Syntese af carfentanil
"For eksempel er carfentanil cirka 4000 gange så potent som heroin og har et ekstremt gunstigt terapeutisk indeks [...]. Derfor kunne en uges arbejde for to kemikere give 1 (et) kilo carfentanil, hvilket ville svare til fire tons ren heroin."
Til en blanding af 102 dele phenethyl-piperidon-4, 47 dele anilin og 370 dele eddikesyre tilsættes dråbevis en opløsning af 36 dele KCN i 100 dele vand ved en temperatur på mellem 35-45 °C (eksotermisk reaktion). Når tilsætningen er fuldført, fjernes kølebadet, og det hele omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i 650 dele ammoniumhydroxid, og der tilsættes 500 dele knust is. Blandingen ekstraheres med chloroform. Det organiske ekstrakt blev tørret over kaliumkarbonat, filtreret og inddampet. Resudiet (fast stof) blev tritureret i diisopropylether (DIPE). Efter opbevaring ved RT opnås 4-anilino-4-cyano-1-(2-phenylethyl)-piperidin (I); smp 120-121 ° C.
Til 4500 dele konc. H2SO4 tilsættes portionsvis 710 dele af (I), mens T holdes under 25 C. Efter færdiggørelse fortsættes omrøringen natten over ved RT. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af 10.000 dele knust is og 3600 dele ammoniumhydroxid. Produktet blev ekstraheret med chloroform, ekstraktet blev tørret, filtreret og inddampet. Resten omrøres i 140 dele DIPE, afkøles, produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinkarboxamid (II), smp 182,5 °C.
En blanding af 105 dele (II), 53,7 dele KOH og 275 dele ethylenglycol omrøres og tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling hældes RM på 1000 dele vand, og det hele filtreres. Filtratet syrnes kraftigt med HCl-opløsning, indtil det dannede bundfald går i opløsning. Derefter alkaliseres opløsningen kraftigt med en conc NaOH-opløsning (eksotermisk rxn) og filtreres varmt. Natriumsaltet får lov til at krystallisere fra filtratet. Det filtreres fra og omkrystalliseres fra vand, hvilket giver 4-(phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxylsyre, natriumsalt (III), smp >300°C (dec)
En opløsning af 62,3 dele af (III) i 340 dele HMPA (hexamethylfosfortriamid, kan erstattes af DMSO) omrøres og opvarmes til 100°C. Efter afkøling til 10°C tilsættes der dråbevis 28,4 dele iodmethan (let eksotermisk reaktion). Efter færdiggørelse fortsættes omrøringen i 24 timer ved RT. Derefter hældes reaktionsblandingen på vand (800 dele), og produktet ekstraheres med toluen. Ekstraktet vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige rest størkner ved tredeling i DIPA, hvilket giver methyl 4-(phenylamino)- 1-(2-phenethyl)-4-piperidinecarboxylat (IV), smp 94,9 C.
En blanding af 33,8 dele (IV) og 100 dele propionsyreanhydrid omrøres og tilbagesvales i 6,5 timer. Reaktionsblandingen afkøles natten over til RT under omrøring og hældes på isvand. Produktet ekstraheres med toluen, ekstraktet vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Resten omdannes til citratsalt i IPA og diethylether. Det olieagtige salt tritureres i en blanding af IPA og ether, det faste produkt filtreres fra og omkrystalliseres to gange først fra IPA, derefter fra acetone, tørres i vakuum ved 100 C, hvilket giver carfentanilcitrat, smp 151-154 ° C. For oxalatsalt er ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, hvilket betyder, at du kun har brug for 0,06 mg til 100 kg krop.
For 3-methylfentanyl (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) kan du slå syntesen op i J. Med. Chem. vol 17, nr. 10, s. 1047 (1974).
En opløsning af 60,5 g (0,929 mol) kaliumcyanid i 181 mL vand blev langsomt tilsat en omrørt opløsning af 127 g (0,625 mol) 1-(beta-phenethyl)-4-piperidon og 87,1 g (0,935 mol) anilin i 635 mL iseddikesyre ved 25°-30°C. Efter omrøring i i alt 45 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen hældt i en blanding af 900 g is og 1610 mL koncentreret ammoniumhydroxid under omrøring i to timer, hvor et brunt fast stof blev udfældet. Det faste stof blev filtreret og vasket med vand. Omkrystallisation fra isopropanol gav i alt 125 g (66% udbytte) af produktet, 1-(beta-phenethyl)- 4-((N-phenylamino)-4-piperidincarbonitril, som brune krystaller, m.p. 119°-120°C.
Myresyre (600 mL) blev tilsat til 600 mL ed eddikesyreanhydrid med en sådan hastighed, at blandingens temperatur ikke oversteg 42 °C. Til denne opløsning blev der tilsat 119 g (0,39 mol) 1-(beta-phenethyl)- 4-(N-phenylamino)-4-piperidincarbonitril ved 5-10°C. under omrøring. Efter at have stået ved stuetemperatur natten over blev reaktionsblandingen hældt i isvand og gjort alkalisk til pH 7,4 med fortyndet natriumhydroxidopløsning, hvor et solbrunt fast stof blev udfældet. Det faste stof blev filtreret og vasket med vand. Omkrystallisation fra methanol gav 100,4 g (77,3 % udbytte) af produktet 1-(beta-phenethyl)-4-(N-formyl-N-phenylamino)-piperidincarbonitril, som hvide krystaller, m.p. 136-138 °C.
Til en suspension af 100 g (0,30 mol) 1-(beta-phenethyl)-4-(N-formyl-N-phenylamino)-piperidincarbonitril m 1,0 L vandfri methanol blev der langsomt tilsat en opløsning af 670 g (18,4 mol) hydrogenchlorid i 2,0 L vandfri methanol ved 3-10°C. Den resulterende gule opløsning blev tilbagesvalet i to timer, og derefter fik methanolen lov til at destillere, indtil der blev opsamlet 1,7 l i løbet af de næste tre timer. I løbet af denne tid udfældede et hvidt fast stof. Reaktionsblandingen blev afkølet og filtreret, hvilket gav 79 g (64,2 % udbytte) af produktet, methyl 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidinimidat-dihydrochlorid, som hvidt fast stof, m.p. 196-198 °C (dec).
En suspension af 79 g (0,19 mol) methyl 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-piperidineimidat-dihydrochlorid i 675 ml vand blev gjort alkalisk til pH 9 med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Det faste stof blev filtreret og vasket med vand. Det faste stof blev tørret i en vakuumekssikkator for at give 61,5 g (98,8 % udbytte) af produktet, 1-(beta-phenethyl)-4-(phenylamino)-piperidincarboxamid, som et hvidt fast stof m.p. 181-183°.
En opløsning af 28,4 g (0,088 mol) 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidincarboxamid og 17 g kaliumhydroxid i 114 mL ethylenglycol fik lov til at tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i 228 ml isvand og gjort sur til pH 6-6,5 med koncentreret saltsyre, hvor et solbrunt fast stof blev udfældet. Det faste stof blev filtreret og vasket med koldt vand. Det faste stof blev suspenderet i benzen, og vandet blev fjernet ved azeotropisk destillation. Blandingen blev afkølet og filtreret, hvilket gav 28 g (98,3 % udbytte) af produktet, 1-(beta-phenethyl)-(N-phenylamino)-piperidincarboxylsyre, som et hvidt fast stof, m.p. 254-255 °C (dec).
Koncentreret svovlsyre (12 mL) blev langsomt tilsat til en omrørt suspension af 25,6 g (0,079 mol) 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidincarboxylsyre i 95 mL vandfri methanol. Den resulterende opløsning blev tilbagesvalet i i alt 73 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og hældt i 1 L isvand, hvorpå et gummiagtigt brunt fast stof blev udfældet. Blandingen blev gjort basisk til pH 7,4 med fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet for at give 21 g råprodukt, som blev omkrystalliseret fra N-hexan for at give 19,0 g (71,1 % udbytte) af det ønskede produkt, methyl 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidincarboxylat, som hvide krystaller, m.p. 92-93 °C.
En blanding af 10,0 g (0,03 mol) methyl 1-(beta-phenethyl)-(N-phenylamino)-piperidincarboxylat og 100 g (0,77 mol) propionsyreanhydrid blev opvarmet til tilbagesvaling i 6 timer. Det meste af propionsyreanhydridet blev derefter fjernet ved destillation under reduceret tryk. Resten blev opslæmmet i ca. 100 ml isvand og gjort alkalisk til pH 8 med ammoniumhydroxid. Blandingen blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Resten, som vejede ca. 12 g, blev opløst i 50 mL isopropanol og behandlet med en opløsning af 3,8 g (0,03 mol) oxalsyre opløst i 50 mL isopropanol. Produktet fik lov til at udkrystallisere natten over ved stuetemperatur. Ved filtrering og tørring blev der opnået 12,2 g (85 % udbytte) carfentaniloxalat eller methyl 1-(beta-phenethyl)-(N-propionyl-N-phenylamino)-4-piperidincarboxylatoxalat, m.p. 183-185 °C.
