C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 bægerglas;
- 250 mL x2 Erlenmeyer-kolber;
- Filterpapir;
- Papir til pH-indikator;
- Pasteurpipette (medium);
- Glasstang og spatel;
Reagenser.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-Chloropropiophenon ( 1);
- 5,0 mL dichlormethan (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M bromopløsning (Br2) i dichlormethan;
- 5 mL t-butylamin;
- 5 mL N-methylpyrrolidinon (NMP);
- ~250 mL destilleret vand;
- 75 mL Diethylether (eller petroleumsether);
- ~100 g Vandfrit kaliumkarbonat (K2CO3) [eller MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Koncentreret saltsyre (HCl:isopropylalkohol 20:100 v:v) opløsning;
Bupropionhydrochlorid [2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-on-hydrochlorid]
Kogepunkt: 334,8 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 233-234 °C;
Molekylvægt: 276,2 g/mol;
Densitet: N/D;
CAS-nummer: 31677-93-7 [34911-55-2 fri base].
Fremgangsmåde
3'-Chlorpropiophenon (1) til 2-brom-3'-chlorpropiophenon (2)
Kom 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiophenon ( 1) i en 50 mL rundbundet kolbe (RBF), tilsæt 5,0 mL dichlormethan (CH2Cl2) og en magnetomrører, og rør, indtil det faste stof er opløst. Spænd kolben fast i emhætten, og sæt en 50 mL trykudlignende dråbetragt på. Kom 6,0 mL (6,0 mmol) af en 1,0 M opløsning af Br2 i CH2Cl2 i tragten, og tilsæt et par dråber til RBF. Hvis reaktionen ikke begynder med det samme (bedømt ud fra, at farven på bromet forsvinder), opvarmes kolben kortvarigt med hånden eller et varmt vandbad. Når reaktionen begynder, vil farven på brom hurtigt forsvinde, og RBF'en skal placeres i et isbad. Bromopløsningen kan nu tilsættes dråbevis til kolben under omrøring; tilsæt bromopløsningen lige hurtigt nok til, at farven på bromet er forsvundet, før den næste dråbe tilsættes. Når al brom er tilsat, fjernes dråbetragten, og der indsættes et simpelt destillationsapparat eller en rotovap-maskine. Destillér opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen ved at placere den omrørte RBF i et opvarmet (55-60°С) vandbad. Når al dichlormethan er destilleret over (lidt mindre end 10 ml vil blive opsamlet på grund af fordampningstab), skal destillatets temperatur stige til 40 °С (dichlormethans b.p.), fjern destillationsapparatet.
Kom 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiophenon ( 1) i en 50 mL rundbundet kolbe (RBF), tilsæt 5,0 mL dichlormethan (CH2Cl2) og en magnetomrører, og rør, indtil det faste stof er opløst. Spænd kolben fast i emhætten, og sæt en 50 mL trykudlignende dråbetragt på. Kom 6,0 mL (6,0 mmol) af en 1,0 M opløsning af Br2 i CH2Cl2 i tragten, og tilsæt et par dråber til RBF. Hvis reaktionen ikke begynder med det samme (bedømt ud fra, at farven på bromet forsvinder), opvarmes kolben kortvarigt med hånden eller et varmt vandbad. Når reaktionen begynder, vil farven på brom hurtigt forsvinde, og RBF'en skal placeres i et isbad. Bromopløsningen kan nu tilsættes dråbevis til kolben under omrøring; tilsæt bromopløsningen lige hurtigt nok til, at farven på bromet er forsvundet, før den næste dråbe tilsættes. Når al brom er tilsat, fjernes dråbetragten, og der indsættes et simpelt destillationsapparat eller en rotovap-maskine. Destillér opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen ved at placere den omrørte RBF i et opvarmet (55-60°С) vandbad. Når al dichlormethan er destilleret over (lidt mindre end 10 ml vil blive opsamlet på grund af fordampningstab), skal destillatets temperatur stige til 40 °С (dichlormethans b.p.), fjern destillationsapparatet.
2-Bromo-3'-chloropropiophenon (2) til Bupropion fri base (3)
Den lille mængde tæt væske, der er tilbage i kolben på dette trin, er 2-brom-3'-chloropropiophenon ( 2), som er en mild lachrymator (se Forholdsregler ovenfor). Tilsæt 10 ml af en 50:50-blanding af t-butylamin og N-methylpyrrolidinon (NMP) til kolben ved hjælp af en tragt, og opvarm kolben (uden prop) i et vandbad på 55-60°С (under omrøring i 10 minutter). Kolben indeholder nu ( 3), den frie baseform af bupropion. (Selvom det meste af det tårepersende stof ( 2) er blevet brugt til at danne ( 3), skal du fortsætte med at arbejde i hætten). Der er to andre stoffer ud over ( 3) i kolben: det overskydende t-butylamin og NMP-opløsningsmidlet. Alle tre stoffer er opløselige i ether, men de to sidste er også opløselige i vand, mens ( 3 ) som fri base ikke er det. Vi vil udnytte disse opløselighedsforskelle til at isolere vores produkt i ren form. Overfør kolbens indhold til en skilletragt, tilsæt 25 ml destilleret vand, og ekstraher blandingen 3 gange med 25 ml ether (eller petroleumsether), og opsaml og kombiner etherekstrakterne i et bægerglas. Husk at ryste skilletragten godt under hver ekstraktion og at vente på, at lagene er helt adskilte. [Ether er meget flygtigt, og der vil opstå tryk] Etherlaget/lagene vil være øverst og indeholde dit produkt ( 3), mens det vandige lag vil være nederst. Vandlaget indeholder NMP-opløsningsmidlet og overskydende t-butylamin; kassér dette lag, skyl tragten med destilleret vand, og sæt de kombinerede etherekstrakter tilbage i skilletragten. Ryst etheropløsningen fem gange med 25 ml vand, så lagene kan adskilles hver gang, og kassér derefter vandlaget. Overfør etheropløsningen til en ren, tør Erlenmeyer-kolbe, og fjern eventuelt resterende vand ved at røre den i bægerglasset med vandfri K2CO3 (eller MgSO4, Na2SO4). Du skal tilsætte K2CO3, indtil det nye materiale hvirvler frit rundt i opløsningsmidlet uden at klumpe. Gennemsnitligt udbytte 75-85%.
Den lille mængde tæt væske, der er tilbage i kolben på dette trin, er 2-brom-3'-chloropropiophenon ( 2), som er en mild lachrymator (se Forholdsregler ovenfor). Tilsæt 10 ml af en 50:50-blanding af t-butylamin og N-methylpyrrolidinon (NMP) til kolben ved hjælp af en tragt, og opvarm kolben (uden prop) i et vandbad på 55-60°С (under omrøring i 10 minutter). Kolben indeholder nu ( 3), den frie baseform af bupropion. (Selvom det meste af det tårepersende stof ( 2) er blevet brugt til at danne ( 3), skal du fortsætte med at arbejde i hætten). Der er to andre stoffer ud over ( 3) i kolben: det overskydende t-butylamin og NMP-opløsningsmidlet. Alle tre stoffer er opløselige i ether, men de to sidste er også opløselige i vand, mens ( 3 ) som fri base ikke er det. Vi vil udnytte disse opløselighedsforskelle til at isolere vores produkt i ren form. Overfør kolbens indhold til en skilletragt, tilsæt 25 ml destilleret vand, og ekstraher blandingen 3 gange med 25 ml ether (eller petroleumsether), og opsaml og kombiner etherekstrakterne i et bægerglas. Husk at ryste skilletragten godt under hver ekstraktion og at vente på, at lagene er helt adskilte. [Ether er meget flygtigt, og der vil opstå tryk] Etherlaget/lagene vil være øverst og indeholde dit produkt ( 3), mens det vandige lag vil være nederst. Vandlaget indeholder NMP-opløsningsmidlet og overskydende t-butylamin; kassér dette lag, skyl tragten med destilleret vand, og sæt de kombinerede etherekstrakter tilbage i skilletragten. Ryst etheropløsningen fem gange med 25 ml vand, så lagene kan adskilles hver gang, og kassér derefter vandlaget. Overfør etheropløsningen til en ren, tør Erlenmeyer-kolbe, og fjern eventuelt resterende vand ved at røre den i bægerglasset med vandfri K2CO3 (eller MgSO4, Na2SO4). Du skal tilsætte K2CO3, indtil det nye materiale hvirvler frit rundt i opløsningsmidlet uden at klumpe. Gennemsnitligt udbytte 75-85%.
Bupropion fri base (3) til Bupropion hydrochlorid (4)
På dette tidspunkt indeholder dit bægerglas en opløsning af den frie base af bupropion, ( 3), i ether. Som de fleste aminer er den frie base af denne forbindelse opløselig i ether og uopløselig i vand. Men når ( 3) reagerer med en syre, vil det danne et salt, som har modsatte opløselighedsegenskaber, idet det er uopløseligt i ether, men opløseligt i vand. De fleste lægemidler er aminer som bupropion, og de markedsføres og administreres næsten altid i deres saltform, som regel klorid. Efter en gammel konvention kaldes aminklorider på apoteket og i medicinen for "hydrochlorid": f.eks. morfinhydrochlorid, fluoxetin (Prozac) hydrochlorid. Vi vil danne hydrokloridsaltet i en opløsningsmiddelblanding, der hovedsageligt består af ether, så det udfældes i krystallinsk form. Dekanter etheropløsningen gennem en tragt, der er løst tilstoppet med bomuld, ned i et tørt bægerglas, der er afkølet i et isbad. Det hvide pulver, der bliver tilbage, er tørremidlet, K2CO3. Rør dette pulver med nok frisk æter til at dække det, lad det bundfælde sig, og dekanter æteren gennem den samme bomuldsproppede tragt (eller brug simpelt filterpapir) ned i bægerglasset i isbadet. Du kan derefter kassere bomuldsproppen og K2CO3-tørremidlet. Brug en Pasteur-pipette og tilsæt en 20:100 v:v opløsning af konc. HCl:isopropylalkohol dråbevis under manuel omrøring til den afkølede etheropløsning, indtil indholdet i bægerglasset er surt til pH-papir. Der skal bruges et par pipetter; test pH-værdien ved at røre ved en rørestang, der er fugtet med opløsningen, på et lille stykke pH-papir, der er fugtet med vand. Omkring halvvejs til ækvivalenspunktet vil der begynde at dannes funklende hvide krystaller af bupropionhydrochlorid, ( 4), i bægerglasset. Når pH-værdien i bægerglasset er < 3, er der tilsat nok syre. Dæk bægerglasset løst med et urglas, og lad det køle grundigt ned i 5-10 minutter i isbadet. Indsaml krystallerne ved forsigtig vakuumfiltrering, vask dem to gange med små portioner ether, og lad dem lufttørre. (Tving ikke en hurtig luftstrøm gennem krystallerne under vakuumfiltreringen; hvis du gør det, kan de udvikle en statisk elektrisk ladning, og når du nærmer dig dem med en spatel, vil de springe rundt på bænken som mexicanske hoppebønner).
Videovejledning til syntese
Last edited by a moderator: