For at besvare spørgsmålet er vi nødt til at definere nogle receptordynamikker og tilsvarende effekter.
Det er blevet fastslået, at der efter en enkelt administration af klassiske psykedelika sker en massiv og langvarig desensibilisering af 5-HT2a-receptorer, hvilket fører til fænomenet tachyphylaxis - et markant fald i udtrykket af effekten, når stoffet genintroduceres. Dette synes dog ikke at være specifikt nok, da der er andre stoffer, der forårsager massiv desensibilisering/internalisering af receptorer (f.eks, CB1-agonister).
Fokus skifter til farmakodynamik: Klassiske psykedelika påvirker det serotonerge system, som igen regulerer både toniske og fasiske udladningsformer af dopaminerge neuroner i ventral cap-regionen samt modulerer driften af dopaminsynapser i den tilstødende nucleus.
Det er bevist, at hvis egenskaben "hæmning af dopamin-genoptagelse" føjes til egenskaben "hæmning af serotonin-genoptagelse", så reduceres det afhængighedsskabende potentiale og potentialet for misbrug flere gange. Jeg synes, det er en ret nyttig observation, både for praktiserende misbrugere og for folk, der er involveret i lægemiddeludvikling. Overraskende nok nævner ingen guide til behandling af kemisk afhængighed brugen af SSRI'er eller serotoninfrigørere, og det er en skam.
Videre. Som vi ved, har forskellige serotoninreceptorundertyper forskellige effekter på dopaminniveauerne i nAcc (den tilstødende kerne) og har derfor forskellige effekter på den stofsøgende adfærd og dens forstærkende egenskaber.
5-HT2a øger dopaminfrigivelsen og gør det psykoaktive stof mere vanedannende. På baggrund af ovenstående er det muligt at forebygge afhængighed enten på forhånd (ved at reducere tætheden af 5-HT2a-receptoren, f.eks. med et antipsykotisk middel) eller ved at blokere receptoren eller stoppe receptorens egen/intrinsiske aktivitet ved hjælp af en invers agonist som eplivanserin. Dette er et meget vigtigt og subtilt punkt. Mekanismerne for afbrydelse af stofafhængighed undersøges stadig, og der er ingen ideelle tilgange til at forhindre det. Men 5-HT2a kan faktisk være involveret. Indtagelse af cathanserin reducerer i høj grad genindtagelseshastigheden (fremkalder et sammenbrud under visse betingelser), ligesom en alkoholiker bryder sammen ved synet af en flaske alkohol.
5-HT2b. Der er kun få data om denne receptor, og endnu mindre om dens selektive aktivering. Det er rigtigt, at der findes en forbindelse, 6-APB, som er et empatogen, hvis virkninger ligner MDMA's. Det har en affinitet for 5-HT2b, som er 100 gange højere end 5-HT2a og 5-HT2c. Ifølge rapporter fra bluelight.org og erowid.org er der ikke observeret nogen særlig trang eller fysisk afhængighed af det.
Endelig, hovedgæsten i antidrugsprogrammet, 5-HT2c! Selektive agonister af denne receptor reducerer trang, selvinjektion og andre virkninger af afhængighedsskabende stoffer, og der er allerede sådanne helte på markedet - lorcaserin.
Dette anorektiske stof har et stærkt anti-afhængighedsskabende potentiale, og en bonus er, at det gør det lettere at visualisere tapetet til psy-trance
5-HT2c, ved at aktivere GABAergic interneuroner i VTA, hæmmer affyringen af DA-neuroner, alt sammen prosaisk nok, men det er ikke alt. Selv hvis dopamin når nAcc, hæmmer 5-HT2c-receptoren der gennem intracellulær signalering DARPP-32-fosforylering, og det er et meget vigtigt aspekt af intracellulær omorganisering i forbindelse med afhængighed. Desværre eller heldigvis falder dopamin ikke i dorsalstriatum fra 5-HT2c-aktivering.
Vores grundlæggende nAcc-VTA-forstærkningskredsløb har sin egen feedforward. Det består af såkaldte midterste spiking-neuroner, der sender deres GABAergiske "tentakler" tilbage til DA-neuronerne i VTA. 5-HT2c aktiverer dem, men D1-receptoren blokerer dem. Konklusionen er enkel: Når stimulanser øger dopaminniveauet i nAcc, forstyrrer/bryder/beskadiger de det negative feedback-loop og øger dermed i høj grad potentialet for cellulær læring. Lad mig minde biocachere om, at super-nootropika ligger i niveauet for fortrængte D1-receptoragonister, som der dog er masser af i andre nøgleområder for læring, såsom hippocampus.
Et andet elektrofysiologisk forløberpunkt for psykostimulanter og 5-HT2c-agonister er ændringen i cellernes excitabilitet gennem effekten på kaliumkanaler K.v1.x
Hvad er svaret på dagens spørgsmål ?
Klassiske psykedeliske stoffer har vanedannende egenskaber, men hvad med selektive 5-HT2a-agonister - tænk selv.