hai guys :3 dette blev taget fra vespiary, original synth kan findes her. jeg prøvede at rette alle skrivefejl, jeg så, men hvis der er nogle tilbage, så sig til ^_^
Først starter man med α-brompropiophenon. Hvis man ikke har denne forløber, skal den fremstilles af lettilgængelig og billig propiophenon. Der er mange måder at omdanne propiophenon til α-brompropiophenon på, men den bedste af dem alle er som følger:
Selektiv bromering med kobber(II)-bromid
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Et heterogent system bestående af kobber(II)-bromid i chloroform-ethylacetat udfører selektiv bromering af ketoner. Dette system er det reneste og mest direkte til selektiv bromering, der er rapporteret til dato. I denne artikel beskrives den selektive bromering af hydroxyacetophenoner.
Her er en generel gennemgang af processen for bromerede ketoner (især acetophenoner) med CuBr2 i tilbagesvalende 1:1 ethylacetat/chloroform opløsningsmiddel.
Generel fremgangsmåde for heterogen bromering med kobber(II)-bromid
Kobber(II)-bromid blev finmalet uden tørring i en morter og støder til ca. 80 mesh for at sikre et stort overfladeareal til reaktion. Kobber(II)bromid (0,050 mol) blev anbragt i en erlenmeyerkolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, og ethylacetat (25 mL) blev tilsat og bragt til tilbagesvaling på en magnetisk omrører-varmeplade. Den forbindelse, der skulle bromeres (0,030 mol; det anbefales at bruge et lille overskud for at undgå muligheden for dibromering), blev opløst i eller fortyndet med varm chloroform (25 ml) (eller yderligere 25 ml ethylacetat, hvis forbindelsen ikke var opløselig i chloroform) og tilsat til kolben. Den resulterende reaktionsblanding blev tilbagesvalet under kraftig omrøring for at sikre fuldstændig eksponering af kobber(II)bromid for reaktionsmediet, indtil reaktionen var fuldstændig bedømt ved en farveændring af opløsningen fra grøn til ravgul, forsvinden af alt sort fast stof og ophør af hydrogenbromidudvikling. Med mange forbindelser blev bromineringen anslået, ud fra sammensætningen af de blandede kobberbromider, der blev genvundet, til at være 90-95% komplet på 30-60 minutter, selv om den dybe grønne farve vedblev meget længere. Farven kunne fjernes ved affarvning med Norit A efter fjernelse af kobber(I)-bromid ved filtrering. En induktionsperiode, der varierede med udgangsmaterialet, blev observeret i hvert tilfælde. Kobber(I)-bromid blev opsamlet ved filtrering og vasket godt med ethylacetat. Udbyttet af kobber(I)bromid var 96-100 % i alle tilfælde. Opløsningsmidlerne blev fjernet fra filtratet under reduceret tryk, undtagen når produktet havde et lavt kogepunkt, en egenskab, der krævede fraktioneret destillation.
Når du har din α-brompropifenon, kan du gå en af to veje. Den besværlige måde er, hvor du først skal isolere din α-brompropifenon for derefter at bruge den i den følgende reaktion (kedeligt og ildelugtende, medmindre du selvfølgelig allerede har lavet α-brompropifenon):
Husk, at α-pyrrolidino-propiophenon er en af deres eksperimentelle modeller, men i eksemplet med den eksperimentelle reaktion bruger de diethylamin til at fremstille α-diethylamino-propiophenon. Hvis man erstatter diethylamin med pyrrolidin i denne reaktion, får man den ønskede α-pyrrolidino-propiophenon.
Taget fra Chem. Abs. Vol. 56, 2384g og/eller US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-brompropiophenon og 850 g diethylamin kombineres under omrøring og opvarmes på et vandbad til kogning. Bundfaldet filtreres fra under sugning og vaskes med benzen. Filtratet rystes op med vandig hydrogenchlorid, den vandige opløsning gøres alkalisk og æteriseres. Opløsningen, der er befriet for æteren, fraktioneres. Kogepunktet (6 mm) er 140 °C, og udbyttet er 800 g. Basen opløses i ethylacetat og udfældes med isopropanolisk hydrogenchlorid. Efter sugefiltrering og vask med ether er udbyttet 750 g (80 %) og smeltepunktet 168 °C."
En meget bedre og praktisk måde at gøre det på er at starte lige der, hvor syntesen af α-brompropiophenon i tilbagesvalende ethylacetat/chloroform slap: Ved at erstatte pyridin med pyrrolidin får man det ønskede α-pyrrolidinopropiophenon.
Fremstilling af de substituerede 1-benzoylpyridiniumsalte
"Pyridiniumbromiderne kan fremstilles direkte fra filtratet, der indeholder den rå α-bromketon, ved tilsætning af et lille overskud (0,03 mol) eller pyridin efterfulgt af opvarmning på dampbadet. En alternativ procedure var at fjerne chloroform-ethylacetat under reduceret tryk og opløse den rå α-bromketon (der giver kløe!) i acetone før tilsætning af pyridin. Sidstnævnte metode gav nogle gange råprodukter, som var mindre misfarvede og havde højere smeltepunkter. Begge metoder gav gode udbytter."
Jeg vil gætte på, at 24 timer ville være godt nok til at opnå den ønskede transformation. Der er sandsynligvis brug for mindre. Man kan nemt måle reaktionens forløb ved at observere den langsomme aflejring af pyridinsalt. Der er heller ingen frygt for dannelse af væsentlige sideprodukter, da α-pyrrolidino-propiophenonstrukturen forhindrer enhver dannelse af pyrazinforurening. Hvis det er tilfældet, bør α-pyrrolidino-propriophenon være det eneste materiale, der udvindes. Denne syntese er helt sikkert ideel, da man går direkte fra kommerciel propiophenon til slutproduktet α-pyrrolidino-propiophenon uden brug af vakuumdestillation i det, der dybest set er en "one-pot"-proces.
Hvad angår doseringen, ved jeg det ikke. De tabletter, der skulle fremstilles, skulle ifølge patentet ideelt set indeholde 25 mg af hvert produkt. De skulle tages ved hvert måltid hver dag, så den daglige dosis blev i gennemsnit 75 mg. Bivirkningerne var en midlertidig sænkning af blodtrykket med den ønskelige mangel på observeret hypertensiv respons (godt for mig!).
(fidelis note: dette var til højre for afsnittet "US Pat. 3,001,910", men i sin egen lille boks, så jeg var usikker på, hvor jeg skulle placere den) Mulig one-pot bromering/aminering?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Med hensyn til direkte aminering af α-bromoketoner med heterocykler viser tabel II (s. 3460) i denne artikel udbytter på 66-99 % for forskellige α-pyridino-acetophenoner. Dette tyder stærkt på, at det er den bedste og sikreste måde at gå videre fra CHCl3-EtOAc-reaktionsfasen til substition med pyrrolidin. Da ingen bryder sig om at håndtere tårepersende α-bromprophenon, giver denne ændring en velkommen strømlining af processen fra start til slut. Gad vide, om der udfældes et salt af det ønskede produkt eller blot et salt af selve pyrrolidin? Eller om der overhovedet udfældes noget salt?
Jeg ville begynde med at koncentrere CHCl3/EtOAc-blandingen (bp 77/82 °C), vaske koncentratet med fortyndet NaOH og derefter med vand. Dernæst ekstraheres den organiske fase med 10 % HCl, syreekstrakterne samles og basificeres omhyggeligt, produktet ekstraheres i et passende opløsningsmiddel, og aminet udfældes med tør HCl-gas. Men hvem ved? Måske kan opløsningsmidlet bare inddampes, så man får en krystallinsk base.
Enkel α-bromering af propiophenon med 95 % udbytte
Jeg citerer:
"Af de mange måder at α-bromere ketoner på, har vi haft ensartet gode resultater med CuBr2 i tilbagesvalende CHCl3-EtOAc."
Taget fra:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Generel procedure:
2-Bromocylcododecanon
Cyclododecanon (9,1 g, 0,050 mol), chloroform (50 ml) og ethylacetat (50 ml) blev anbragt i en 250 ml trehalset kolbe udstyret med magnetisk omrører, nitrogenindløbsrør og tilbagesvalingskondensator. Pulveriseret kobberbromid (22,3 g, 0,10 mol) blev tilsat i små portioner over en periode på 2 timer, hvor reaktionsblandingen blev holdt på 75-80 °C, mens en konstant strøm af nitrogengas blev boblet gennem reaktionsopløsningen. Den grønne farve fra hver portion fik lov til at forsvinde, før den næste portion blev tilsat. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev opløsningen opvarmet i 1,5 time, indtil den grønne farve og det mørke kobberbromid forsvandt, afkølet og filtreret, og det farveløse faste kobberbromid blev vasket med 25 ml chloroform. Det kombinerede filtrat og vaske blev inddampet, og den olieagtige rest blev genopløst i 200 mL diethylether, vasket med vand (50 mL), 5% natriumbicarbonat (2 × 50 mL) og saltvand (50 mL) og derefter tørret over natriumsulfat. Efter filtrering, roterende fordampning af opløsningsmiddel og afkøling (-10 °C) størknede den resulterende olie for at give cremefarvede krystaller (11,8 g, 90 %) af 2-bromocyclododecanon.
α-Bromopropiophenon blev fremstillet i en skala på 100 mmol (tilsætning 1,5 h, omrøring 1,5 h) som en olie. Udbytte 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Ifølge tabel I var reaktionen med propiophenon 5 timer i alt med et udbytte på 95 %.
Først starter man med α-brompropiophenon. Hvis man ikke har denne forløber, skal den fremstilles af lettilgængelig og billig propiophenon. Der er mange måder at omdanne propiophenon til α-brompropiophenon på, men den bedste af dem alle er som følger:
Selektiv bromering med kobber(II)-bromid
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Et heterogent system bestående af kobber(II)-bromid i chloroform-ethylacetat udfører selektiv bromering af ketoner. Dette system er det reneste og mest direkte til selektiv bromering, der er rapporteret til dato. I denne artikel beskrives den selektive bromering af hydroxyacetophenoner.
Her er en generel gennemgang af processen for bromerede ketoner (især acetophenoner) med CuBr2 i tilbagesvalende 1:1 ethylacetat/chloroform opløsningsmiddel.
Generel fremgangsmåde for heterogen bromering med kobber(II)-bromid
Kobber(II)-bromid blev finmalet uden tørring i en morter og støder til ca. 80 mesh for at sikre et stort overfladeareal til reaktion. Kobber(II)bromid (0,050 mol) blev anbragt i en erlenmeyerkolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, og ethylacetat (25 mL) blev tilsat og bragt til tilbagesvaling på en magnetisk omrører-varmeplade. Den forbindelse, der skulle bromeres (0,030 mol; det anbefales at bruge et lille overskud for at undgå muligheden for dibromering), blev opløst i eller fortyndet med varm chloroform (25 ml) (eller yderligere 25 ml ethylacetat, hvis forbindelsen ikke var opløselig i chloroform) og tilsat til kolben. Den resulterende reaktionsblanding blev tilbagesvalet under kraftig omrøring for at sikre fuldstændig eksponering af kobber(II)bromid for reaktionsmediet, indtil reaktionen var fuldstændig bedømt ved en farveændring af opløsningen fra grøn til ravgul, forsvinden af alt sort fast stof og ophør af hydrogenbromidudvikling. Med mange forbindelser blev bromineringen anslået, ud fra sammensætningen af de blandede kobberbromider, der blev genvundet, til at være 90-95% komplet på 30-60 minutter, selv om den dybe grønne farve vedblev meget længere. Farven kunne fjernes ved affarvning med Norit A efter fjernelse af kobber(I)-bromid ved filtrering. En induktionsperiode, der varierede med udgangsmaterialet, blev observeret i hvert tilfælde. Kobber(I)-bromid blev opsamlet ved filtrering og vasket godt med ethylacetat. Udbyttet af kobber(I)bromid var 96-100 % i alle tilfælde. Opløsningsmidlerne blev fjernet fra filtratet under reduceret tryk, undtagen når produktet havde et lavt kogepunkt, en egenskab, der krævede fraktioneret destillation.
Når du har din α-brompropifenon, kan du gå en af to veje. Den besværlige måde er, hvor du først skal isolere din α-brompropifenon for derefter at bruge den i den følgende reaktion (kedeligt og ildelugtende, medmindre du selvfølgelig allerede har lavet α-brompropifenon):
Husk, at α-pyrrolidino-propiophenon er en af deres eksperimentelle modeller, men i eksemplet med den eksperimentelle reaktion bruger de diethylamin til at fremstille α-diethylamino-propiophenon. Hvis man erstatter diethylamin med pyrrolidin i denne reaktion, får man den ønskede α-pyrrolidino-propiophenon.
Taget fra Chem. Abs. Vol. 56, 2384g og/eller US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-brompropiophenon og 850 g diethylamin kombineres under omrøring og opvarmes på et vandbad til kogning. Bundfaldet filtreres fra under sugning og vaskes med benzen. Filtratet rystes op med vandig hydrogenchlorid, den vandige opløsning gøres alkalisk og æteriseres. Opløsningen, der er befriet for æteren, fraktioneres. Kogepunktet (6 mm) er 140 °C, og udbyttet er 800 g. Basen opløses i ethylacetat og udfældes med isopropanolisk hydrogenchlorid. Efter sugefiltrering og vask med ether er udbyttet 750 g (80 %) og smeltepunktet 168 °C."
En meget bedre og praktisk måde at gøre det på er at starte lige der, hvor syntesen af α-brompropiophenon i tilbagesvalende ethylacetat/chloroform slap: Ved at erstatte pyridin med pyrrolidin får man det ønskede α-pyrrolidinopropiophenon.
Fremstilling af de substituerede 1-benzoylpyridiniumsalte
"Pyridiniumbromiderne kan fremstilles direkte fra filtratet, der indeholder den rå α-bromketon, ved tilsætning af et lille overskud (0,03 mol) eller pyridin efterfulgt af opvarmning på dampbadet. En alternativ procedure var at fjerne chloroform-ethylacetat under reduceret tryk og opløse den rå α-bromketon (der giver kløe!) i acetone før tilsætning af pyridin. Sidstnævnte metode gav nogle gange råprodukter, som var mindre misfarvede og havde højere smeltepunkter. Begge metoder gav gode udbytter."
Jeg vil gætte på, at 24 timer ville være godt nok til at opnå den ønskede transformation. Der er sandsynligvis brug for mindre. Man kan nemt måle reaktionens forløb ved at observere den langsomme aflejring af pyridinsalt. Der er heller ingen frygt for dannelse af væsentlige sideprodukter, da α-pyrrolidino-propiophenonstrukturen forhindrer enhver dannelse af pyrazinforurening. Hvis det er tilfældet, bør α-pyrrolidino-propriophenon være det eneste materiale, der udvindes. Denne syntese er helt sikkert ideel, da man går direkte fra kommerciel propiophenon til slutproduktet α-pyrrolidino-propiophenon uden brug af vakuumdestillation i det, der dybest set er en "one-pot"-proces.
Hvad angår doseringen, ved jeg det ikke. De tabletter, der skulle fremstilles, skulle ifølge patentet ideelt set indeholde 25 mg af hvert produkt. De skulle tages ved hvert måltid hver dag, så den daglige dosis blev i gennemsnit 75 mg. Bivirkningerne var en midlertidig sænkning af blodtrykket med den ønskelige mangel på observeret hypertensiv respons (godt for mig!).
(fidelis note: dette var til højre for afsnittet "US Pat. 3,001,910", men i sin egen lille boks, så jeg var usikker på, hvor jeg skulle placere den) Mulig one-pot bromering/aminering?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Med hensyn til direkte aminering af α-bromoketoner med heterocykler viser tabel II (s. 3460) i denne artikel udbytter på 66-99 % for forskellige α-pyridino-acetophenoner. Dette tyder stærkt på, at det er den bedste og sikreste måde at gå videre fra CHCl3-EtOAc-reaktionsfasen til substition med pyrrolidin. Da ingen bryder sig om at håndtere tårepersende α-bromprophenon, giver denne ændring en velkommen strømlining af processen fra start til slut. Gad vide, om der udfældes et salt af det ønskede produkt eller blot et salt af selve pyrrolidin? Eller om der overhovedet udfældes noget salt?
Jeg ville begynde med at koncentrere CHCl3/EtOAc-blandingen (bp 77/82 °C), vaske koncentratet med fortyndet NaOH og derefter med vand. Dernæst ekstraheres den organiske fase med 10 % HCl, syreekstrakterne samles og basificeres omhyggeligt, produktet ekstraheres i et passende opløsningsmiddel, og aminet udfældes med tør HCl-gas. Men hvem ved? Måske kan opløsningsmidlet bare inddampes, så man får en krystallinsk base.
Enkel α-bromering af propiophenon med 95 % udbytte
Jeg citerer:
"Af de mange måder at α-bromere ketoner på, har vi haft ensartet gode resultater med CuBr2 i tilbagesvalende CHCl3-EtOAc."
Taget fra:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Generel procedure:
2-Bromocylcododecanon
Cyclododecanon (9,1 g, 0,050 mol), chloroform (50 ml) og ethylacetat (50 ml) blev anbragt i en 250 ml trehalset kolbe udstyret med magnetisk omrører, nitrogenindløbsrør og tilbagesvalingskondensator. Pulveriseret kobberbromid (22,3 g, 0,10 mol) blev tilsat i små portioner over en periode på 2 timer, hvor reaktionsblandingen blev holdt på 75-80 °C, mens en konstant strøm af nitrogengas blev boblet gennem reaktionsopløsningen. Den grønne farve fra hver portion fik lov til at forsvinde, før den næste portion blev tilsat. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev opløsningen opvarmet i 1,5 time, indtil den grønne farve og det mørke kobberbromid forsvandt, afkølet og filtreret, og det farveløse faste kobberbromid blev vasket med 25 ml chloroform. Det kombinerede filtrat og vaske blev inddampet, og den olieagtige rest blev genopløst i 200 mL diethylether, vasket med vand (50 mL), 5% natriumbicarbonat (2 × 50 mL) og saltvand (50 mL) og derefter tørret over natriumsulfat. Efter filtrering, roterende fordampning af opløsningsmiddel og afkøling (-10 °C) størknede den resulterende olie for at give cremefarvede krystaller (11,8 g, 90 %) af 2-bromocyclododecanon.
α-Bromopropiophenon blev fremstillet i en skala på 100 mmol (tilsætning 1,5 h, omrøring 1,5 h) som en olie. Udbytte 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Ifølge tabel I var reaktionen med propiophenon 5 timer i alt med et udbytte på 95 %.
