DMT. Del I. Generel farmakologi

[Brain]

DMT (2-(1H-Indol-3-yl)-N, N-dimethylethanamin); N, N-Dimethyltryptamin; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; god molecule - et psykoaktivt stof, der tilhører gruppen af substituerede tryptaminer og er kendetegnet ved ekstremt kraftige psykedeliske virkninger og kortvarig virkning, tilhører klassen af entheogener. Oprindelsen til brugen af ayahuasca i Amazonas-bassinet fortaber sig i forhistoriens tåger. Ingen kan med sikkerhed sige, hvor denne praksis stammer fra, og det eneste, man kan sige med sikkerhed, er, at den allerede var udbredt blandt adskillige indfødte stammer i hele Amazonas, da vestlige etnografer blev opmærksomme på ayahuasca i midten af det 19. århundrede. Alene denne kendsgerning taler for, at den er gammel; derudover ved man ikke meget. Plutarco Naranjo, den ækvatorianske etnograf, har opsummeret den smule information, der er tilgængelig om ayahuascas forhistorie (Naranjo 1979, 1986). Der er rigelige arkæologiske beviser i form af keramikbeholdere, antropomorfe figurer, snifferbakker og -rør osv, at brugen af plantehallucinogener var veletableret i det ecuadorianske Amazonasområde omkring 1500-2000 f.Kr. Desværre er de fleste af de specifikke beviser i form af vegetabilske pulvere, snusbakker og piber relateret til brugen af andre psykoaktive planter end ayahuasca, såsom coca, tobak og det hallucinogene snus, der stammer fra Anadenanthera-arter og er kendt som vilka og forskellige andre navne. Der er intet i form af ikonografisk materiale eller bevarede botaniske rester, der entydigt kan fastslå den forhistoriske brug af ayahuasca, selv om det er sandsynligt, at disse præcolombianske kulturer, der var sofistikerede i brugen af en række psykotrope planter, også var bekendt med ayahuasca og tilberedningen af det. Manglen på data er dog frustrerende, især med hensyn til et spørgsmål, der har fascineret etnofarmakologer siden slutningen af 1960'erne, da dets betydning først blev bragt frem i lyset gennem Richard Schultes og hans studerendes arbejde. Som nævnt ovenfor er ayahuasca unik blandt plantehallucinogener, fordi den fremstilles af en kombination af to planter: barken eller stænglerne fra Banisteriopsis-arter sammen med bladene fra Psychotria-arter eller andre DMT-holdige blandinger. Drikken er afhængig af denne unikke kombination for at virke. Sandsynligheden for, at man ved et uheld kombinerer de to planter for at få et aktivt præparat, når ingen af dem er særligt aktive alene, er lille, men vi ved, at man på et tidspunkt i forhistorien opdagede denne tilfældige kombination. På det tidspunkt blev ayahuasca "opfundet". Hvordan denne opdagelse blev gjort, og hvem der var ansvarlig, får vi måske aldrig at vide, selvom der er flere charmerende myter, der behandler emnet. Mestizo-ayahuasqueros i Peru vil den dag i dag fortælle dig, at denne viden kommer direkte fra "plantelærerne" (Luna 1984), mens mestrene i den brasilianske synkretistiske kult, UDV, med samme overbevisning vil fortælle dig, at viden kom fra "den første videnskabsmand", kong Salomon, som formidlede teknologien til inka-kongen under et lidt omtalt besøg i den nye verden i antikken. I mangel af data er disse forklaringer alt, hvad vi har. Det eneste, vi kan sige med sikkerhed, er, at kendskabet til teknikkerne til fremstilling af ayahuasca, herunder kendskabet til de rette blandingsplanter, havde spredt sig i hele Amazonas, da brugen af ayahuasca kom til moderne forskeres kendskab.

I den vestlige kultur blev DMT først syntetiseret af en canadisk kemiker, Richard Manske, i 1931, men blev på det tidspunkt ikke vurderet i forhold til farmakologiske virkninger på mennesker. I 1946 opdagede mikrobiologen Oswaldo Gonçalves de Lima DMT's naturlige forekomst i planter. DMT's hallucinogene egenskaber blev først opdaget i 1956, da Stephen Szara, en banebrydende ungarsk kemiker og psykiater, udvandt DMT fra Mimosa hostilis-planten og gav sig selv ekstraktet intramuskulært. Denne række af begivenheder dannede forbindelsen mellem moderne videnskab og den historiske brug af mange DMT-holdige planter som et kulturelt og religiøst rituelt sakramente, deres virkning på psyken og den kemiske struktur af N,N-dimethyltryptamin. I århundreder har mennesker indtaget N,N-dimethyltryptamin (DMT) som en vigtig ingrediens i forskellige tisaner og snus, der blev brugt under religiøse ceremonier i Mellem- og Sydamerika. Allerede i det 15. århundrede blev disse miksturer fremstillet af vinstokke, rødder og buske, der er hjemmehørende i disse regioner, og de blev angiveligt brugt af oprindelige folk til at lette deres kommunikation med guderne. Beretninger om sådanne ritualer viser, at brugerne af disse botaniske blandinger følte sig fredfyldte og oplyste, sandsynligvis på grund af de dybt psykoaktive virkninger af deres kemiske bestanddele. I dag mener man, at DMT og beslægtede alkaloider kan bruges til at behandle depression og andre neuropsykiatriske lidelser. Disse forbindelser produceres af en lang række botaniske kilder. Ayahuasca, også kendt som hoasca, natema, iowaska, daime eller yage, er en tisane fra Amazonas, som fremstilles ved at koge barken fra Banisteriopsis caapi-ranken og bladene fra Psychotria viridis-planten. Førstnævnte indeholder en række monoaminoxidase (MAO)-hæmmende β-karboliner, såsom harmin, harmalin og tetrahydroharmin, mens sidstnævnte indeholder store mængder DMT, det vigtigste hallucinogen. Brugen af ayahuasca går tilbage til de tidligste indfødte indbyggere i Amazonas, hvor det blev brugt af indfødte shamaner til kommunikation med ånder, magiske oplevelser, indvielsesritualer og helbredelsesritualer. Ayahuasca var højt respekteret blandt disse befolkninger, især til religiøse og helbredende formål. Det var små private ceremonier, hvor patienten og shamanen, og måske 1 eller 2 andre, indtog ayahuasca. Kort efter indtagelsen opstår der opkastninger og ofte intens diarré. Men derefter begynder visionerne at dukke op, og sygdommens natur og de helbredende planter bliver afsløret for shamanen og patienten.

I løbet af de sidste mange hundrede år har brugen af ayahuasca spredt sig til Peru,

Colombia og Ecuador blandt indfødte mestiziske befolkninger, hvor det blev integreret i folkemedicinen. Denne praksis udviklede sig i begyndelsen af 1930'erne til brug som sakramente i tre brasilianske synkretistiske kirker, der kombinerer oprindelige og kristne traditioner, União do Vegetal (den største, mere meditative), Santo Daime (den ældste, mere livlige, med musik) og Barquinha (en afro-brasiliansk kirke), under ceremonier, der varer ca. fire timer to gange om måneden. Ayahuasca-terapi er blevet brugt af heksedoktorer til at behandle afhængighed, og Lemlij beskriver en gruppeterapi-model, hvor deltagerne kommer så mange uger, som de har brug for, og kan give et frivilligt økonomisk bidrag til sidst. Drikken bliver mere og mere populær i Nordamerika, Europa og andre steder til religiøs, spirituel og rekreativ brug, så det er vigtigt, at læger er opmærksomme på de subjektive og objektive virkninger, der kan påvirke de patienter, de måtte se, og forstår eventuelle bivirkninger samt udforsker potentielle medicinske anvendelser. Mens en betydelig del af den moderne brug af DMT og ayahuasca er til rekreative formål, fandt Cakic, at en gruppe australske brugere fik psykoterapeutiske fordele af brugen. Cardenas og Gomez undersøgte motiverne for moderne bybrug hos 40 indbyggere i Bogota, Colombia. De fandt, at forsøgspersonerne brugte ayahuasca til at opnå mentalt velvære og også til at forbedre deres evne til at løse personlige problemer; i en anden undersøgelse angav deltagerne "helbredelse" og "ligevægt" som grunde til brug. Kjellgren fandt lignende motiver blandt nordeuropæiske brugere, herunder udforskning af deres indre verden, personlig udvikling, øget selvbevidsthed, undersøgelse af psykologiske mønstre og

forbedre kreativiteten.

Fiedler et al. undersøgte motiverne for brug blandt Santo Daime-medlemmer og fandt, at årsagerne konsekvent var religiøse eller spirituelle samt selvbehandling. At rejse på jagt efter en transformerende hallucinogen oplevelse omtales i litteraturen som narkoturisme, spirituel turisme eller moderne shamanistisk turisme. Ayahuasca-turisme vokser i popularitet, og det involverer oftest ikke-indfødte turister, der tager på all-inclusive-ture til Amazonas for at deltage i en shaman-ledet ayahuasca-ceremoni. En artikel analyserer internettets rolle i udviklingen af ayahuasca-turisme, specifikt ved at undersøge hjemmesiden for et sådant rejseselskab, Blue Morpho Tours, og antyder, at sådanne oplevelser repræsenterer søgen efter "den autentiske, etniske anden". Moderne shamanistisk turisme diskuteres i en afhandling af Fotiou og i artikler af Winkelman og Arrevalo, som begge har indsamlet data, der viser, at motivationen for at deltage i en sådan oplevelse normalt ikke er en undskyldning for at eksperimentere med stoffer, men er en ægte søgen efter spirituelle pilgrimsrejser. Kavenska og Simonova undersøgte motivationer, opfattelser og personlighedstræk hos 77 deltagere, der var taget til Sydamerika for at bruge ayahuasca. Motivationen omfattede "nysgerrighed, ønske om at behandle psykiske problemer, behov for selvindsigt, interesse for psykedelisk medicin, åndelig udvikling og at finde retning i livet". De rapporterede fordele omfattede selvindsigt, forbedrede interpersonelle relationer og nye perspektiver på livet. Deltagerne scorede betydeligt over gennemsnittet på PSSI-skalaerne for "intuition, optimisme, ambition, charme og hjælpsomhed og betydeligt lavere på skalaerne for mistillid og stilhed". Mens de fleste oplevelser af denne art med ayahuasca er relativt sikre, advarer Arrevalo mod uerfarne eller falske shamaner, der bruger giftige planter som tilsætningsstoffer til ayahuasca-præparatet. Balikova rapporterer om en "meditationssession" i Prag i 2001 (kaldet "frigørelse af skovmedicinmænds autohypnose"), der endte med, at mange af deltagerne blev hypotensive og hypertermiske, og nogle havde endda brug for mekanisk ventilation. Dette blev tilskrevet en synergistisk effekt mellem harmin og to antikolinergika, atropin og scopolamin, som findes i bryggen, der angiveligt er lavet af planter ved navn "Ikitos" eller "Toe". Men disse antikolinergika findes ikke i ayahuasca. Alexander Shulgin syntetiserede og afprøvede personligt hundredvis af psykoaktive stoffer. Han og hans kone, Ann Shulgin, skrev bogen TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), som indeholder en fiktionaliseret selvbiografi og essays, sammen med en syntesemanual for 55 substituerede tryptaminer og doseringsforslag og beretninger om den subjektive oplevelse af at tage disse stoffer. Forskningen i ayahuasca tog for alvor fart i 1993, da et tværfagligt team begyndte en omfattende undersøgelse af de umiddelbare fysiologiske og psykologiske virkninger samt farmakologien ved brug af ayahuasca hos 15 mandlige voksne langtidsmedlemmer (mere end 10 år) af União do Vegetal-kirken (UDV) kaldet Hoasca-projektet, som blev udført af et internationalt team af forskere i byen Manaus i Brasilien. Det var et observationsstudie, der sammenlignede disse brugere med 15 matchede

mandlige ikke-brugere og afslørede nogle interessante og overraskende resultater. Langtidsbrugere scorede lidt højere på kognitive tests end ikke-brugere, og mange brugere rapporterede, at ayahuasca og UDV-medlemskab havde en meget positiv indvirkning på deres liv; faktisk rapporterede mange, at de var i stand til helt at vende deres liv om fra tidligere dysfunktionel adfærd som alkoholisme, vold, uærlighed og utroskab, og de levede lykkeligere og mere meningsfulde liv. Desuden var der ingen tegn på akut toksicitet eller sundhedsskadelige virkninger ved brug af ayahuasca. På en konference i 2010 arrangeret af Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies blev ayahuasca et af hovedemnerne på konferencen, fordi oplægsholderne havde indsendt så mange forslag om emnet. Efterhånden som brugen af ayahuasca breder sig, stiger interessen også i den brede offentlighed. Ayahuasca var emnet for et afsnit af David Suzukis "The Nature of Things" på Canadian Broadcasting Corporation i 2011, hvor Araujo gav en bred opdatering om hallucinogener. Nye psykoaktive stoffer bliver fortsat syntetiseret, mere end 300 af dem siden år 2000. Brugerne får fat i en række syntetiske eller naturlige stoffer via internettet eller i specialbutikker. De sælges ofte som "forskningskemikalier" eller "legal highs" og er mærket "ikke til menneskeføde". Kowalczuk var i stand til at købe tørrede P. viridis-blade over internettet fra flere kilder i Brasilien, Peru og Hawaii og fandt ud af, at ikke alle prøverne indeholdt DMT. Forfatterne konkluderede, at korrekt identifikation og salg af P. viridis er problematisk, og foreslog, at lovgivningen vedrørende både DMT og P. viridis skal ændres.

DMT er klassificeret som et Schedule I-stof under FN's konvention om psykotrope stoffer fra 1971. Denne handling regulerede dog ikke naturlige stoffer, der indeholder DMT, som f.eks.

ayahuasca. I december 2004 ophævede USA's højesteret en udsættelse, så den brasilianske kirke União de Vegetal (UDV) kunne bruge en te, der indeholder DMT, til deres julegudstjeneste det år. To år senere, i Gonzales v. O Centro Espirita Beneficente Uniao do Vegetal, afgjorde retten, at den føderale regering skal tillade UDV at importere og forbruge teen til religiøse formål i henhold til Religious Freedom Restoration Act fra 1993. Efter at have givet de tre Santo Daime-kirker medhold udstedte dommer Owen M. Panner et permanent påbud, der forhindrer regeringen i at straffe eller forbyde den sakramentale brug af "Daime-te", som indeholder ayahuasca. I 2020 afkriminaliserede Oregon alle ulovlige stoffer, herunder DMT. Lovgivningen forbyder DMT i de fleste lande. Der er nogle undtagelser for den DMT-holdige ayahuasca, ofte til religiøse og spirituelle formål. Besiddelse og brug af ayahuasca er dog lovligt i Brasilien, hvilket er grunden til, at der findes så mange ayahuasca-retreats i Brasilien. På samme måde er Peru velkendt for brug af ayahuasca, da det er lovligt at bruge og besidde. Peru tilbyder også ayahuasca-retreats. Der er ingen specifikke love om DMT i Colombia, men ayahuasca betragtes som et religiøst sakramente, og der findes retrætecentre. Det samme gælder for Costa Rica, Uruguay og Ecuador. I mange tilfælde er DMT fortsat et kontrolleret stof, mens DMT-holdig ayahuasca anses for at være acceptabel til brug i religiøse sammenhænge. Selv om der ikke er nogen love, der forbyder ayahuasca i Italien, har der for nylig været anholdelser af personer, der brugte ayahuasca i Santo Daime-kirken. På samme måde som i Italien er der ingen specifik lov, der forbyder ayahuasca i Spanien. På trods af dette sker der anholdelser af medlemmer af Santo Daime-kirken for brug af det. Alle DMT-holdige planter er ulovlige i Frankrig, og selv om Tyskland ikke har specifikke ayahuasca-love, er DMT ulovligt i henhold til den tyske narkotikalov. Holland lister DMT som et

skema I forbudt stof under opiumloven. Ayahuasca blev ulovligt den 1. oktober 2019. Denne afgørelse blev truffet, efter at en kvinde forsøgte at importere 33 kg ayahuasca-bryg over grænsen. Efter den lavere domstols afgørelse om, at hun var skyldig, tog hun sagen til højesteret med den begrundelse, at det ville undertrykke religionsfriheden. Højesteret afgjorde dog, at det var en krænkelse af folkesundheden, hvilket gjorde det til en ulovlig handling. Det er stadig meget usandsynligt, at en person vil blive retsforfulgt for personlig besiddelse. I øjeblikket er der ingen specifikke love, der omhandler ayahuasca i Australien. Selv om der ikke har været nogen retsforfølgelse for ayahuasca, har Australien andre hårde love for andre stoffer, herunder DMT.

I Canada er Controlled Drugs and Substances Act den føderale lov, der blev vedtaget i 1996, og som regulerer en lang række ulovlige psykoaktive stoffer, herunder opioider, hallucinogener, cannabis og kokain i overensstemmelse med internationale love. Interessant nok er der en

klausul, som tillader visse undtagelser, kaldet Section: "Ministeren kan på de vilkår og betingelser, som ministeren finder nødvendige, undtage enhver person eller klasse af personer eller ethvert kontrolleret stof eller prækursor eller enhver klasse heraf fra anvendelsen af alle eller nogle af bestemmelserne i denne lov eller forordningerne, hvis undtagelsen efter ministerens mening er nødvendig til et medicinsk eller videnskabeligt formål eller på anden måde er i offentlighedens interesse." Interessant nok er de stoffer, der findes i ayahuasca, kontrollerede stoffer i henhold til Controlled Drugs and Substances Act, men planterne, der indeholder stofferne, er det ikke. Det er f.eks. ikke som med kokain, hvor både selve planten, Erythroxylum coca, og selve stoffet er på listen. En canadisk afdeling af den brasilianske Santo Daime-kirke i Montreal, kaldet Céu do Montreal, søgte i 2001 om dispensation fra den canadiske lov om kontrollerede stoffer, og i 2006 besluttede Health Canada faktisk at give kirken tilladelse til at importere ayahuasca i form af te. Gabor Maté, en canadisk læge, forsker, foredragsholder og klummeskribent i forbindelse med gruppeterapi i 2009 og 2010 på sine flerdages "Working with Addiction and Stress"-retreats, som omfattede 4 dages gruppeterapi og to ayahuasca-ceremonier under kyndig vejledning. Holdet, der afholdt retræten, omfattede ayahuasca-ceremoniledere fra Peru og Canada (British Columbia), og deltagerne var fra den almindelige canadiske offentlighed. I denne lille undersøgelse indikerede data reduceret brug af alkohol, tobak og kokain fra 6 måneders opfølgende selvrapporter, men ikke for marihuana eller opioider. Desuden pegede forskellige validerede skalaer på statistisk signifikante forbedringer i håbefuldhed, empowerment, mindfulness og livskvalitet. I november 2011 besluttede Health Canada, at Dr. Maté skulle indstille sine retræter, og i oktober 2012 fastslog sundhedsministeren, at brug af ayahuasca, selv ved ceremonier, ikke var i offentlighedens interesse. Faktisk føler flere og flere mennesker sig tvunget til at tale for religiøs og ceremoniel brug af ayahuasca og til at tale imod regeringens narkotikapolitik, der hindrer videnskabelig forskning i hallucinogene stoffer, ligesom forskere gjorde i en "Statement on Peyote" fra 1951 om den indianske kirkes brug af peyote. I deres "Statement on ayahuasca" argumenterer Anderson for, at den nuværende politik ikke er baseret på videnskabelige evalueringer, og tilføjer, at mediernes sensationelle fremstilling af ayahuasca som et gadedroge ikke har hjulpet på sagen.

DMT findes i forskellige former, som egner sig til forskellige indtagelsesmetoder og vil ændre varigheden af oplevelsen. Ren DMT er et hvidt krystallinsk pulver eller fast stof, men det er mere almindeligt at finde det som et gul-pink pulver eller fast stof. Det kan også findes i urteblandinger kaldet 'changa'. Det er en almindelig misforståelse, at DMT indtages ved at ryge. En direkte åben flamme vil få det til at brænde og blive inaktivt. DMT findes i mange former og størrelser, og det er normalt lysegul-orange til rent hvide krystaller, når det udvindes. Oxidation, olier og andre

tryptaminer som NMT kan forårsage gulfarvning. De mest almindelige former for DMT er: fumarat, freebase, citrat, acetat og hydrochlorid. Alle disse former er en krystalliseret forbindelse, hvor forskellige syrer eller baser bruges til at binde molekylerne sammen. Citrat, acetat og hydrochlorid er alle DMT-salte med en anden syre, der bruges til at producere saltet. Disse forskellige former kræver forskellige metoder til indtagelse. Tryptamin stammer fra decarboxylering af den biosyntetiske forløber tryptofan via den aromatiske L-aminosyre-decarboxylase og bliver efterfølgende N,N-demethyleret af indolethylamin-N-methyltransferase, hvor S-adenosylmethionin fungerer som methyldonor, hvilket i sidste ende fører til N-methyltryptamin (NMT) og DMT. DMT ligner strukturelt melatonin og neurotransmitteren 5-HT, hvor sidstnævnte spiller en central rolle i moduleringen af menneskets humør og adfærd. DMT deler tryptamin-kernen, men har et særligt træk, nemlig N,N-dimethyl-delen. Den strukturelle rygrad ligner også triptan-klassen af vasokonstriktorer, som bruges klinisk til behandling af migræne og klyngehovedpine. En sådan strukturel lighed antyder, at små modifikationer af DMT-molekylet kan muliggøre udviklingen af syntetiske analoger uden hallucinogene egenskaber, men med potentiel terapeutisk nytte. På den anden side opretholder mindre modifikationer og/eller substitutioner ofte en psykedelisk evne, som det fremgår af flere serotonerge psykedelika, såsom 4-substitueret psilocybin og psilocin, 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (5-MeO-DMT) og 5-methoxy-N,N-diisopropyltryptamin (5-MeO-DIPT). DMT er et lipofilt molekyle (logP 2,573) med en ret lille strukturel rygrad [molekylvægt (MW) 188,27

g/mol].

I sin freebaseform (almindeligvis brugt til inhalation) kan DMT ses som klare eller hvide krystaller. Det har et smeltepunkt (Mp) på 44,6 °C til 46,8 °C og en pKa-værdi på 8,68, og det er kun opløseligt i fortyndet eddikesyre og fortyndet mineralsyre. DMT-hydrochlorid er et hvidt krystallinsk pulver, der er opløseligt i vand; det har en Mp på 165 °C til 168 °C, en pKa på 8,7 og en LogP på 1,9. DMT-fumarat (MW på 304,34 g/mol) er en vandopløselig saltform af DMT, der almindeligvis anvendes til lægemiddeladministration ved injektion, og det er mere stabilt til langtidsopbevaring end freebasen. I opløsning har DMT en hurtig nedbrydningshastighed og skal opbevares ved -20 °C, beskyttet mod luft og lys. Under visse forhold, f.eks. høj varme, kan det desuden have eksplosivt potentiale. Røget (DMT): DMT-pulver kan ryges i en pibe eller bong eller fordampes, bl.a. ved brug af vape-penne. Freebase DMT forbindes typisk med rygning. Røget (Changa): Changa er en urteblanding, der indeholder både et DMT-holdigt ekstrakt og et ekstrakt fra planter, der indeholder monoaminoxidasehæmmere (MAOI). Kombinationen af DMT og en MAOI bygger på det kemiske princip i ayahuasca, hvor tilføjelsen af en MAOI vil forlænge trippet. Changa kan ryges i en joint, pibe, bong eller fordampes med en vape-pen. Injiceres: DMT skal injiceres i sin saltform (DMT-fumarat). Indtages/mundtligt: Indtages oralt i form af ayahuasca. Fordampet DMT skal være i sin frie form, da der er teorier om, at saltene frigiver giftige forbindelser, når de opvarmes. En almindelig misforståelse omkring fordampet DMT er, at det indtages med succes ved at ryge det med en direkte åben flamme. Hvis man anvender en direkte åben flamme på freebase DMT, brænder det og bliver inaktivt. I stedet bliver DMT aktivt, når det fordampes ved en temperatur på omkring 160 grader celsius (320 °F). Virkningerne af fordampet DMT kan forlænges ved at blande det i en rygeblanding kaldet changa, som typisk indeholder planter, der har MAOI, eller hvortil der er tilsat en MAOI. Brugere kan også vælge at sniffe det, hvilket er meget lettere i saltform, såsom fumarat, citrat eller acetat, for bedre optagelse gennem slimhinderne. Ayahuasca-bryggerier bruger typisk Banisteriopsis caapi-ranker til at give MAOI'er til bryggen og en anden plante til at give DMT. For nylig udviklede kultivatorer såkaldte psychotria nexus, der er mere tilpasset til at leve i koldere klimaer, som et alternativ til B. caapi. En anden mulighed er at bruge planter som Acacia confusa eller Mimosa hostilis (Jurema) til at give DMT og witheganum harmala (syrisk rude) til MAOI. Et almindeligt alternativ til ren DMT er 5-MeO-DMT. Det giver en lignende kortvarig intens psykedelisk oplevelse med kun mindre forskelle. 5-HO-DMT giver også en kortvarig psykedelisk oplevelse, men er blevet forbundet med mere negative effekter som trykken for brystet og halsen, kvalme og følelsesløshed. Andre kemikalier som psilocybin, psilocin og 4-AcO-DMT indeholder også DMT-molekylet i deres kemiske struktur. Men disse stoffer giver en markant anderledes psykedelisk oplevelse, som kan vare i op til 8 timer. Forskellen ligger i smagen og styrken. Der er nogle anekdotiske rapporter, der tyder på, at hvis DMT er lidt fedtet, er det faktisk stærkere, da det også kan indeholde andre alkaloider. I miljøet omtales nogle af disse "stærkere former" for DMT ofte som Jimjam og Jungle spice. Jungle spice indeholder små mængder DMT, men større mængder af andre alkaloider fra mimosa hostilis.

DMT i ayahuasca kommer fra Psychotria viridis eller Diplopterys cabrerana og varierer i koncentration fra 0,1 % til 0,66 % af tørvægten. Betakarbolinerne kommer fra Banisteriopsis caapi. Disse forbindelser udgør 0,05 % til 1,95 % af tørvægten og er meget mere koncentreret i frø og rødder end i stængler og blade. DMT, et hallucinogen, kan ryges, indtages oralt, gives intravenøst eller endda indblæses. Men når DMT indtages oralt, er det afgørende for dets virkning, at det indtages blandet med en MAO-hæmmer for at forhindre nedbrydning af DMT af MAO'er i tarm og lever og forlænge dets virkning i centralnervesystemet. Når ayahuasca indtages, tages DMT i kombination med beta-carboliner, der fungerer som reversible hæmmere af monoaminoxidase A (MAO-A) og beskytter DMT mod nedbrydning. Wang fandt to nye beta-carbolin-alkaloidglykosider (Banisteride A og B) og deres acetater, fire kendte beta-carboliner (harmin, harmalin, tetrahydroharmin og harmol), en ny beta-carbolin (tetrahydronorharmin), to proanthocyanider [(-)-epicatechin og (-)-procyanidin B2)] og deres acetater, et nyt dissacharid (β-d-fructofuranosyl-(2→5)-fructopyranose) og dets acetat, kendt saccharose og acetat samt β-D-glukose. Flere undersøgelser fandt lignende kemiske profiler. To quinazolinalkaloider, peganin og deoxypeganin, er også blevet isoleret i en P. harmala-frøinfusion. Den giftige dosis ayahuasca ville være ca. 7,8 liter for en person på 75 kg, og i betragtning af den meget ubehagelige smag er det usandsynligt, at nogen nogensinde ville nå op på denne dosis. Desuden opstår der opkastninger og diarré, længe før denne grænse nås. DMT er normalt til stede og opbevares som et krystalliseret pulver. Det er normalt bleggult-orange til rent hvidt, og når molekylerne oxiderer, begynder pulveret at blive gult. DMT er et meget stabilt molekyle, så det er usandsynligt, at dets styrke nedbrydes hurtigt. Men det kan nedbrydes til DMT-B-oxid, når det udsættes for luft og høje temperaturer. DMT er et saltpulver, når det kombineres med citrat, acetat, fumarat og hydrochlorid. Men DMT kan også findes i sin frie form, som er mere reaktiv. Generelt er det mere stabilt at opbevare DMT som salt, og det holder længere. Som med de fleste ting er et køligt, mørkt og tørt sted den bedste måde at opbevare DMT på. Den bedste måde at opbevare DMT på er i en lufttæt, lille glaskrukke. DMT kan oxideres af luft, så at opbevare det i et forseglet glas er den vigtigste del af opbevaringen. En ravfarvet glaskrukke (en brun glaskrukke) anbefales for at holde DMT væk fra både luft og lys. Men i modsætning til LSD reagerer DMT ikke på lys, så det er ikke nødvendigt at opbevare det i stanniol. Da det også kommer som et pulver og ikke en fane, kan det være noget rod at opbevare DMT i stanniol. Selv om der ikke er enighed om, hvorvidt DMT reagerer med aluminiumsfolie, er det sikreste at undgå at opbevare DMT i stanniol, undtagen i korte perioder. Nogle siger, at freebase-formen af DMT vil angribe metallet og skabe problemer. Det er bedst ikke at opbevare DMT i plastik eller plastikindpakning i længere perioder. Kemikalierne i plasten kan sive ned i DMT'en (eller andre stoffer for den sags skyld) og blive indtaget sammen med DMT'en. Plastfolie bliver klistret efter lang tids eksponering for DMT. DMT skal opbevares ved under 77 grader. Så medmindre du bor i et varmt eller fugtigt klima, er det fint at opbevare det ved stuetemperatur. Hvis du beslutter dig for at opbevare det i køleskabet eller fryseren, skal du huske at lade DMT'en og glasset komme op på stuetemperatur, før du åbner glasset.
DMT er dyrt på grund af dets sjældenhed samt den unikke og potente psykedeliske rejse, det giver. En håndfuld byer har afkriminaliseret DMT, der stammer fra naturlige materialer. Disse omfatter Santa Cruz, Californien, Oakland, Californien og Ann Arbor, Michigan. DMT betragtes stadig som et Schedule I-stof og er ulovligt i henhold til statslig og føderal lovgivning. Dele af USA behandler stadig opdagelsen og anholdelsen af en person, der fremstiller DMT, på samme måde som en person i et meth-laboratorium, ifølge embedsmænd. Disse forældede, ekstreme protokoller skyldes i høj grad uvidenhed og mangel på information. Fordi forarbejdning af DMT er forbundet med så høj en risiko, driver det den høje pris op og skaber grobund for manglende kvalitetskontrol af DMT på det sorte marked. For mange kan det føles lidt ekstremt at købe en stor mængde DMT. Men hvis midlerne er til rådighed, kan prisen falde dramatisk. En ounce DMT koster normalt 2.800,00 dollars, næsten 100 dollars pr. gram (eller mere). Køb af et kvart pund DMT (4 ounces) kan bringe prisen ned på omkring 75 dollars pr. gram eller ca. 8.400 dollars.

Selv om de planter, der omtales nedenfor, indeholder det stærkt kontrollerede stof DMT, er planterne i sig selv lovlige at købe og besidde uden at have til hensigt at udvinde molekylet. De mest almindelige DMT-planter sælges i stort omfang på eBay og forskellige etnobotaniske hjemmesider som Waking Herbs og Mayan Magic Soaps. Da toldvæsenet er kendt for at beslaglægge pakker (især i pulverform), skal du altid købe fra en kilde, der sender indenrigs. Med disse planter kan man udvinde DMT i løbet af et par dage ved hjælp af en stærk base som f.eks. lud og et upolært opløsningsmiddel som f.eks. naphtha. De udføres for det meste med rodbark fra Mimosa hostilis på grund af det høje DMT-indhold og det lave fedtindhold. Men ekstraktioner kan også udføres med andre DMT-holdige planter, så længe mængden af de anvendte udgangsmaterialer justeres afhængigt af mængden af DMT i planten. Når man køber DMT-holdige planter, er det vigtigt at bemærke, at procentdelen af DMT-indhold kan variere meget. Faktorer som vækstbetingelser, placering og høsttidspunkt kan alle påvirke mængden af DMT i en given plante. Ved udvinding kan dette føre til forskelle i det endelige udbytte, uanset hvor præcis man er med udvindingsteknikken. Mimosa hostilis (Jurema), der tidligere var kendt som Mimosa tenuiflora, er et tropisk flerårigt træ, der stammer fra det nordøstlige Brasilien, men som også findes i Mexico og flere andre sydamerikanske lande. Det vokser i lave højder og kendes på sine grønne, bregnelignende blade, hvide blomster og mørkebrune bark, der er rødlig på indersiden. Ud over forskellige medicinske egenskaber har rodbarken et DMT-indhold på mellem 1-1,7 % (tørvægt). DMT'en i M. hostilis kan udvindes ret nemt med almindeligt tilgængelige forstadier. Ud over det høje DMT-indhold er denne plante at foretrække til ekstraktioner, fordi den næsten ikke indeholder fedt. Derfor er det ikke nødvendigt med en ekstra affedtningsprocedure under udvindingen for at fjerne fedt- eller olieurenheder fra slutproduktet. Ud over at blive brugt til ekstraktioner bruges rodbarken også til at brygge ayahuasca, når den kombineres med en MAO-holdig plante som Banasteriopsis caapi. P. viridis er almindeligvis kendt som chacruna og er en blomstrende plante i kaffefamilien. Den er hjemmehørende i de våde, tropiske lavlandsskove i Sydamerika. Den bliver op til 5 meter høj og er kendetegnet ved lange, grønne blade og små røde frugter. Bladene indeholder mellem 0,1-0,61 % DMT (tørvægt), og den højeste koncentration af DMT findes om morgenen. Planten kan dyrkes fra frø eller, med større succes, fra stiklinger. P. viridis har en lang historie i Syd- og Mellemamerika, hvor den bruges som hovedingrediens i ayahuasca-bryg. Shamaner koger bladene sammen med den MAO-holdige yage-ranke (B. caapi), hvilket gør DMT'en oral aktiv. DMT og beslægtede alkaloider findes i hele planteriget i varierende koncentrationer. Det er blevet identificeret i blade og bark fra over 65 plantearter rundt om i verden. Ud over Mimosa og Psychotria omfatter nogle af de vigtigste planteslægter, der indeholder DMT, Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris og Virola. Acacia-slægterne indeholder det største antal DMT-holdige planter. Flere akaciearter, som f.eks. Acacia confusa, bruges ofte i ekstraktioner. Se denne liste for en komplet oversigt over DMT-holdige planter .

Farmakokinetik og farmakodynamik.

DMT's metabolisme og farmakokinetik spiller en fremtrædende rolle i, hvordan det typisk administreres, samt hvorfor det giver en kvalitativt anderledes oplevelse end andre psykedelika. For det første er de subjektive virkninger af DMT, der administreres til mennesker via IV-injektion, hurtige og forbigående og topper efter 5 minutter og ophører efter 30 minutter. Lignende effekter ses, når DMT ryges. Desuden kan kun 1,8 og 0,16 % af en indsprøjtet dosis DMT måles i henholdsvis blod og urin hos mennesker på et givet tidspunkt. Et højt forhold mellem hjerne og plasma (ca. 2-6) etableres hurtigt efter indgivelse af DMT. Hos rotter ser ophobningen af DMT ud til at være størst i cortex og amygdala, hjernestrukturer, der spiller en nøglerolle i stoffets adfærdsmæssige virkninger. I hjerneskiver har det vist sig, at DMT ophobes via en aktiv transportmekanisme, der er mættet, følsom over for metaboliske hæmmere og temperatur-, glukose- og natriumafhængig. Ud over den hurtige adgang til hjernevævet efter systemisk indgift bliver DMT hurtigt metaboliseret af MAO-A såvel som leverenzymer. Halveringstiden for DMT in vivo er ca. 5-15 minutter og kan forlænges ved at behandle med en MAO-hæmmer. Faktisk er DMT ikke oralt aktivt på grund af hurtig nedbrydning af MAO-A i tarmen og leveren. Når det gælder ayahuasca, kan tisanen indtages, fordi den også indeholder MAO-A-hæmmere som harmin, hvilket gør det muligt for tilstrækkelige mængder af DMT, der indgives oralt, at nå hjernen. Nogle af de vigtigste metabolitter af DMT er blevet identificeret som indoleddikesyre, DMT-N-oxid, N-methyltryptamin, 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin, tryptamin og 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin. Callaway undersøgte langsom versus hurtig metabolisering og variationer i cytokrom P4502D6 (CYP2D6) hos mennesker. De vigtigste isozymer, der er involveret i O-demethylering af harmalin til harmalol, er CYP1A1, CYP1A2 og CYP2D6, mens CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 katalyserer O-methyleringen af harmin til harmol. Disse metabolitter udskilles derefter som glucuronater og sulfater. Harman kan nedbrydes til harmin. Kun én case-rapport forsøgte at kvantificere og sammenligne koncentrationer og mængder af harmin og harmalin i en ayahuasca-infusion og urin; det var dog vanskeligt at drage nogen konklusioner på grund af den store usikkerhed omkring tilberedningen og indtagelsen. Sammenlignet med DMT fra ayahuasca har røget, intravenøs og insuffleret DMT alle en meget hurtigt indsættende aktivitet, hvor de maksimale kognitive effekter varer 3-10 minutter og episoder 5-15 minutter. Ayahuasa gav et kognitivt højdepunkt på mellem 60 og 120 minutter, og virkningerne varede i cirka fire timer. Rekreative DMT-brugere beskriver oplevelsen som kort, intens og behagelig. Derudover har ayahuasca somatiske virkninger, der

optræder ca. 20 minutter efter indtagelse, herunder kvalme, prikken og øget kropstemperatur.
Med hensyn til maksimale plasmaniveauer viste Callaway en gennemsnitlig tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) på 107,5 + 32,5 minutter med 15 frivillige, og halveringstiden (T1/2) var 259 minutter. dos Santos bemærkede en median Tmax på 1,8 timer med et interval på 1-4,5 timer. Riba fandt en median Tmax for oralt indtaget DMT på 1,5 timer for både høje og lave doser (0,6 mg/kg og 0,85 mg/kg), men viste en sammenhæng mellem højere doser og en større Tmax. Dette stemmer overens med fundet af en kognitiv top mellem 60 og 120 minutter rapporteret af Gable, såvel som at toppe langs en lignende tidslinje som EEG-aktivitet. Tærsklen for hallucinogene effekter for DMT var 0,2 mg/kg ved IV. IV DMT-administration adskiller sig også ved, at virkningerne kommer hurtigere og varer i kortere tid og viser maksimale blodniveauer og subjektive effekter inden for 2 minutter; begge var ubetydelige efter 30 minutter. Gable noterede en median dødelig dosis (LD50) for DMT på 47 mg/kg intraperitonealt og 32 mg/kg IV hos mus, hvilket svarer til IV LD50 hos gnavere for andre forbindelser, der strukturelt ligner DMT (psilocin, psilocybin, bufotenin, 5-MeO-DMT). Når man sammenligner toksiciteten af forskellige psykoaktive stoffer, har ayahuasca en sikkerhedsmargin, der svarer til kodein, meskalin og metadon, hvor den dødelige dosis er ca. 20 gange den sædvanlige effektive dosis. Lanaro diskuterede forskellene mellem rituel oral indtagelse af ayahuasca og rekreativ røget DMT og bemærkede, at med røget DMT er biotilgængeligheden og risikoen for overdosering meget højere. DMT kataboliseres hovedsageligt ved oxidativ deaminering samt N-oxidation og N-demethylering. Metaboliske undersøgelser viste indol-3-eddikesyre (IAA) og indol-3-eddikesyre (IAA konjugeret med glycin) som de vigtigste urinmetabolitter af DMT hos rotter. Riba beskrev urinmetabolitter af oral og røget DMT. Uden de beta-karboliner, der findes i ayahuasca, opstod der ingen psykoaktive effekter efter oral indtagelse af DMT; 97 % af den genvundne forbindelse var IAA, en MAO-afhængig metabolit, og 3 % var DMT-N-oxid (DMT-NO). DMT-NO ser ikke ud til at være et substrat for MAO. Med røget DMT udgjorde ikke-metaboliseret DMT og DMT-NO henholdsvis 10 % og 28 % af de genfundne forbindelser, mens IAA kun udgjorde 63 %. N-methyltryptamin (NMT), 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin (2-MTHBC) og 1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin (THBC) er også blevet identificeret som mindre metabolitter af DMT. En undersøgelse af Callaway fandt Tmax-værdier (minutter) for DMT på 107,5 ± 32,5, for harmin 102,0 + 58,3, for harmalin 145,0 + 66,9 og for tetrahydroharmine (THH) 174,0 + 39,6 efter en ayahuasca-infusion. Riba rapporterede, at THH toppede senere i serum end DMT og harmalin. Sammenlignet med lav dosis syntes højdosis ayahuasca at vise lidt længere Tmax-værdier for disse bestanddele. De var ikke i stand til at opnå tilstrækkelige målbare plasmaniveauer af harmin, men havde målbare niveauer af harmol (metabolit af harmin) med plasmakoncentrationstoppe ved 1,5 og 2 timer efter lave og høje doser. De var i stand til at måle harmalin, og Tmax var på 1,5 og 2 timer for de lave og høje doser. Generelt viser Ribas og Callaways undersøgelser en tendens til, at Tmax stiger fra DMT over harmalin til THH. Med hensyn til toksicitet fandt Gable en median dødelig dosis/LD50 på 2 g/kg P. harmala frø beta-carbolin-blanding hos rotter.

DMT som en endogen forbindelse kan måles i menneskelige kropsvæsker, herunder blod, urin og cerebral spinalvæske. Niveauerne af endogent DMT ser ikke ud til at være reguleret af kost eller tarmbakterier. Sjældne og utilstrækkelige prøveudtagningsmetoder, der er blevet brugt gennem tiden, gør det vanskeligt at bestemme specifikke detaljer vedrørende DMT-produktion i kroppen. For eksempel ved vi stadig ikke, om DMT produceres i fasiske eller daglige cyklusser. Målbare koncentrationer synes kun at forekomme med mellemrum, og den eller de nøjagtige vævskilder til DMT er stadig uklare. Det er almindeligt antaget, at binyrerne og lungerne er de mest almindelige steder for den største mængde DMT-produktion, da det er her, de højeste niveauer af INMT er blevet rapporteret. I undersøgelserne var der inkonsekvente prøveudtagningsmetoder, herunder forskellige mængder urin, der blev brugt i analyserne, og der blev brugt en række forskellige teknikker og analytiske tilgange. Nogle undersøgelser tog hensyn til kostpåvirkninger, men fandt ingen sammenhæng med endogene DMT-niveauer. Der blev også brugt inkonsekvente måleenheder på tværs af studierne. Koncentrationer i urin varierer fra 0,02 til 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h og fra 0,16 til 19 ng/ml. Der udvindes højere koncentrationer af DMT fra fuldblod sammenlignet med plasma, men der er ingen forskel på veneblod og arterieblod. Når koncentrationer blev rapporteret, og ikke kun om det var til stede eller ej, varierede det fra 51 pg/ml (HPLC-radioimmunoassay) til 55 ng/ml (direkte fluorescensassay af ekstrakter). DMT blev påvist i cerebrospinalvæske i 4 undersøgelser, som testede 136 personer (82 patienter). Af disse var 34 patienter og 22 kontroller positive for DMT. Koncentrationerne varierede fra 0,12 til 100 ng/ml. DMT kan påvises som en endogen forbindelse i urin, blod og cerebrospinalvæske.

Umetaboliseret DMT, der når hjernen, interagerer med forskellige receptorer, herunder et stort antal serotoninreceptorer. Denne metode er hurtig, enkel og producerer DMT i et rimeligt højt udbytte (ca. 70 %) i et enkelt trin. Men hvis støkiometrien mellem syre, formaldehyd og reduktionsmiddel ikke kontrolleres nøje, kan biprodukter som N-methyl-N-cyanomethyltryptamin, 2-methyltetrahydro-β-carbolin og tetrahydro-β-carbolin blive et problem. Disse to sidstnævnte forbindelser findes ofte som betydelige biprodukter under reaktionsbetingelser, hvor den oprindeligt dannede iminiumion ikke reduceres hurtigt, da dette gør det muligt for Pictet-Spengler-cyklisering at konkurrere effektivt med reduktionen. Enkelheden i den reduktive amineringsprotokol til fremstilling af DMT har gjort den utrolig populær; den kræver dog brug af tryptamin og er ikke egnet til fremstilling af forskellige analoger. En række harmakologiske og genetiske eksperimenter har vist, at mange af DMT's biologiske virkninger i det mindste delvist formidles af 5-HT2A-, 5-HT1A- og 5-HT2C-receptorerne, hvor det fungerer som en agonist eller delvis agonist afhængigt af den specifikke analyse. De interoceptive og hallucinogene virkninger af DMT menes primært at skyldes agonisme af 5-HT2A-receptoren18 og moduleres af mGlu2/3-receptorer. Virkningerne af DMT på 5-HT2A-receptorsignalering er de bedst karakteriserede. Dette Gq-koblede protein findes i mange pattedyrs hjerneområder, herunder cortex, striatum, hippocampus og amygdala, med særlig høj ekspression på lag V-pyramidale neuroner i cortex. DMT virker som en agonist for 5-HT2A-receptorer og forårsager en stigning i fosfoinositidhydrolyse. Desuden øger DMT både frekvensen og amplituden af spontane excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSC'er) i lag V kortikale pyramidale neuroner, et fænomen, der tidligere er observeret af Aghajanian og Marek ved stimulering af 5-HT2A-receptorer med serotonin. Undersøgelser af struktur-aktivitetsforhold (SAR) har vist, at de relativt små methylgrupper af DMT er kritiske for at opnå høj affinitet for

5-HT2A-receptoren, da N-substituenter, der er større end isopropyl, drastisk reducerede 5-HT2A-receptorens affinitet.

Desuden viste det sig, at hydroxylering i enten 4- eller 5-positionen øgede affiniteten ca. 10 gange. Interessant nok desensibiliserer 5-HT2A-receptoren ikke til DMT over tid, hvilket måske forklarer, hvorfor tolerance over for DMT ikke udvikler sig hos mennesker. Stimulering af 5-HT2A-receptorer ser ud til at ligge til grund for de psykoplastogene virkninger af DMT. Ly og medarbejdere demonstrerede, at DMT øger kompleksiteten af kortikale neurons dendritiske arbors og fremmer øget dendritisk rygsøjletæthed. Denne DMT-medierede forbedring af strukturel plasticitet sker gennem en mTOR-afhængig mekanisme, der involverer aktivering af 5-HT2A-receptorer. Specifikt brugte Ly og medarbejdere 5-HT2A-antagonisten ketanserin til effektivt at blokere DMT's evne til at fremme neuritvækst og spinogenese i kortikale neuroner. Neural plasticitet i den præfrontale cortex er afgørende for de adfærdsmæssige virkninger af hurtigtvirkende antidepressiva som ketamin, så det er muligt, at 5-HT2A-receptoragonisme ligger til grund for de kendte antidepressive virkninger af serotonerge psykedelika. Ligesom 5-HT2A-receptoren er 5-HT2C-receptoren koblet til Gq og øger phosphoinositidhydrolysen ved aktivering. DMT fungerer som en delvis agonist af 5-HT2C-receptoren 22 med en bindingsaffinitet, der er ca. halvdelen af 5-HT2A-receptorens. Men i modsætning til 5-HT2A-receptoren desensibiliserer 5-HT2C-receptoren til DMT over tid. Derudover ser det ikke ud til at spille en rolle i de interoceptive virkninger af DMT. I modsætning til 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorer er 5-HT1A-receptorer hæmmende G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) udtrykt på målceller, der hovedsageligt er lokaliseret i kortikale og subkortikale regioner. Disse receptorer kan også fungere som autoreceptorer, der findes på soma og dendritter af serotonerge neuroner i den dorsale raphe. Sammenlignet med dets affinitet for andre neuroreceptorer er DMT en god ligand for 5-HT1A-receptorer (183 nM), hvor det fungerer som en agonist. Det har vist sig, at 5-HT1A-agonister akut hæmmer fyring af dorsal raphe, sandsynligvis gennem stimulering af disse autoreceptorer. Blier og kolleger viste elegant, at øget aktivering af disse autoreceptorer mindsker frigivelsen af serotonin i andre hjerneområder. Kronisk behandling med antidepressiva genopretter imidlertid normal 5-HT-neuronaktivitet gennem desensibilisering af somatodendritiske og terminale autoreceptorer. Det er på grund af dette, at mange agonister af 5-HT1A-receptoren menes at udøve angstdæmpende og antidepressive egenskaber. I tilfældet med DMT, en 5-HT1A-agonist, kan denne mekanisme også bidrage til dets terapeutiske virkninger.

DMT er en af de få kendte endogene sigma-1-agonister (Kd = 15 μM), men DMT's affinitet for sigma-1-receptorer er 100 gange lavere end for 5-HT2A-receptorer. DMT's relativt svage affinitet for sigma-1-receptorer kombineret med de lave cirkulerende niveauer af endogen DMT gør det usandsynligt, at sigma-1-receptorer spiller en væsentlig rolle i funktionen af endogen DMT. Eksogent administrerede sigma-1-agonister, såsom (+)-SKF og igmesin, giver imidlertid adfærdsmæssige reaktioner, der ligner eksogent administreret DMT, såsom en reduktion i antallet af indgange til de åbne arme i en forhøjet plus labyrint og reduceret immobilitet i den tvungne svømmetest. Desuden udviser sigma-1-receptor-knockout-mus en depressiv fænotype, og sigma-1-receptorer regulerer udskillelsen af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og forskellige former for strukturel og funktionel neural plasticitet. Da DMT producerer både antidepressive adfærdsreaktioner og fremmer neural plasticitet, er det rimeligt at konkludere, at sigma-1-receptoren kan spille en vis rolle i virkningerne af eksogent administreret DMT, selvom disse hypoteser kræver yderligere eksperimentel validering. Endelig er det for nylig blevet vist, at DMT kan beskytte humane kortikale neuroner mod oxidativ stress via en sigma-1-receptorafhængig mekanisme. Forfatterne tilskriver denne beskyttende effekt sigma-1-receptorens kendte indflydelse på ER-stressresponsen, men det kan også skyldes BDNF-sekretionens overlevelsesfremmende egenskaber efter sigma-1-stimulering. Hovedproblemet med teorien om, at DMT er en endogen sigma-1-receptoragonist, er, at den kræver koncentrationer i det mikromolære område, mens selektive sigma-1R-agonister som (+)-pentazocin har affiniteter i det nanomolære område. Sigma-1-receptorens rolle understøttes af, at SSRI'en fluvoxamin har sigma-1-receptoragonistiske egenskaber med højere affinitet end DMT. I bedste fald kan sigma-1-receptorer delvist formidle de subjektive virkninger af DMT. Uanset om sigma-1-receptoren spiller en væsentlig rolle i de psykedeliske virkninger af DMT eller ej, kan den stadig spille en vigtig rolle i andre fysiologiske mekanismer. Sigma-1-receptoragonister er potentielt neurobeskyttende via flere mekanismer. DMT reducerede inflammation tilsyneladende via sigma-1-receptoren og kan fremkalde neuronal plasticitet, som er en langsigtet rekreativ proces, der går ud over neurobeskyttelse. Sigma-1-receptorer kan regulere celleoverlevelse og -spredning, så hvis DMT er en endogen agonist, kan det forklare den fysiologiske relevans og betydning af, hvorfor DMT har en 3-trins optagelsesproces. Regulering af intracellulær calciumoverbelastning og proapoptotisk genekspression via Sigma-1-receptorer kan resultere i neurobeskyttelse under og efter iskæmi og acidose. Der ville være yderligere fordele ved sigma-1-receptorafhængige plasticitetsændringer. I tråd med dette foreslår Frecska og kolleger (2013), at DMT kan være beskyttende under hjertestop, gavnlig under perinatal udvikling, immunregulering og hjælpe med at reducere kræftprogression som forklaret nedenfor.

TAAR1 er også blevet foreslået som et mål for DMT. En undersøgelse af Bunzow og medarbejdere viste på elegant vis, at DMT aktiverer TAAR1 for at øge cAMP-produktionen i en TAAR1-udtrykkende HEK293-cellelinje. Ligesom DMT har flere andre sporaminer, psykedelika og psykostimulanter vist sig at binde sig til og aktivere TAAR1 i højere grad end traditionelle neurotransmittere som serotonin, dopamin eller noradrenalin. Mens DMT viste sig at aktivere TAAR1 ved 1 μM, blev der ikke anvendt lavere koncentrationer i disse undersøgelser, og derfor er den nøjagtige EC50-værdi for DMT fortsat ukendt. Ved at analysere forholdet mellem binding og optagelse fastslog Cozzi og medarbejdere, at DMT fungerede som et substrat snarere end en hæmmer for SERT og VMAT. Dette resultat understøttes

af en yderligere undersøgelse, der viser, at DMT akkumuleres i hjerneskiver via en aktiv transportmekanisme. DMT's bindingsaffinitet til dopaminreceptorer er ret lav (Ki ≈ 5 μM) sammenlignet med ergoliner som LSD (Ki ≈ 20 nM). Desuden stimulerer DMT ikke dopaminfølsomme adenylylcyklasesystemer. Ved høje doser af DMT (10 og 20 mg / kg) rotter med ensidige 6-hydroxydopamin-læsioner engagerer sig i en svag ipsilateral drejeadfærd, der minder om dopaminagonisme, og mindst en rapport har antydet, at DMT øger dopaminsyntesen, men dette er kontroversielt. Endelig blokerede forbehandling med en dopaminantagonist DMT-induceret hyperaktivitet hos rotter, hvilket fik forfatterne til at konkludere, at det dopaminerge system var involveret. Men disse undersøgelser blev gennemført, før man fuldt ud forstod disse stoffers farmakologi, herunder deres virkninger på det serotonerge system. Man er nu klar over, at haloperidol, pimozid og methiothepin, de tre antipsykotika, der blev brugt i denne undersøgelse, også har affinitet for en række serotoninreceptorer (herunder 5-HT2A-receptoren). Det er muligt, at serotonerg antagonisme er ansvarlig for deres evne til at blokere DMT-inducerede effekter. Virkningerne af DMT på det kolinerge system er dårligt undersøgt. Indgivelse af DMT til rotter havde ingen effekt på niveauet af acetylcholin i cortex, men reducerede koncentrationen i corpus striatum. Fald i acetylcholinkoncentrationen ses ofte, når frigivelseshastigheden øges. Da indgift af 5-hydroxytryptofan (forløberen for serotonin) og et serotonergt neurotoksin fører til henholdsvis reducerede og øgede acetylkolinniveauer, er det sandsynligt, at DMT-stimulering af det serotonerge system formidler dets virkninger på acetylkolinniveauer. Gennem second messenger-systemer kan DMT påvirke hastigheden af genetisk transkription, således at DMT koder for transkriptionsfaktorerne c-fos, egr-1 og egr-2, som er forbundet med synaptisk plasticitet. Stigninger i udtrykket af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) er også observeret efter DMT-administration. BDNF-ekspression er forbundet med synaptisk plasticitet, kognitive processer såsom hukommelse, modulering af effektivitet og plasticitet af synapser. Som tidligere nævnt interagerer DMT med en række forskellige ionotrope og metabotrope receptorer. De subjektive virkninger af store doser eksogen DMT medieres sandsynligvis primært af 5-HT2A-receptorer, hvor 5-HT2C-receptorer spiller en lille eller ingen rolle. mGlu2/3-receptorer har betydelige modulerende virkninger, og samspillet mellem serotonerge og glutaminerge receptorer kan spille en central rolle. DMT har ikke direkte virkninger på DA-receptorer, men ændrer indirekte niveauerne af dopamin med deraf følgende neurokemiske og adfærdsmæssige virkninger. På samme måde ændrer DMT også niveauerne af acetylcholin. Endelig kan DMT være en endogen ligand ved TAAR- og sigma-1-receptorer, men i det mindste kan virkningerne af DMT ved disse receptorer spille vigtige fysiologiske roller.