Alle husker det fra skolen: stoffer består af molekyler, og molekyler består af atomer. Hvis sammensætningen er den samme, er stoffet det samme. Men tingene er mere komplicerede: Af to molekyler med samme formel kan det ene være en nødvendig medicin og det andet en farlig gift.
I dag vil vi undersøge, hvorfor et spejlbillede af et molekyle virker forskelligt, hvorfor astronauter får ordineret daglig amfetamin, hvordan "spejlvendte" versioner af ketamin gør det til et antidepressivt middel eller en sovepille, og hvad "Thalidomid-tragedien" er.
Har du nogensinde, når du ser dig i spejlet, tænkt på, hvad der ville ske, hvis du var virkelig, og du fra spejlet blev kombineret og sammenlignet? Det ser ud til, at I begge ville være ens - to arme, to ben ... men reflekteret horisontalt. F.eks. ville modermærket på venstre lår på din rigtige person flytte sig til højre lår på din spejlperson.
Situationen er hypotetisk, men det lyder som en beskrivelse af en slags bad trip. Men i kemiens verden er den ovenfor beskrevne fantasi helt almindelig, samtidig med at den har en ret vigtig betydning for kemiske forbindelsers egenskaber.
I dag vil vi undersøge, hvorfor et spejlbillede af et molekyle virker forskelligt, hvorfor astronauter får ordineret daglig amfetamin, hvordan "spejlvendte" versioner af ketamin gør det til et antidepressivt middel eller en sovepille, og hvad "Thalidomid-tragedien" er.
Har du nogensinde, når du ser dig i spejlet, tænkt på, hvad der ville ske, hvis du var virkelig, og du fra spejlet blev kombineret og sammenlignet? Det ser ud til, at I begge ville være ens - to arme, to ben ... men reflekteret horisontalt. F.eks. ville modermærket på venstre lår på din rigtige person flytte sig til højre lår på din spejlperson.
Situationen er hypotetisk, men det lyder som en beskrivelse af en slags bad trip. Men i kemiens verden er den ovenfor beskrevne fantasi helt almindelig, samtidig med at den har en ret vigtig betydning for kemiske forbindelsers egenskaber.
Hvad er "spejlende" stoffer?
"Spejl "-stofferkaldes optiske isomerer. Udtrykket er forresten ikke det mest vellykkede, da det kun beskriver rotationen af lysets polarisering, når det passerer gennem opløsninger af forskellige optiske isomerer af det samme stof. Etmere udbredt udtryk er enantiomerer .Dette begreb illustreres bedst med et billede.
I kemi har en forbindelse kun én konfiguration, den energimæssigt fordelagtige, som skyldes samspillet mellem atomernes elektronskaller. I dette tilfælde er den trihedrale pyramide (tetraeder) en sådan fordelagtig konfiguration af det indbyrdes arrangement af atomer, der er forbundet med det centrale kulstofatom. Og arrangementet af dets "hjørner" kan enten være som på venstre hånd eller som på højre hånd, og disse "refleksioner" kan ikke kombineres, uanset hvordan du vrider dem.
Forrestentænker kemikere ikke meget over det og kalder optiske isomerer på den måde - venstreroterende (L-isomerer) og højreroterende (D-isomerer).
Det kan virke som endnu en gang fysik eller kemi og deres treetagers ligninger, men slet ikke: Ved et mirakel (faktisk termodynamik) viser det sig, at vi alle er sammensat af aminosyrer med en L-konformation og kulhydrater med en D-konformation!
Sevedhæftet fil VoA0C6kGDy.jpeg"Spejl "-stofferkaldes optiske isomerer. Udtrykket er forresten ikke det mest vellykkede, da det kun beskriver rotationen af lysets polarisering, når det passerer gennem opløsninger af forskellige optiske isomerer af det samme stof. Etmere udbredt udtryk er enantiomerer .Dette begreb illustreres bedst med et billede.
I kemi har en forbindelse kun én konfiguration, den energimæssigt fordelagtige, som skyldes samspillet mellem atomernes elektronskaller. I dette tilfælde er den trihedrale pyramide (tetraeder) en sådan fordelagtig konfiguration af det indbyrdes arrangement af atomer, der er forbundet med det centrale kulstofatom. Og arrangementet af dets "hjørner" kan enten være som på venstre hånd eller som på højre hånd, og disse "refleksioner" kan ikke kombineres, uanset hvordan du vrider dem.
Forrestentænker kemikere ikke meget over det og kalder optiske isomerer på den måde - venstreroterende (L-isomerer) og højreroterende (D-isomerer).
Det kan virke som endnu en gang fysik eller kemi og deres treetagers ligninger, men slet ikke: Ved et mirakel (faktisk termodynamik) viser det sig, at vi alle er sammensat af aminosyrer med en L-konformation og kulhydrater med en D-konformation!
Der er selvfølgelig undtagelser fra denne regel: D-aminosyrer findes i naturen, men de er få, de har meget specifikke egenskaber (f.eks, metabolisk regulering i nogle bakterier), og de indgår ikke i proteiner.
I Millers berømte eksperiment, som gengav forholdene på den gamle jord og det såkaldte abiogenesestadie - dannelsen af organiske forbindelser fra uorganiske stoffer, var resultatet en lige blanding af L- og D-aminosyrer.
Der er flere hypoteser, der forklarer overvægten af L-former (f.eks. at strålingen fra den "unge" sol blev delvist polariseret og absorberet af D-aminosyrer med efterfølgende ødelæggelse), men i øjeblikket har de ikke gjort store fremskridt med at forklare, hvorfor de tidlige protoorganismer stadig "valgte" L-aminosyrer til selvreproduktion.
Alle forskere er dog enige om én ting: Fænomenet "homokiralitet", dvs. brugen af udelukkende L- eller D-aminosyrer, er et af nøglepunkterne i proteinmolekylers stabilitet.
Interessant nok er vores kroppe ikke i stand til at fordøje D-aminosyrer og L-kulhydrater.Denne dejlige kendsgerning førte biokemiske forskere til et meget sadistisk mentalt eksperiment kendt som "spejlverdenen".
Forestil dig, at du befinder dig på en planet, der er identisk med Jorden, men hvor aminosyrernes og kulhydraternes kiralitet er vendt om.Du ville dø af sult (og muligvis forgiftning) selv med en overflod af letfordøjelig mad.
I Millers berømte eksperiment, som gengav forholdene på den gamle jord og det såkaldte abiogenesestadie - dannelsen af organiske forbindelser fra uorganiske stoffer, var resultatet en lige blanding af L- og D-aminosyrer.
Der er flere hypoteser, der forklarer overvægten af L-former (f.eks. at strålingen fra den "unge" sol blev delvist polariseret og absorberet af D-aminosyrer med efterfølgende ødelæggelse), men i øjeblikket har de ikke gjort store fremskridt med at forklare, hvorfor de tidlige protoorganismer stadig "valgte" L-aminosyrer til selvreproduktion.
Alle forskere er dog enige om én ting: Fænomenet "homokiralitet", dvs. brugen af udelukkende L- eller D-aminosyrer, er et af nøglepunkterne i proteinmolekylers stabilitet.
Interessant nok er vores kroppe ikke i stand til at fordøje D-aminosyrer og L-kulhydrater.Denne dejlige kendsgerning førte biokemiske forskere til et meget sadistisk mentalt eksperiment kendt som "spejlverdenen".
Forestil dig, at du befinder dig på en planet, der er identisk med Jorden, men hvor aminosyrernes og kulhydraternes kiralitet er vendt om.Du ville dø af sult (og muligvis forgiftning) selv med en overflod af letfordøjelig mad.
Amfetamin-brødre
Lad os hæve os lidt over biokemiens dybder og se på, hvordan kiralitet påvirker vores hverdag. Lad os f.eks. tage et velkendt lægemiddel som amfetamin. Det er godkendt af FDA (Food and Drugs Administration) og sælges under varemærket Adderall til behandling af narkolepsi.
Det har to enantiomerer, L-amfetamin (levoamfetamin) og D-amfetamin (dextroamfetamin eller dexedrin).
Med klassiske synteseteknikker er resultatet et såkaldt racemat, en blanding af L- og D-enantiomerer i nogenlunde lige store andele. Der findes også metoder til "stereoselektiv" syntese, som gør det muligt at fremstille en af enantiomerne selektivt.
Hvad angår de biologiske egenskaber ved levoamfetamin og dexedrin, er der ret store forskelle - levoamfetamin har svært ved at krydse BBB (blod-hjerne-barrieren, et system af specialiserede celler og proteiner, som "filtrerer" kemiske stoffer, der kommer ind i hjernevævet) og har hovedsageligt perifere virkninger - forhøjet blodtryk, øget hjertefrekvens.
Mens D-enantiomeren hovedsageligt har CNS-effekter: Den er mere end fire gange mere effektiv til at frigive dopamin end L-isomeren.
Lad os hæve os lidt over biokemiens dybder og se på, hvordan kiralitet påvirker vores hverdag. Lad os f.eks. tage et velkendt lægemiddel som amfetamin. Det er godkendt af FDA (Food and Drugs Administration) og sælges under varemærket Adderall til behandling af narkolepsi.
Det har to enantiomerer, L-amfetamin (levoamfetamin) og D-amfetamin (dextroamfetamin eller dexedrin).
Med klassiske synteseteknikker er resultatet et såkaldt racemat, en blanding af L- og D-enantiomerer i nogenlunde lige store andele. Der findes også metoder til "stereoselektiv" syntese, som gør det muligt at fremstille en af enantiomerne selektivt.
Hvad angår de biologiske egenskaber ved levoamfetamin og dexedrin, er der ret store forskelle - levoamfetamin har svært ved at krydse BBB (blod-hjerne-barrieren, et system af specialiserede celler og proteiner, som "filtrerer" kemiske stoffer, der kommer ind i hjernevævet) og har hovedsageligt perifere virkninger - forhøjet blodtryk, øget hjertefrekvens.
Mens D-enantiomeren hovedsageligt har CNS-effekter: Den er mere end fire gange mere effektiv til at frigive dopamin end L-isomeren.
Så hvorfor sker dette? En af de grundlæggende regler i biokemi er, at et substrat skal passe til et enzym som en nøgle til en lås. Densamme regel gælder også for farmakologi: Et lægemiddelstof skal have strukturel affinitet til sit mål.
Da målproteinets "bindingssted" ikke genkender strukturen af hele molekylet, men kun arrangementet af individuelle atomer, og på dette grundlag stopper proteinmolekylet enten sit arbejde eller aktiveres, kan en lille forskel i den rumlige position af et eller to atomer spille en enorm rolle.
Hvis du kigger nøje på bulkstrukturen af forskellige amfetamin-enantiomerer, vil du se forskellen i atomernes placering i rummet (blå er nitrogenatomet). Og det er et vigtigt punkt i bindingen til proteiner, f.eks. til den samme dopamintransportør (DAT).
Da målproteinets "bindingssted" ikke genkender strukturen af hele molekylet, men kun arrangementet af individuelle atomer, og på dette grundlag stopper proteinmolekylet enten sit arbejde eller aktiveres, kan en lille forskel i den rumlige position af et eller to atomer spille en enorm rolle.
Hvis du kigger nøje på bulkstrukturen af forskellige amfetamin-enantiomerer, vil du se forskellen i atomernes placering i rummet (blå er nitrogenatomet). Og det er et vigtigt punkt i bindingen til proteiner, f.eks. til den samme dopamintransportør (DAT).
Sjovt nokblev Dexedrine brugt inden for rummedicin og på amerikanske astronautflyvninger. Ser du, det er ret farligt at lege med tryk og hæmodynamik i vægtløs tilstand med aktiv omfordeling af kropsvæsker.Men vi har brug for noget til at holde astronauterne tonede, ikke sandt?
Her er sammensætningen af astronauternes førstehjælpskasse - som du kan se ikolonnerne"Stowed/Used", kunnemåneforskerne godt lide at blande dexedrin med scopolamin.
Denne blanding blev rapporteret at være ekstremt effektiv til behandling af kvalme. Der var også et krav om, at astronauterne skulle tage 10 mg dexedrin, når de kom ned fra kredsløbet.
Her er sammensætningen af astronauternes førstehjælpskasse - som du kan se ikolonnerne"Stowed/Used", kunnemåneforskerne godt lide at blande dexedrin med scopolamin.
Denne blanding blev rapporteret at være ekstremt effektiv til behandling af kvalme. Der var også et krav om, at astronauterne skulle tage 10 mg dexedrin, når de kom ned fra kredsløbet.
Et sikkert beroligende middel med nuancer
I historien og farmakologien om brugen af forskellige enantiomerer har der ud over amfetaminets sjove erobring af månen også været nogle meget mørke sider, såsom thalidomid.
Kvinder er kendt for at blive "betinget sindssyge" under graviditeten på grund af en større "hormonel storm ", der manifesterer sig som søvnløshed, kvalme, rastløshed og mærkelige smagspræferencer som at kræve en marmelade- og skinkesandwich kl. 1 om natten. I slutningen af 1950'erne vendte lægerne deres opmærksomhed mod det stadig mere populære thalidomid, et sikkert beroligende middel uden alvorlige bivirkninger.
Ja, det lindrede angst og mærkelige adfærdsmæssige abnormiteter, men her er den store nyhed - det var aldrig blevet brugt til graviditet før, ikke engang til rotter.
Kun2-3 år efter, at det var blevet introduceret i praksis, blev lægerne overrasket over, at der blev født et stort antal børn med alle mulige misdannelser: Nogle havde ingen ben, andre havde ingen arme, og nogle blev født helt uden hjerne (bogstaveligt talt).De begyndte at slå op i historikken for receptpligtig medicin under graviditet og fandt thalidomid.
I historien og farmakologien om brugen af forskellige enantiomerer har der ud over amfetaminets sjove erobring af månen også været nogle meget mørke sider, såsom thalidomid.
Kvinder er kendt for at blive "betinget sindssyge" under graviditeten på grund af en større "hormonel storm ", der manifesterer sig som søvnløshed, kvalme, rastløshed og mærkelige smagspræferencer som at kræve en marmelade- og skinkesandwich kl. 1 om natten. I slutningen af 1950'erne vendte lægerne deres opmærksomhed mod det stadig mere populære thalidomid, et sikkert beroligende middel uden alvorlige bivirkninger.
Ja, det lindrede angst og mærkelige adfærdsmæssige abnormiteter, men her er den store nyhed - det var aldrig blevet brugt til graviditet før, ikke engang til rotter.
Kun2-3 år efter, at det var blevet introduceret i praksis, blev lægerne overrasket over, at der blev født et stort antal børn med alle mulige misdannelser: Nogle havde ingen ben, andre havde ingen arme, og nogle blev født helt uden hjerne (bogstaveligt talt).De begyndte at slå op i historikken for receptpligtig medicin under graviditet og fandt thalidomid.
Naturligvis blev brugen af det straks stoppet, og der blev indledt en flerårig undersøgelse af, hvordan det overhovedet kunne komme på markedet. Jeg vil ikke kede læseren med forsøgenes omskiftelighed, men jeg vil komme til sagen.
Syntesen, som ikke var stereoselektiv, frembragte to enantiomerer, D- og L-. Den ene var et rigtig godt og velegnet beroligende middel uden bivirkninger, den anden var teratogen, dvs. forårsagede medfødte misdannelser.
Essensen af den giftige virkning af thalidomid (enantiomerens onde bror) var, at det ligesom sennepsgas blev inkorporeret i DNA'et. Selv om dette kun er en af de mange mekanismer for toksisk virkning, der er blevet opdaget, er det afgørende i en situation, hvor man har en masse celler, der konstant deler sig og vokser med stormskridt.
Syntesen, som ikke var stereoselektiv, frembragte to enantiomerer, D- og L-. Den ene var et rigtig godt og velegnet beroligende middel uden bivirkninger, den anden var teratogen, dvs. forårsagede medfødte misdannelser.
Essensen af den giftige virkning af thalidomid (enantiomerens onde bror) var, at det ligesom sennepsgas blev inkorporeret i DNA'et. Selv om dette kun er en af de mange mekanismer for toksisk virkning, der er blevet opdaget, er det afgørende i en situation, hvor man har en masse celler, der konstant deler sig og vokser med stormskridt.
Rækken af tragiske hændelser og handicap forårsaget af dette lægemiddel er blevet kaldt thalidomid-tragedien. Detmest interessante er, at produktionsvirksomheden slet ikke gik konkurs på grund af betalingerne til ofrene; desuden klarer Grünenthal sig stadig fint og trives og producerer det opioide smertestillende middel tramadol.
Og nogle gange stikker den også sølle 50 millioner euro af til forskellige organisationer for mennesker med handicap.
Desuden har vores "elskede" FDA selvfølgelig indført flere yderligere obligatoriske teratogenicitetstest, som før thalidomidtragedien udelukkende var medicinalvirksomhedernes ansvar.
Ketamin: hallucinogen, antidepressivt eller beroligende middel?
Derudover er der mange andre tilfælde, hvor placeringen af et eller to atomer i et molekyle var afgørende, som f.eks. i syntesen af citalopram og escitalopram (L-isomer).
Det andet adskiller sig fra det første ved sin større affinitet (selektivitet) for serotonintransportøren, som pumper serotonin tilbage i neuronet efter frigivelse. Når transportøren blokeres, øges den tid, serotonin opholder sig i det intersynaptiske rum, og lægemidlets antidepressive virkning øges tilsvarende.
Af andre lovende antidepressiva kan vi nævne ketamin, som tidligere udelukkende blev brugt til generel anæstesi. Det findes også som to optiske isomerer - arketamin (R-ketamin) og esketamin (S-ketamin).
I lang tid var læger og farmakologer ikke opmærksomme på forskellene mellem racemat og de individuelle former, men nu, hvor stoffet undersøges aktivt som et antidepressivt middel og til behandling af forskellige former for angstlidelser, har disse forskelle fået mere opmærksomhed.
Arketamin er mere end 4 gange mindre aktivt end esketamin med hensyn til NMDA-receptorer, hvis blokade er årsagen til fe-hallucinationerne.
Og nogle gange stikker den også sølle 50 millioner euro af til forskellige organisationer for mennesker med handicap.
Desuden har vores "elskede" FDA selvfølgelig indført flere yderligere obligatoriske teratogenicitetstest, som før thalidomidtragedien udelukkende var medicinalvirksomhedernes ansvar.
Ketamin: hallucinogen, antidepressivt eller beroligende middel?
Derudover er der mange andre tilfælde, hvor placeringen af et eller to atomer i et molekyle var afgørende, som f.eks. i syntesen af citalopram og escitalopram (L-isomer).
Det andet adskiller sig fra det første ved sin større affinitet (selektivitet) for serotonintransportøren, som pumper serotonin tilbage i neuronet efter frigivelse. Når transportøren blokeres, øges den tid, serotonin opholder sig i det intersynaptiske rum, og lægemidlets antidepressive virkning øges tilsvarende.
Af andre lovende antidepressiva kan vi nævne ketamin, som tidligere udelukkende blev brugt til generel anæstesi. Det findes også som to optiske isomerer - arketamin (R-ketamin) og esketamin (S-ketamin).
I lang tid var læger og farmakologer ikke opmærksomme på forskellene mellem racemat og de individuelle former, men nu, hvor stoffet undersøges aktivt som et antidepressivt middel og til behandling af forskellige former for angstlidelser, har disse forskelle fået mere opmærksomhed.
Arketamin er mere end 4 gange mindre aktivt end esketamin med hensyn til NMDA-receptorer, hvis blokade er årsagen til fe-hallucinationerne.
Til gengæld har R-isomeren to unikke egenskaber: aktivering af AMPA-receptorer (receptorer, der normalt aktiveres af glutamat og er involveret i dannelsen af den såkaldte langtidspotentialitet - et af de biologiske grundlag for hukommelsesprocessen) og dannelse af en unik metabolit, der kun er karakteristisk for arketamin- (2R,6R)-HNK.
Denne metabolit, der blot kaldes hydroxynoroquethamin, eller mere præcist dens R-stereoisomer, er et moderat stærkt psykostimulerende middel og et godt antidepressivt middel.
Denne metabolit, der blot kaldes hydroxynoroquethamin, eller mere præcist dens R-stereoisomer, er et moderat stærkt psykostimulerende middel og et godt antidepressivt middel.
Dens tvillingebror, esketamin, er også værd at nævne. Det er en mere potent NMDA-antagonist og dopamin-genoptagelseshæmmer. Men hvis du tror, at det er en god ting, tager du fejl. Når der er meget af denne neurotransmitter, begynder man mildt sagt at føle sig ude af kontakt med virkeligheden.
Et eksempel på en sådan tilstand er alkoholisk delirium - denne patologiske tilstand ligner i sin mekanisme delvist virkningerne af ren esketaminadministration.
Men hvis patienten får injiceret meget esketamin, vil han falde i en meget mild (medhensyn til tolerance ) anæstesi, hvorefter personen vil være næsten helt fri for postnarkotisk agitation, som ganske ofte observeres ved brug af "klassisk" racemisk ketamin.
Et eksempel på en sådan tilstand er alkoholisk delirium - denne patologiske tilstand ligner i sin mekanisme delvist virkningerne af ren esketaminadministration.
Men hvis patienten får injiceret meget esketamin, vil han falde i en meget mild (medhensyn til tolerance ) anæstesi, hvorefter personen vil være næsten helt fri for postnarkotisk agitation, som ganske ofte observeres ved brug af "klassisk" racemisk ketamin.
Og dette er kun en lille del af alle de mulige eksempler på forskelle i den biologiske aktivitet af optiske isomerer af lægemidler.
Der er i øjeblikket mange kliniske forsøg i gang, som bør afsløre disse mest klinisk signifikante forskelle i aktivitet i stoffer, der tidligere kun er blevet brugt som racemiske blandinger.
Og disse forskelle kan være ubetydelige i deres styrke (der vil ikke ske noget farligt for patienten, hvis han bruger citalopram i stedet for escitalopram) eller meget vigtige, som i tilfældet med thalidomid.
Der er i øjeblikket mange kliniske forsøg i gang, som bør afsløre disse mest klinisk signifikante forskelle i aktivitet i stoffer, der tidligere kun er blevet brugt som racemiske blandinger.
Og disse forskelle kan være ubetydelige i deres styrke (der vil ikke ske noget farligt for patienten, hvis han bruger citalopram i stedet for escitalopram) eller meget vigtige, som i tilfældet med thalidomid.