Clonazolam-syntese

[G.Patton]

Indledning

Det arbejde, der præsenteres her, har vist muligheden for Clonazolam-syntese (også kendt som Clonitrazolam; 6-(2-Chlorophenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin). Denne syntesevej lader opskalere reaktionen og øge reaktionsudbyttet. Det er ikke nødvendigt at bruge vanskelige laboratorieteknikker eller dyre glasvarer. Du skal dog finde ret usædvanlige reagenser og være forsigtig med dem.

Udstyr og glasvarer.

• Pæreformede kolber med rund bund 20 ml X2;
• TLC-sæt (valgfrit);
• Opvarmet magnetiskomrører;
• Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
• Laboratorievægt (0,01 - 100 g er passende);
• Pasteur-pipetter;
• Vandstrålesuger (valgfrit);
• Buchner-kolbe og tragt (eller lille Schott-filter);
• Konventionel tragt;
• Filterpapir;
• Refluxkondensator (lille);
• Bægerglas 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
• Glasstang;
• Målecylinder til 10 ml og 100 ml;
• Skilletragte 50 ml X2;
• Roterende fordamper (valgfrit);
• Vand/olie-bad.

Reagenser:

• 2-Amino-2′-chloro-5-nitrobenzophenon 1,66 g, 6 mmol;
• 2-Chlor-1,1,1-triethoxyethan 1,38 g, 6,9 mmol;
• Glacial eddikesyre 378 mkL;
• Toluen 5 mL;
• Natriumbicarbonat (Na2CO3) ~50 g;
• Vandfrit magnesiumsulfat (MgSO4) ~50 g;
• Acetone 60 ml;
• Natriumiodid (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
• Dichlormethan (CH2Cl2) ~50 mL;
• Destilleret vand, ~1 L;
• Natriumthiosulfat (Na2S2O3) 2 g;
• Ethanol (EtOH) 60 mL;
• Natriumazid (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
• Ethylacetat (EtOAc) ~50 mL;
• Tetrahydrofuran 30 mL;
• Triphenylphosphin 1,89 g, 2,4 mmol;
• Hexan ~100 mL;
• Acetylhydrazin (acethydrazid), 90 %, 29 mg, 0,35 mmol;
• Methanol, 3 mL + ~50 mL;
• Tert-butylmethylether ~50 mL.

Kogepunkt: 524,5 ± 50,0 ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 229 °C - 231 °C;
Molekylvægt: 353,77 g/mol;
Densitet: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 33887-02-4.

Fremgangsmåde

5-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin

En blanding af 2-amino-2′-chlor-5-nitrobenzophenon (1,66 g, 6 mmol), 2-chlor-1,1,1-triethoxyethan (1,38 g, 6,9 mmol), iseddikesyre (360 μL) og toluen (5 mL) blev tilbagesvalet i 6 timer i den 20 ml pæreformede rundbundede kolbe. Efter afkøling til stuetemperatur blev blandingen delt mellem ethylacetat og mættet vandigt natriumbicarbonat. Det organiske lag blev tørret (vandfrit magnesiumsulfat), og de flygtige stoffer blev fjernet for at give en brun olie, som blev opløst i acetone (60 ml).

Natriumiodid (1,35 g, 9 mmol) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer og derefter inddampet til tørhed. Resten blev delt mellem dichlormethan og vand (indeholdende en lille mængde natriumthiosulfat). Det organiske lag blev opsamlet og tørret (vandfrit magnesiumsulfat). Fjernelse af opløsningsmidlet gav en brun olie (2,62 g).

Denne blev opløst i ethanol (60 ml), og natriumazid (780 mg, 12 mmol) blev tilsat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter koncentreret til et lille volumen under vakuum. Resten blev delt mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag blev opsamlet og inddampet til en brun olie (2,36 g), som blev opløst i tetrahydrofuran (30 mL).

Vand (600 μL) og triphenylphosphin (1,89 g, 2,4 mmol) blev tilsat, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev inddampet til tørhed for at give en brun olie (3,76 g). En del af denne (960 mg) blev renset ved præparativ tyndlagskromatografi (TLC) (silicagel, 2 mm; hexan/ethylacetat, 7/3) for at give et lysegult pulver (158 mg): m.p. 119°C-121°C.

6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (clonazolam)
En opløsning af 5-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazin (acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) og iseddikesyre (18 μL) i methanol (3 mL) blev omrørt i 48 timer ved stuetemperatur.

De flygtige stoffer blev flyttet under vakuum, og resten blev tritureret med methyl-tert-butylether for at give et gult pulver (99 mg). Dette blev opvarmet (sandbad ved 225 °C) i 10 minutter under reduceret tryk for at give gult pulver. Dette blev oprenset ved præparativ TLC (silicagel, 2 mm; ethylacetat/methanol, 9/1) og tritueret med tert-butylmethylether for at give et næsten farveløst fast stof (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).

 

[Wouldlive]

Vi takker for hjælpen!

 

[Monei]

Godt bidrag, mand, clonazolam er helt klart en af mine yndlingsbenzoer. Jeg ville også være interesseret i noget litteratur om andre lovlige benzotyper som flualprazolam eller etizolam.

 

[diogenes]

Jeg ville også være interesseret i syntesen af Etizolam, er der nogen, der har erfaring med det? Det var den eneste benzo, jeg kunne lide, men i øjeblikket er alle kilder tørret ud.