Neurobiologi ved langvarig afhængighed.
Narkotikamisbrug er en virkelig kompleks og langvarig patologisk proces, der opstår og fortsætter i hjernen og reguleres af forskellige genetiske, epigenetiske og miljømæssige faktorer. Den vigtigste reproducerbare opdagelse i studiet af stofafhængighed var, at misbrug af psykoaktive stoffer aktiverer det mesolimbiske dopaminerge system, som forstærker både farmakologiske og naturlige kilder til belønningssystemet. Det mesolimbiske system består af følgende strukturer: dopaminerge neuroner (det ventrale tegmentale område), deres aksoner (terminalområder i de tilstødende kerner og den præfrontale cortex).
Psykostimulanter, alkohol, nikotin, opiater og THC påvirker dette system, hvilket fører til en stigning i de synaptiske koncentrationer af dopamin. Disse stoffer har specifikke receptorer i visse dele af hjernen, og den endelige effekt af deres virkning er en stigning i dopaminniveauet i det mesolimbiske system. Det er en velkendt kendsgerning, at den vigtigste mekanisme i mediatorsystemet er receptormedieret aktivitet. Kemiske mediatorer er i dette tilfælde almindelige makromolekyler (ofte proteiner), der udfører to hovedfunktioner: genkendelse og transformation (transduktion). Derfor vil hver receptor have to domæner: effektor- og ligandbinding, der er hydro- og lipofile steder på sidstnævnte, og bindingen af liganden bidrager til en ændring i receptorens struktur.
De mest almindelige typer af receptorers effektormekanismer:
1. G-proteinkoblede receptorer (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionkanal-receptorer;
3. Katalytiske receptorer;
4. Receptorer, der regulerer genekspression.
Et af de vigtigste og mest betydningsfulde resultater med hensyn til studiet af misbrug af psykoaktive stoffer var identifikationen af mål for de vigtigste typer af stoffer, hvilket er resultatet af adskillige arbejder med udvikling af metoder til binding af radioligander, undersøgelse af de biokemiske egenskaber ved stoffernes bindingssteder, molekylærbiologisk kloning og identifikation af disse strukturer. Tabel 1 viser de vigtigste typer af psykoaktive stoffer og deres målreceptorer.
Psykoaktive stoffer har evnen til både at øge og mindske receptorernes regulerende egenskaber (tabel 2). Disse ændringer, som udføres gennem genetiske mekanismer, er forbundet med udviklingen af tolerance over for stoffer og/eller abstinenssyndrom. Tidligere forskningsresultater understøttede ideen om, at lokaliseringen af den direkte cellulære effekt af psykoaktive stoffer udelukkende er homogen. Men i øjeblikket kender man til mange typer af interaktioner mellem psykoaktive stoffer og receptoren. For eksempel troede man, at nikotin havde en enkelt klasse af bindingscentre. Nu ved man allerede, at der findes mange oligomere receptorer, som bindes og aktiveres af nikotin.
Både variationen af receptortyper og de tværmodale interaktioner mellem det psykoaktive stof og receptoren bliver mere og mere betydningsfulde. Tidligere troede man, at stofbrug forårsager ændringer i specifikke bindingscentre, i inaktiveringsmekanismerne eller i niveauerne af endogene ligander. I øjeblikket opfordrer de mange forskellige stofreceptorer os til at finde ud af, om der sker ændringer i receptormolekylets struktur eller i antallet af disse receptorer på neuronoverfladen. Stofmisbrug har også langsigtede konsekvenser på grund af aktivering af genekspression som følge af stoffets virkning.
Opioidafhængighed.
Der er blevet foreslået flere mekanismer til at forklare opioidafhængighed.
Hypotesen om cAMP. Aktivering af opioidreceptorer forårsager et fald i adenylatcyklaseaktiviteten, hvilket fører til et fald i niveauet af intracellulær cAMP. Dette blev opdaget af Shrama (sammen med andre forskere), da de påviste et fald i det intracellulære cAMP-niveau efter tilsætning af morfin til neuroblastom-cellekulturer. Men ved fortsat eksponering vender cAMP-niveauet tilbage til det normale, og ved binding af en opioidreceptorantagonist overstiger cAMP-koncentrationen kontrolværdierne. Dette viste, at der blev dannet resistens og afhængighed på celleniveau.
Formentlig bidrager tilpasningsprocesser i cAMP-signalvejen til fremkomsten af resistens over for opioider og afhængighed af dem. Dette er blevet kaldt cAMP-hypotesen om opioidafhængighed. Kronisk opioideksponering forårsagede induktion af adenylatcyklase og proteinkinase A, men efter opioidudtrapningen var der et dramatisk fald i koncentrationen af disse enzymer. Desuden fandt man ud af, at alle tre typer opioidreceptorer havde gennemgået en udvikling af resistens. Man fandt også ud af, at mekanismen for udvikling af resistens over for kappa-receptoragonister består i en frakobling af receptoren fra G-proteinet, som formidles af den beta-adrenerge receptorkinase.
Ændringer i ionernes ledningsevne. Aktivering af opioidreceptorer kan ændre membranernes permeabilitet for kaliumioner. Aktivering af proteinkinase C kan svække opioidreceptorernes aktivitet og påvirke ionernes ledningsevne.
Ændringer i endogene ligander. Kronisk brug af morfin forårsager en hæmningsreaktion af de endogene opioiders syntese, hvilket yderligere fører til opioidafhængighed og abstinenssyndrom. Opioidagonister har vist sig at reducere udtrykket af proencephalin mRNA.
Alkoholafhængighed.
GABAergisk system. Da man undersøgte virkningerne af alkohol på GABA-medieret indfangning af klorioner (CL-) i hjernens "mikroposer" (isolerede, sammensmeltede membraner af hjerneceller), fandt man ud af, at indfangningen af CL - steg. Alkohol kan altså øge den GABA-medierede hæmning af neuroner. Hver GABA-receptor består af fem underenheder, der danner en kanal i midten af komplekset. Kronisk alkoholforbrug reducerede GABA-receptorens funktion, og derfor var der brug for mindre doser af GABA-antagonister for at forårsage anfald. En enkelt indtagelse af alkohol øgede den GABA-inducerede strøm af CL i hjernens mikrokredsløb hos mus, men en lignende effekt opstod ikke efter regelmæssig alkoholindtagelse. Resultaterne af analyserne viste, at regelmæssig indtagelse af alkohol hos rotter førte til et fald i mRNA-niveauet for en af receptorens alfa-underenheder (dvs. alfa-1-underenheden) samt til et fald i niveauet af alfa-1-proteinet. Disse data bekræfter hypotesen om, at udviklingen af resistens er forbundet med et fald i antallet af GABA-receptorer.
Det glutamaterge system. Alkohol reducerer transmissionen af glutamat i NMDA-receptorer. Det er blevet observeret, at udtrykket af visse NMDA-receptorunderenheder i cortex er øget hos mennesker med alkoholafhængighed. Afvigelser i NMDA-receptorernes funktion (vurderet ud fra responsen på ketamin) kan bidrage til en subjektiv respons på ethanolindtagelse og øge risikoen for at udvikle alkoholisme.
Det serotonerge system. Lave niveauer af 5-hydroxyindoleddikesyre (CSF HIAA) i spiritus er forbundet med hurtig udvikling af alkoholisme, aggressiv adfærd og høj impulsivitet. Der er tegn på, at selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) - citalopram og flucostein - reducerer alkoholforbruget. Tætheden af serotonintransportører var lavere i den alkoholiske cortex (i den perikoleale og den forreste cingulære cortex).
Det dopaminerge system. Kronisk alkoholforbrug var forbundet med et fald i aktiviteten af det mesostriale dopaminerge system hos gnavere og koncentrationen af dopamin og dets metabolitter hos alkoholiske patienter. Et fald i det dopaminerge systems funktion førte til kompenserende adaptive ændringer i D2-receptorer (overfølsomhed og en stigning i deres antal). Alkoholafhængige patienter, der havde et tidligt tilbagefald, havde lave niveauer af dopamin og et øget antal D2-receptorer. Det blev foreslået at bruge denne indikator som en biologisk markør for risikoen for tidligt tilbagefald hos patienter, der lider af kronisk alkoholisme. En genomisk søgning efter associationer af polymorfisme i neurotransmittergener hos europæiske alkoholikere viste en signifikant overvægt af polymorfisme i D2-receptorgenet (DRD2 TaqI B1-allel).
Det endocannabinoide system. Kronisk alkoholisme fører til et fald i antallet af CB1-receptorer i det endocannabinoide system og deres signalledningssystem og forårsager også en stigning i endogene cannabinoider: arachidonylethanolamid og 2-arachidonoylglycerol. Fjernelse af CB1-receptoren blokerer for frivilligt alkoholforbrug hos rotter. CB1-antagonisten SR141716 reducerer også alkoholforbruget blandt gnavere.
Glycinsystemet. Glycinreceptorer (GlyR) i nucleus accumbens kan fungere som mål for alkohol, når det påvirker det mesolimbiske dopaminerge system. Glycin og stryknin ændrer den ekstracellulære dopaminkoncentration i nucleus accumbens, sandsynligvis gennem aktivering og hæmning af GlyR. Glycin og stryknin påvirker gensidigt alkoholforbruget blandt Wistar-hanrotter, som i højere grad foretrækker alkohol.
Proteomics af alkoholisme. Peroxiredoxin, kreatinkinase og fedtsyrebindende proteiner er proteiner, hvis udtryk er øget hos kroniske alkoholikere. Udtrykket af synuclein, tubulin og enolase er derimod reduceret. Disse proteiner er forbundet med neurodegeneration ved kronisk alkoholisme, og nogle af dem falder sammen med ændringer i Alzheimers sygdom.
Nikotinafhængighed.
Det kolinerge system. Nikotin påvirker nikotinafhængige kolinerge receptorer. Forskellige kombinationer af alfa- og beta-underenheder danner receptorer med forskellige reaktioner på agonister og antagonister. Receptorens følsomhed over for agonister og antagonister afhænger af de underenheder, som receptoren består af. Når receptorer stimuleres af nikotin, bliver de inaktive. Således stopper dopaminerg stimulering af neuroner i det mesolimbiske system ret hurtigt efter eksponering for en lav koncentration af nikotin. Derfor er nikotins virkning selvregulerende, og dens effekt på adfærd er ikke så udtalt som kokains. Antallet af bindingssteder ændres ved konstant brug af nikotin. Når nikotineksponeringen ophører hos rotter, aktiveres adenylatcyklase i amygdala. Adenylatcyklaseaktiviteten stimuleres af calcium-calmodulinsystemet (det samme som ved opioid- og cannabinoidabstinenser).
GABA- og metabotropiske glutamatreceptorer. 2-methyl-6-(phenylethinyl)-pyridin (MPEP), en antagonist af den metabotropiske glutamatreceptor subtype 5 (mGluR5), reducerede nikotinindtaget hos rotter. Således kan mGluR5-antagonister af glutamatreceptorer og forbindelser, der øger den gabaergiske transmission, bruges som antirygemedicin.
Det opioidergiske system. 24-timers afholdenhed fra at tage nikotin forårsagede en betydelig stigning i preproencephalin mRNA-niveauet i hippocampus og striatum. Ved forudgående indgivelse af mecamylamin til rotter blev disse virkninger blokeret. Det antages, at hjernens opioide system er involveret i transmission af nikotinsignaler og i forekomsten af abstinenssyndrom.
Kokainafhængighed.
Det monoaminerge system. Kokain er en hæmmer af monoamintransportører, især dopamin, og påvirker også i mindre grad serotonin- og noradrenalin-transportører. Hall (2004) beskrev i deres undersøgelse, at mus med et knockout af dopamintransportørgenet blev ved med at nyde at bruge kokain. Så mus med knockout af serotonin- og noradrenalin-transportergener blev genereret. Når både dopamin- og serotonintransportørgenerne blev slået ud, blev belønningssystemet ikke aktiveret ved indtagelse af kokain. Men når serotonin- og noradrenalin-transportergener blev slået ud, blev der observeret en øget aktivering af belønningssystemet.
Cannabinoidernes rolle i kokainbrug. De cannabinoide agonister, HU210, fremkalder gentagen brug af kokain efter afvænning. Cannabinoide receptorantagonister forhindrer tilbagefald. En selektiv CB1-receptorantagonist, SR141716A, dæmper tilbagefald forårsaget af gentagen eksponering for kokainrelaterede stimuli eller kokainindtagelse.
Effekt på transkriptionsfaktoren FosB. Overekspression af FosB øger følsomheden over for den lokomotoriske effekt af kokain og morfin samt over for belønningssystemet. Desuden øges den spontane brug af kokain, og incitamentet til at søge efter det øges.
Cannabinoid-aktivitet
Cannabis påvirker cannabinoidreceptorerne CB1 (centralt) og CB2 (immunceller). CB1-receptorer hæmmer adenylatcyklase og calciumkanaler, aktiverer kaliumkanaler og mitogenaktiveret proteinkinase. Akutte effekter af cannabinoider og udvikling af resistens medieres af receptorer, der er forbundet med G-proteiner. For at studere levermetabolisme med resistens over for delta-9-tetrahydrocannabinol blev SKF-525A (mikrosomal enzymhæmmer) eller phenobarbital (mikrosomal enzymforstærker) administreret før laboratoriedyr. De opnåede data gjorde det muligt for os at antage (men ikke endeligt demonstrere) den metaboliske mekanisme for resistensudviklingen. Det viste sig, at litium forhindrer cannabisabstinenssyndrom (øget ekspression af Fos-proteiner i oxytocin-immunoreaktive neuroner samt en stigning i ekspressionen af oxytocin-mRNA og koncentrationen af oxytocin i perifert blod). Virkningerne af lithium blev svækket ved systematisk forebyggende administration af oxytocin-antagonister. Opdagelsen af de molekylære mekanismer for stofafhængighed har ført til identifikation af ligander, der kan være pålidelige behandlingsmuligheder (tabel 3).
Konklusion.
Den vigtigste endelige virkningsmekanisme for narkotiske stoffer er forbundet med dopamin i det limbiske system. Konstant brug af stoffer fører til molekylære ændringer i mange neurotransmittersystemer, og derfor er forskellige neurotransmittersystemer involveret i udviklingen af afhængighed af et bestemt stof. Undersøgelsen af det neurobiologiske grundlag for afhængighedsprocesser giver os mulighed for bedre at forstå den eksisterende farmakoterapi og vil føre til udvikling af nye og mere effektive behandlingsmetoder i fremtiden.
Narkotikamisbrug er en virkelig kompleks og langvarig patologisk proces, der opstår og fortsætter i hjernen og reguleres af forskellige genetiske, epigenetiske og miljømæssige faktorer. Den vigtigste reproducerbare opdagelse i studiet af stofafhængighed var, at misbrug af psykoaktive stoffer aktiverer det mesolimbiske dopaminerge system, som forstærker både farmakologiske og naturlige kilder til belønningssystemet. Det mesolimbiske system består af følgende strukturer: dopaminerge neuroner (det ventrale tegmentale område), deres aksoner (terminalområder i de tilstødende kerner og den præfrontale cortex).
Psykostimulanter, alkohol, nikotin, opiater og THC påvirker dette system, hvilket fører til en stigning i de synaptiske koncentrationer af dopamin. Disse stoffer har specifikke receptorer i visse dele af hjernen, og den endelige effekt af deres virkning er en stigning i dopaminniveauet i det mesolimbiske system. Det er en velkendt kendsgerning, at den vigtigste mekanisme i mediatorsystemet er receptormedieret aktivitet. Kemiske mediatorer er i dette tilfælde almindelige makromolekyler (ofte proteiner), der udfører to hovedfunktioner: genkendelse og transformation (transduktion). Derfor vil hver receptor have to domæner: effektor- og ligandbinding, der er hydro- og lipofile steder på sidstnævnte, og bindingen af liganden bidrager til en ændring i receptorens struktur.
De mest almindelige typer af receptorers effektormekanismer:
1. G-proteinkoblede receptorer (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionkanal-receptorer;
3. Katalytiske receptorer;
4. Receptorer, der regulerer genekspression.
Et af de vigtigste og mest betydningsfulde resultater med hensyn til studiet af misbrug af psykoaktive stoffer var identifikationen af mål for de vigtigste typer af stoffer, hvilket er resultatet af adskillige arbejder med udvikling af metoder til binding af radioligander, undersøgelse af de biokemiske egenskaber ved stoffernes bindingssteder, molekylærbiologisk kloning og identifikation af disse strukturer. Tabel 1 viser de vigtigste typer af psykoaktive stoffer og deres målreceptorer.
Psykoaktive stoffer har evnen til både at øge og mindske receptorernes regulerende egenskaber (tabel 2). Disse ændringer, som udføres gennem genetiske mekanismer, er forbundet med udviklingen af tolerance over for stoffer og/eller abstinenssyndrom. Tidligere forskningsresultater understøttede ideen om, at lokaliseringen af den direkte cellulære effekt af psykoaktive stoffer udelukkende er homogen. Men i øjeblikket kender man til mange typer af interaktioner mellem psykoaktive stoffer og receptoren. For eksempel troede man, at nikotin havde en enkelt klasse af bindingscentre. Nu ved man allerede, at der findes mange oligomere receptorer, som bindes og aktiveres af nikotin.
Både variationen af receptortyper og de tværmodale interaktioner mellem det psykoaktive stof og receptoren bliver mere og mere betydningsfulde. Tidligere troede man, at stofbrug forårsager ændringer i specifikke bindingscentre, i inaktiveringsmekanismerne eller i niveauerne af endogene ligander. I øjeblikket opfordrer de mange forskellige stofreceptorer os til at finde ud af, om der sker ændringer i receptormolekylets struktur eller i antallet af disse receptorer på neuronoverfladen. Stofmisbrug har også langsigtede konsekvenser på grund af aktivering af genekspression som følge af stoffets virkning.
Opioidafhængighed.
Der er blevet foreslået flere mekanismer til at forklare opioidafhængighed.
Hypotesen om cAMP. Aktivering af opioidreceptorer forårsager et fald i adenylatcyklaseaktiviteten, hvilket fører til et fald i niveauet af intracellulær cAMP. Dette blev opdaget af Shrama (sammen med andre forskere), da de påviste et fald i det intracellulære cAMP-niveau efter tilsætning af morfin til neuroblastom-cellekulturer. Men ved fortsat eksponering vender cAMP-niveauet tilbage til det normale, og ved binding af en opioidreceptorantagonist overstiger cAMP-koncentrationen kontrolværdierne. Dette viste, at der blev dannet resistens og afhængighed på celleniveau.
Formentlig bidrager tilpasningsprocesser i cAMP-signalvejen til fremkomsten af resistens over for opioider og afhængighed af dem. Dette er blevet kaldt cAMP-hypotesen om opioidafhængighed. Kronisk opioideksponering forårsagede induktion af adenylatcyklase og proteinkinase A, men efter opioidudtrapningen var der et dramatisk fald i koncentrationen af disse enzymer. Desuden fandt man ud af, at alle tre typer opioidreceptorer havde gennemgået en udvikling af resistens. Man fandt også ud af, at mekanismen for udvikling af resistens over for kappa-receptoragonister består i en frakobling af receptoren fra G-proteinet, som formidles af den beta-adrenerge receptorkinase.
Ændringer i ionernes ledningsevne. Aktivering af opioidreceptorer kan ændre membranernes permeabilitet for kaliumioner. Aktivering af proteinkinase C kan svække opioidreceptorernes aktivitet og påvirke ionernes ledningsevne.
Ændringer i endogene ligander. Kronisk brug af morfin forårsager en hæmningsreaktion af de endogene opioiders syntese, hvilket yderligere fører til opioidafhængighed og abstinenssyndrom. Opioidagonister har vist sig at reducere udtrykket af proencephalin mRNA.
Alkoholafhængighed.
GABAergisk system. Da man undersøgte virkningerne af alkohol på GABA-medieret indfangning af klorioner (CL-) i hjernens "mikroposer" (isolerede, sammensmeltede membraner af hjerneceller), fandt man ud af, at indfangningen af CL - steg. Alkohol kan altså øge den GABA-medierede hæmning af neuroner. Hver GABA-receptor består af fem underenheder, der danner en kanal i midten af komplekset. Kronisk alkoholforbrug reducerede GABA-receptorens funktion, og derfor var der brug for mindre doser af GABA-antagonister for at forårsage anfald. En enkelt indtagelse af alkohol øgede den GABA-inducerede strøm af CL i hjernens mikrokredsløb hos mus, men en lignende effekt opstod ikke efter regelmæssig alkoholindtagelse. Resultaterne af analyserne viste, at regelmæssig indtagelse af alkohol hos rotter førte til et fald i mRNA-niveauet for en af receptorens alfa-underenheder (dvs. alfa-1-underenheden) samt til et fald i niveauet af alfa-1-proteinet. Disse data bekræfter hypotesen om, at udviklingen af resistens er forbundet med et fald i antallet af GABA-receptorer.
Det glutamaterge system. Alkohol reducerer transmissionen af glutamat i NMDA-receptorer. Det er blevet observeret, at udtrykket af visse NMDA-receptorunderenheder i cortex er øget hos mennesker med alkoholafhængighed. Afvigelser i NMDA-receptorernes funktion (vurderet ud fra responsen på ketamin) kan bidrage til en subjektiv respons på ethanolindtagelse og øge risikoen for at udvikle alkoholisme.
Det serotonerge system. Lave niveauer af 5-hydroxyindoleddikesyre (CSF HIAA) i spiritus er forbundet med hurtig udvikling af alkoholisme, aggressiv adfærd og høj impulsivitet. Der er tegn på, at selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) - citalopram og flucostein - reducerer alkoholforbruget. Tætheden af serotonintransportører var lavere i den alkoholiske cortex (i den perikoleale og den forreste cingulære cortex).
Det dopaminerge system. Kronisk alkoholforbrug var forbundet med et fald i aktiviteten af det mesostriale dopaminerge system hos gnavere og koncentrationen af dopamin og dets metabolitter hos alkoholiske patienter. Et fald i det dopaminerge systems funktion førte til kompenserende adaptive ændringer i D2-receptorer (overfølsomhed og en stigning i deres antal). Alkoholafhængige patienter, der havde et tidligt tilbagefald, havde lave niveauer af dopamin og et øget antal D2-receptorer. Det blev foreslået at bruge denne indikator som en biologisk markør for risikoen for tidligt tilbagefald hos patienter, der lider af kronisk alkoholisme. En genomisk søgning efter associationer af polymorfisme i neurotransmittergener hos europæiske alkoholikere viste en signifikant overvægt af polymorfisme i D2-receptorgenet (DRD2 TaqI B1-allel).
Det endocannabinoide system. Kronisk alkoholisme fører til et fald i antallet af CB1-receptorer i det endocannabinoide system og deres signalledningssystem og forårsager også en stigning i endogene cannabinoider: arachidonylethanolamid og 2-arachidonoylglycerol. Fjernelse af CB1-receptoren blokerer for frivilligt alkoholforbrug hos rotter. CB1-antagonisten SR141716 reducerer også alkoholforbruget blandt gnavere.
Glycinsystemet. Glycinreceptorer (GlyR) i nucleus accumbens kan fungere som mål for alkohol, når det påvirker det mesolimbiske dopaminerge system. Glycin og stryknin ændrer den ekstracellulære dopaminkoncentration i nucleus accumbens, sandsynligvis gennem aktivering og hæmning af GlyR. Glycin og stryknin påvirker gensidigt alkoholforbruget blandt Wistar-hanrotter, som i højere grad foretrækker alkohol.
Proteomics af alkoholisme. Peroxiredoxin, kreatinkinase og fedtsyrebindende proteiner er proteiner, hvis udtryk er øget hos kroniske alkoholikere. Udtrykket af synuclein, tubulin og enolase er derimod reduceret. Disse proteiner er forbundet med neurodegeneration ved kronisk alkoholisme, og nogle af dem falder sammen med ændringer i Alzheimers sygdom.
Nikotinafhængighed.
Det kolinerge system. Nikotin påvirker nikotinafhængige kolinerge receptorer. Forskellige kombinationer af alfa- og beta-underenheder danner receptorer med forskellige reaktioner på agonister og antagonister. Receptorens følsomhed over for agonister og antagonister afhænger af de underenheder, som receptoren består af. Når receptorer stimuleres af nikotin, bliver de inaktive. Således stopper dopaminerg stimulering af neuroner i det mesolimbiske system ret hurtigt efter eksponering for en lav koncentration af nikotin. Derfor er nikotins virkning selvregulerende, og dens effekt på adfærd er ikke så udtalt som kokains. Antallet af bindingssteder ændres ved konstant brug af nikotin. Når nikotineksponeringen ophører hos rotter, aktiveres adenylatcyklase i amygdala. Adenylatcyklaseaktiviteten stimuleres af calcium-calmodulinsystemet (det samme som ved opioid- og cannabinoidabstinenser).
GABA- og metabotropiske glutamatreceptorer. 2-methyl-6-(phenylethinyl)-pyridin (MPEP), en antagonist af den metabotropiske glutamatreceptor subtype 5 (mGluR5), reducerede nikotinindtaget hos rotter. Således kan mGluR5-antagonister af glutamatreceptorer og forbindelser, der øger den gabaergiske transmission, bruges som antirygemedicin.
Det opioidergiske system. 24-timers afholdenhed fra at tage nikotin forårsagede en betydelig stigning i preproencephalin mRNA-niveauet i hippocampus og striatum. Ved forudgående indgivelse af mecamylamin til rotter blev disse virkninger blokeret. Det antages, at hjernens opioide system er involveret i transmission af nikotinsignaler og i forekomsten af abstinenssyndrom.
Kokainafhængighed.
Det monoaminerge system. Kokain er en hæmmer af monoamintransportører, især dopamin, og påvirker også i mindre grad serotonin- og noradrenalin-transportører. Hall (2004) beskrev i deres undersøgelse, at mus med et knockout af dopamintransportørgenet blev ved med at nyde at bruge kokain. Så mus med knockout af serotonin- og noradrenalin-transportergener blev genereret. Når både dopamin- og serotonintransportørgenerne blev slået ud, blev belønningssystemet ikke aktiveret ved indtagelse af kokain. Men når serotonin- og noradrenalin-transportergener blev slået ud, blev der observeret en øget aktivering af belønningssystemet.
Cannabinoidernes rolle i kokainbrug. De cannabinoide agonister, HU210, fremkalder gentagen brug af kokain efter afvænning. Cannabinoide receptorantagonister forhindrer tilbagefald. En selektiv CB1-receptorantagonist, SR141716A, dæmper tilbagefald forårsaget af gentagen eksponering for kokainrelaterede stimuli eller kokainindtagelse.
Effekt på transkriptionsfaktoren FosB. Overekspression af FosB øger følsomheden over for den lokomotoriske effekt af kokain og morfin samt over for belønningssystemet. Desuden øges den spontane brug af kokain, og incitamentet til at søge efter det øges.
Cannabinoid-aktivitet
Cannabis påvirker cannabinoidreceptorerne CB1 (centralt) og CB2 (immunceller). CB1-receptorer hæmmer adenylatcyklase og calciumkanaler, aktiverer kaliumkanaler og mitogenaktiveret proteinkinase. Akutte effekter af cannabinoider og udvikling af resistens medieres af receptorer, der er forbundet med G-proteiner. For at studere levermetabolisme med resistens over for delta-9-tetrahydrocannabinol blev SKF-525A (mikrosomal enzymhæmmer) eller phenobarbital (mikrosomal enzymforstærker) administreret før laboratoriedyr. De opnåede data gjorde det muligt for os at antage (men ikke endeligt demonstrere) den metaboliske mekanisme for resistensudviklingen. Det viste sig, at litium forhindrer cannabisabstinenssyndrom (øget ekspression af Fos-proteiner i oxytocin-immunoreaktive neuroner samt en stigning i ekspressionen af oxytocin-mRNA og koncentrationen af oxytocin i perifert blod). Virkningerne af lithium blev svækket ved systematisk forebyggende administration af oxytocin-antagonister. Opdagelsen af de molekylære mekanismer for stofafhængighed har ført til identifikation af ligander, der kan være pålidelige behandlingsmuligheder (tabel 3).
Konklusion.
Den vigtigste endelige virkningsmekanisme for narkotiske stoffer er forbundet med dopamin i det limbiske system. Konstant brug af stoffer fører til molekylære ændringer i mange neurotransmittersystemer, og derfor er forskellige neurotransmittersystemer involveret i udviklingen af afhængighed af et bestemt stof. Undersøgelsen af det neurobiologiske grundlag for afhængighedsprocesser giver os mulighed for bedre at forstå den eksisterende farmakoterapi og vil føre til udvikling af nye og mere effektive behandlingsmetoder i fremtiden.
Last edited by a moderator:
