Introduktion
Dezocin, der sælges under varemærket Dalgan, er et atypisk opioidanalgetikum, som bruges til behandling af smerter. Det bruges ved intravenøs infusion og intramuskulær injektion. Dezocin er en opioidreceptormodulator, der fungerer som en delvis agonist af μ- og κ-opioidreceptorerne. Det har en lignende virkningsprofil som beslægtede opioider, der virker på μ-opioidreceptoren, herunder analgesi og eufori. I modsætning til andre opioider, der virker på κ-opioidreceptoren, giver Dezocine dog ikke bivirkninger som dysfori eller hallucinationer ved nogen terapeutisk anvendt dosis.
Dezocine er medlem af benzomorphan-gruppen af opioider. Det er i familie med andre benzomorfe opioider, som f.eks. pentazocin. Dezocin er usædvanligt blandt opioider, da det er et af de få primære aminer, der vides at være aktivt som opioid (sammen med bisnortilidin, en aktiv metabolit af tilidin).
Dezocin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromid]. er et bleghvidt krystalpulver. Det har ingen tydelig lugt. Saltet er opløseligt ved 20 mg/mL, og en 2 % opløsning har en pH på 4,6.
Syntesen af dezocin begynder med kondensering af 1-methyl-7-methoxy-2-tetralon med 1,5-dibrompentan ved brug af NaH eller kalium-tert-butoxid. Dette giver 1-(5-brompentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon, som derefter cykliseres med NaH for at producere 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on. Produktet behandles derefter med hydroxylaminhydrochlorid for at give et oxim. En reduktionsreaktion i hydrogengas producerer en isomerisk blanding, hvorfra det endelige produkt krystalliseres og spaltes med HBr.
Dezocine er medlem af benzomorphan-gruppen af opioider. Det er i familie med andre benzomorfe opioider, som f.eks. pentazocin. Dezocin er usædvanligt blandt opioider, da det er et af de få primære aminer, der vides at være aktivt som opioid (sammen med bisnortilidin, en aktiv metabolit af tilidin).
Dezocin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromid]. er et bleghvidt krystalpulver. Det har ingen tydelig lugt. Saltet er opløseligt ved 20 mg/mL, og en 2 % opløsning har en pH på 4,6.
Syntesen af dezocin begynder med kondensering af 1-methyl-7-methoxy-2-tetralon med 1,5-dibrompentan ved brug af NaH eller kalium-tert-butoxid. Dette giver 1-(5-brompentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon, som derefter cykliseres med NaH for at producere 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on. Produktet behandles derefter med hydroxylaminhydrochlorid for at give et oxim. En reduktionsreaktion i hydrogengas producerer en isomerisk blanding, hvorfra det endelige produkt krystalliseres og spaltes med HBr.
Udstyr og glasvarer.
- 10 L rundbundet kolbe (RBF) eller batchreaktor;
- 2 L og 200 mL RBF;
- Magnetisk omrører eller topomrører;
- Termometer af laboratoriekvalitet (0 °C til 100 °C);
- 2 L skilletragt;
- ~50 l nitrogengasballon (1 bar);
- Apparat til vakuumdestillation;
- Rotovap-maskine (stor);
- Vakuumkilde;
- Glasstang og spatel;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatet;
- Laboratorievægt (0,1 - 1000 g er passende);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 bægerglas;
- Buchner-kolbe og tragt, 2 L;
- Refluxkondensator;
- 200 mL Parr-apparat eller 500 mL RBF;
- Kilde til brintgas (H2);
- TLC-kit (valgfrit);
- Vandbad.
Reagenser.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralon ( 1);
- 2,8 L tert-butylalkohol (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-Dibromopentan;
- 1,0 g natriumiodid (NaI);
- ~ 1,5 L destilleret vand (H2O);
- ~300 mL Benzen;
- 750 mL dimethylformamid (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Natriumhydrid (NaH) 57 % dispersion i mineralolie;
- ~500 mL Diethylether (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hydroxylaminhydrochlorid (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Natriumacetat (AcONa);
- 450 mL Methanol (MeOH);
- ~ 500 g Magnesiumsulfat (MgSO4);
- 3 tsk (14,8 mL) Ni/Raney;
- 100 ml ethanol (EtOH);
- 50 mL Ammoniumhydroxid (NH4OH) aq. koncentreret opløsning;
- 60 mL brintoverilte 48 % (HBr);
- ~ 200 mL saltsyre (HCl) konc;
- ~ 50 g aktivt kul;
- ~200 mL hexan.
Kogepunkt: 392,6 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 269-270 °C;
Molekylvægt: 245,36 g/mol;
Densitet: 1,082 g/mL;
CAS-nummer: 53648-55-8.
Fremgangsmåde
1-(5-brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2)
En opløsning af 238 g (2,14 mol) tert-BuOK og 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralon ( 1 ) i 1,3 l tert-BuOH under N2 blev omrørt i 45 min. Denne opløsning blev tilsat over 30 minutter til en omrørt opløsning af 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibrompentan og 1,0 g NaI i 1,5 L tert-BuOH under N2 i 10 L rundbundet kolbe eller batchreaktor. Blandingen blev omrørt 2 timer, koncentreret til 1,5 L og fortyndet med H2O, og det organiske lag blev adskilt. Det vandige lag blev ekstraheret med C6H6, og de kombinerede organiske portioner blev vasket med fortyndet syre efterfulgt af H2O, tørret (MgSO4), koncentreret og destilleret for at give 443 g 1-(5-brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
En opløsning af 238 g (2,14 mol) tert-BuOK og 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralon ( 1 ) i 1,3 l tert-BuOH under N2 blev omrørt i 45 min. Denne opløsning blev tilsat over 30 minutter til en omrørt opløsning af 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibrompentan og 1,0 g NaI i 1,5 L tert-BuOH under N2 i 10 L rundbundet kolbe eller batchreaktor. Blandingen blev omrørt 2 timer, koncentreret til 1,5 L og fortyndet med H2O, og det organiske lag blev adskilt. Det vandige lag blev ekstraheret med C6H6, og de kombinerede organiske portioner blev vasket med fortyndet syre efterfulgt af H2O, tørret (MgSO4), koncentreret og destilleret for at give 443 g 1-(5-brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
I en typisk procedure blev en opløsning af 92 g (0,271 mol) 1-(5-brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon ( 2 ) i 250 ml DMF langsomt tilsat til en omrørt blanding af NaH (12,6 g, 0,299 mol af en 57% dispersion i mineralolie) vasket fri for mineralolie og 500 mL DMF i 2L RBF med tilbagesvalingskondensator. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 85 °C i 3 timer. Fortynding af blandingen med H2O efterfulgt af Et2O-ekstraktion, tørring med MgSO4 og destillation gav 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Destillatet størknede. En del blev omkrystalliseret fra n-hexan og havde m.p. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on-oxim (4)
En opløsning af NH2OH blev fremstillet ved at blande NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) og AcONa (16,5 g, 0,2 mol) i 450 mL MeOH. Efter 1 time blev blandingen filtreret, og filtratet blev behandlet med 10 g (0,04 mol) af 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on ( 3). Efter 5 timers tilbagesvaling i 2 L RBF med tilbagesvalingskondensator blev opløsningen koncentreret til 200 mL, og efter afkøling og filtrering blev der opnået 8,0 g oxim ( 4), m.p. 174-176 °C.
En opløsning af NH2OH blev fremstillet ved at blande NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) og AcONa (16,5 g, 0,2 mol) i 450 mL MeOH. Efter 1 time blev blandingen filtreret, og filtratet blev behandlet med 10 g (0,04 mol) af 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on ( 3). Efter 5 timers tilbagesvaling i 2 L RBF med tilbagesvalingskondensator blev opløsningen koncentreret til 200 mL, og efter afkøling og filtrering blev der opnået 8,0 g oxim ( 4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amin HCI (5)
Reduktionsprocedure. I en typisk reduktion blev en blanding af 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on-oxim, 3 tsk (14,8 mL) Ni/Raney, 100 ml EtOH og 50 mL koncentreret NH4OH hydrogeneret i et Parr-apparat ved 45 psi (3,1 bar) og 50 °С. Katalysatoren blev fjernet, og fitraten blev koncentreret og destilleret for at give 13,1 g olie, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg). GC-MS-analyse viste to isomerer (95:5). Omdannelse til HCl-saltet gav efter omkrystallisation fra H2O 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amin HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Reduktionsprocedure. I en typisk reduktion blev en blanding af 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on-oxim, 3 tsk (14,8 mL) Ni/Raney, 100 ml EtOH og 50 mL koncentreret NH4OH hydrogeneret i et Parr-apparat ved 45 psi (3,1 bar) og 50 °С. Katalysatoren blev fjernet, og fitraten blev koncentreret og destilleret for at give 13,1 g olie, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg). GC-MS-analyse viste to isomerer (95:5). Omdannelse til HCl-saltet gav efter omkrystallisation fra H2O 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amin HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Patton-note: Du kan bruge hydrogenering uden tryk ved at boble hydrogengas (H2) via opløsningen. Du skal også tilføje dobbelt eller mere mængde Ni/Re-katalysator i dette tilfælde. Overvej, at reaktionstiden vil blive øget 4x fold eller mere. Kontrollérreaktionen ved hjælp af TLC].
Dezocin (6)
Spaltning af CH3O-gruppe. I en typisk procedure blev 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyclodecen-13p-amin ( 5) tilbagesvalet 30 minutter i 60 ml 48% HBr under N2. Opløsningen blev koncentreret ved resten omkrystalliseret fra H2O (behandlet med aktiveret C) for at give phenol Dezocine ( 6), m.p. 269-270 ° С.
Spaltning af CH3O-gruppe. I en typisk procedure blev 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyclodecen-13p-amin ( 5) tilbagesvalet 30 minutter i 60 ml 48% HBr under N2. Opløsningen blev koncentreret ved resten omkrystalliseret fra H2O (behandlet med aktiveret C) for at give phenol Dezocine ( 6), m.p. 269-270 ° С.
Last edited by a moderator: