Introduktion
I dette emne vil jeg præsentere syntesen af 4-Fluoroamfetamin (4-FA). Egenskaben ved denne syntese er, at den næsten ikke tager forbudte af INCB (International Narcotics Control Board) precursores. Nitroethan kan syntetiseres af dig selv (se links). Her er den totale syntese fra 4-chlorbenzaldehyd, men du kan forenkle din vej ved at købe 4-fluorbenzaldehyd.
4-Fluoramfetamin ligner subjektivt meget amfetamin, men med en vis effekt på serotoninfrigivelsen, hvilket sandsynligvis gør, at virkningerne har et strejf af MDMA-lignende handling. Receptorinteraktionsdata tyder på, at racemisk p-fluoramfetamin er 2/3 så potent som d-amfetamin, hvilket sandsynligvis tyder på, at de racemiske versioner af begge stoffer er næsten ækvipotente. Dette ser ud til at være en interessant analog af amfetamin til brug som stimulans, og det er den endnu uprøvede 4-fluoro-metamfetamin sandsynligvis også. Syntesen af 2-fluoramfetamin foregår på samme måde. Det har en mere udtalt stimulerende effekt end 4-FA, hvor MDMA-effekter dominerer. 2-Fluoramfetamin er et godt alternativ til amfetamin, bare i lidt højere doser. Disse stoffer er ikke medtaget på INCB-konventionens liste over forbudte stoffer, men er analoger eller derivater i henhold til mange lokale love.
4-Fluoramfetamin ligner subjektivt meget amfetamin, men med en vis effekt på serotoninfrigivelsen, hvilket sandsynligvis gør, at virkningerne har et strejf af MDMA-lignende handling. Receptorinteraktionsdata tyder på, at racemisk p-fluoramfetamin er 2/3 så potent som d-amfetamin, hvilket sandsynligvis tyder på, at de racemiske versioner af begge stoffer er næsten ækvipotente. Dette ser ud til at være en interessant analog af amfetamin til brug som stimulans, og det er den endnu uprøvede 4-fluoro-metamfetamin sandsynligvis også. Syntesen af 2-fluoramfetamin foregår på samme måde. Det har en mere udtalt stimulerende effekt end 4-FA, hvor MDMA-effekter dominerer. 2-Fluoramfetamin er et godt alternativ til amfetamin, bare i lidt højere doser. Disse stoffer er ikke medtaget på INCB-konventionens liste over forbudte stoffer, men er analoger eller derivater i henhold til mange lokale love.
Generelt
Reaktionen er ret ligetil for en forbindelse som denne, men der er et par forskelle. Det første trin er Henry-kondensation af 4-fluorbenzaldehyd med nitroethan, som giver et moderat udbytte med n-butylamin som katalysator under tilbagesvaling. Hvis man bruger ethylendiammoniumdiacetat som katalysator ved stuetemperatur, får man et meget lille udbytte. Udbyttet bliver bedre, hvis reaktionsblandingen afkøles i fryseren før filtrering. En anden variant ville være at udføre reaktionen i 100 ml toluen under tilbagesvaling i stedet for isopropanol og bruge en Dean-Stark-fælde til at adskille det dannede vand i reaktionen, som ville drive reaktionen fremad. Det er dog uvist, hvor godt den teknik ville fungere, for udbyttet blev ikke bedre ved at bruge ethylamin som katalysator og tørre reaktionsblandingen over molekylsigter.
I det andet reaktionstrin reduceres mellemproduktet nitropropen med lithiumaluminiumhydrid, men i dette tilfælde anvendes en ukonventionel procedure. I stedet for at tilsætte nitroalkenet til LAH-opløsningen, tilsættes en LAH-opløsning dråbevis til en opløsning af nitroalkenet. Dette gøres for at minimere sidereaktioner. Overskydende LAH kan dehalogenere fluoratomet fra substratet og danne almindelig amfetamin, hvilket ikke er det, vi ønsker. Ved at bruge denne additionssekvens sikres det, at nitroalkenet altid er i overskud og ikke LAH.
En anden måde at reducere nitroalkenet til amfetamin på er at udføre reaktionen i to trin, hvor man først reducerer dobbeltbindingen med natriumborhydrid og derefter reducerer den resterende nitrogruppe til en amin ved hjælp af zink/ormic acid.
Jeg må også nævne, at 2- eller 4-FP2NP kan reduceres med Al/Hg-metoden ganske godt som i amfetaminsyntesen.
Vurdering af sværhedsgrad: 5/10
I det andet reaktionstrin reduceres mellemproduktet nitropropen med lithiumaluminiumhydrid, men i dette tilfælde anvendes en ukonventionel procedure. I stedet for at tilsætte nitroalkenet til LAH-opløsningen, tilsættes en LAH-opløsning dråbevis til en opløsning af nitroalkenet. Dette gøres for at minimere sidereaktioner. Overskydende LAH kan dehalogenere fluoratomet fra substratet og danne almindelig amfetamin, hvilket ikke er det, vi ønsker. Ved at bruge denne additionssekvens sikres det, at nitroalkenet altid er i overskud og ikke LAH.
En anden måde at reducere nitroalkenet til amfetamin på er at udføre reaktionen i to trin, hvor man først reducerer dobbeltbindingen med natriumborhydrid og derefter reducerer den resterende nitrogruppe til en amin ved hjælp af zink/ormic acid.
Jeg må også nævne, at 2- eller 4-FP2NP kan reduceres med Al/Hg-metoden ganske godt som i amfetaminsyntesen.
Vurdering af sværhedsgrad: 5/10
Udstyr og glasvarer.
- 500 mL Firehalskolbe med termometer, ankeromrører og tilbagesvalingskondensator med bobletæller;
- 2 L kolbe med rund bund (RBF);
- Magnetomrører med varmeplade;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Laboratorievægt (0,01-500 g er passende);
- Buchner-kolbe (2 L) og tragt (eller lille Schott-filter);
- Roterende fordamper;
- Vakuumkilde;
- 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 bægerglas;
- Glasstang;
- HCl-tørgasapparat;
- Reflux-kondensator;
- Laboratorietermometer (50 °C til 250 °C) med kolbeadapter;
- 1 L Erlenmeyer-kolbe;
- Destillationsapparat;
- 1 L skilletragt;
- Kogende chips;
- Målecylindre på 100 og 500 mL;
Reagenser.
- 140 g, 1 mol 4-chlorbenzaldehyd;
- 58 g, 1 mol kaliumfluorid (KF);
- 5 g nitrobenzen;
- 7,98 g Tetrakis(diethylamino)phosphoniumbromid;
- ~50 ml klorbenzen;
- 30 g, 0,4 mol Nitroethan;
- 20 ml isopropanol (IPA);
- 1 mL N-butylamin;
- ~100 ml methanol;
- 600 ml tetrahydrofuran (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Lithiumaluminiumhydrid (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL Destilleret vand (H2O);
- 7,5 mL Natriumhydroxid 15 % aq (NaOH);
- 250 mL Petroleumsether eller DCM;
- 50 mL 0,1M saltsyre (HCl);
- 25 % ammoniakopløsning (NH4OH);
- ~100 g vandfrit magnesiumsulfat (MgSO4);
- Tør HCl-gas;
2-(4-Fluorophenyl)-1-methylethylamin:
Kogepunkt 215 °C ved 760 mm/Hg;
Molekylvægt: 151,2 g/mol (base);
Densitet: 1,042 g/cm3;
CAS-nummer: 459-02-9 (base)
Fremgangsmåde
4-fluorbenzaldehyd fra 4-chlorbenzaldehyd (2)
140 g (1 mol) 4-chlorbenzaldehyd (1), 58 g (1 mol) kaliumfluorid, 5 g nitrobenzen og 7,98 g tetrakis(diethylamino)phosphoniumbromid (faseoverførselskatalysator) [TDPB] anbringes i en 500 mL firehalskolbe udstyret med termometer, ankeromrører og tilbagesvalingskondensator med bobletæller. Blandingen opvarmes efterfølgende under omrøring til 190 °C og får lov til at reagere i 20 timer. Når reaktionen er afsluttet, afkøles reaktionsblandingen, opløses i chlorbenzen, uopløselige bestanddele filtreres fra, og produktet (4-fluorbenzaldehyd) (2) renses ved fraktioneret destillation under reduceret tryk. Udbytte 77 %, med en selektivitet på 93 %.
4`-Fluorophenyl-2-nitropropen (3)
4-Fluorbenzaldehyd (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroethan (30 g, 0,4 mol), 20 mL isopropanol og 1 mL n-butylamin blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer i den samme kolbe. Reaktionsblandingen fik lov til at afkøle til stuetemperatur natten over, mens krystallisering fandt sted. Det gule råprodukt blev filtreret og omkrystalliseret fra et minimum af varm methanol for at give 20 g ( 55 %, 0,11 mol) lysegule krystaller ( 3) (m.p. 64-66 °C ) .
4`-Fluor-amfetamin (4)
Lithiumaluminiumhydrid (7,6 g, 0,2 mol), opløst i 200 mL THF, blev tilsat dråbevis til en omrørt opløsning af 4-fluor-phenyl-2-nitropropen ( 3) (18,1 g, 0,1 mol) i 200 mL tør THF, og blandingen fik lov til at røre ved stuetemperatur i 4 timer i 2 L RBF. Det overskydende hydrid blev nedbrudt ved forsigtig tilsætning af 7,5 mL vand, 7,5 mL 15 % NaOH og til sidst yderligere 22,5 ml vand. Blandingen blev filtreret med sugning, og filterkagen blev vasket med 2 x 100 mL varm THF. THF blev fjernet under vakuum, og den rå rest blev opløst i 100 mL petroleumsether og ekstraheret med 3 x 50 mL 0,1 M HCl. De kombinerede syrefraktioner blev basificeret med 25 % ammoniak (NH4OH), og råproduktet blev ekstraheret med 3 x 50 mL petroleumsether, de samlede ekstrakter blev tørret over MgSO4, og opløsningsmidlet blev inddampet under vakuum. Resten blev destilleret to gange og gav 8 g (52 %) 4-fluoramfetamin som en farveløs væske, b.p. 78 °C ved 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (HCl-salt) 152-154 °C. Hydrochloridsaltet (4) kan fremstilles ved at opløse freebasen i ti gange volumenet af petroleumsether og passere gennem tør HCl-gas, indtil der ikke udskilles flere krystaller.
Last edited: