4-hydroxysmørsyre (GHB eller γ-hydroxysmørsyre) - er en naturlig neurotransmitter i centralnervesystemet og også et psykoaktivt stof, som har depressive, beroligende og euforiserende egenskaber. Dette stof har været kendt siden slutningen af det 19. århundrede, men den første samlede undersøgelse blev offentliggjort af Henri Laborti i begyndelsen af 1960, som bestod af en undersøgelse af GABA-receptorer i et forsøg på at skabe en analog til en total hæmmende neurotransmitter, som kunne passere gennem blod-hjerne-barrieren. I maj 1990 blev GHB præsenteret som et kosttilskud og blev solgt til bodybuildere som et værktøj til vægtkontrol og som sovemiddel, og også som erstatning for L-tryptofan. I november 1990 offentliggjorde FDA en advarsel om ulovlig status for GHB-realisering. I 2001 blev dette stof opført på liste IV i 1971-konventionen og sat under international kontrol af FN's Narkotikakommission. I USA blev GHB placeret på Schedule I i Controlled Substances Act i marts 2000. Men når det bruges i natriumoxybat under en IND eller NDA fra den amerikanske FDA, betragtes det som et Schedule III-stof, men med Schedule I-straffe for handel, et af flere stoffer, der er opført i flere skemaer. GHB kan også dannes som følge af gæring, og det er derfor, det kan påvises i små mængder i nogle former for øl og vin, især frugtvin. Mængden af stoffet i vin er farmakologisk ubetydelig til at fremkalde psykoaktive virkninger.
GHB bruges normalt i form af et salt som natrium-γ-hydroxybutyrat (NaGHB, natriumoxybat eller Xyrem) eller kalium-γ-hydroxybutyrat. Stoffet har molekylformlen C4H8O3, molekylvægt 104,11 g/mol for syre og 126,09 g/mol for saltopløsning. Det har et smeltepunkt på 145-146 °C. Stoffet er godt opløseligt i vand, alkohol og ether. Kogepunktet er ca. 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, hydroxylradikal reaktionshastighedskonstant = 7,0X10-12 cu cm/molekyle-sek. ved 25 °C. GHB er en naturligt forekommende kortkædet fedtsyre, der findes i pattedyrvæv. GHB er en hydroxycarboxylsyre, hvis salte også er kendt som oxybater på apoteket. GHB og GBL er genstand for indbyrdes omdannelse i vandige medier. GBL omdannes til GHB via hydrolyse, mens GHB omdannes til GBL via intramolekylær esterificering, afhængigt af opløsningens pH og temperatur. Saltene af GHB er lugtløse og delvist hygroskopiske. Natriumoxybat har en karakteristisk salt smag. Synteseprocessen for GHB blev først rapporteret i 1874 af Alexander Zaytsev. Ifølge standardalgoritmen blev GHB syntetiseret fra γ- butyrolacton (GBL) ved at tilsætte natriumhydroxid til ethanol eller vand. For nylig har GHB været under kontrol i nogle lande, og derfor anvendes der mere komplicerede syntesemetoder, f.eks. med udgangspunkt i tetrahydrofuran (THF). GHB syntetiseres i ulovlige laboratorier ved hjælp af en række forskellige metoder, f.eks. ved at omdanne GBL til GHB ved en alkalisk pH-værdi. Det kræver tilsætning af natriumchlorid eller kaliumchlorid. Der er en række farlige faktorer forbundet med denne reaktion, især fordi det er en eksoterm reaktion, og GBL er meget brandfarligt. Desuden er kommercielt tilgængelige husholdnings- eller industriprodukter, der bruges til syntese, ikke beregnet til forbrug og indeholder andre potentielt giftige stoffer, herunder tungmetaller og andre organiske opløsningsmidler som acetone og tolyol. Brug af disse produkter som reagenser kan føre til alvorlig toksicitet, hvis det resulterende produkt er urent.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
GHB kan passere gennem hjerneblodbarrieren og syntetiseres in vivo som et produkt af GABA-metabolisme efter GBL- eller 1,4-BD-administration. Dette stof metaboliseres gennem citronsyrecyklus med dannelse af kuldioxid og vand. Det kan også aktivere pentosefosfatvejen. GHB absorberes og metaboliseres hurtigt, halveringstiden i plasma er ca. 20 minutter (efter en oral dosis på 12,5 mg/kg), og det har en stejl "dosis-respons"-kurve. I 1969 opdagede Roth og Giarman, at [3H]GABA bliver til [3H]GHB gennem dannelse af ravfarvet semi-aldehyd (mellemliggende forbindelse) i hjernevæv. Dette blev bekræftet af Anderson et al. Omdannelsen medieres af enzymerne GABA-aminotransferase og rav-semi-aldehyd-reduktase. I menneske- og svinehjerne er dette enzym dimerisk (MR mellem 82.000 og 110.000 Da), mens det i rotte- og kvæghjerne er til stede som monomert protein. Enzymet er også lokaliseret i mitokondrier, så det blev antaget, at mitokondrier er det oprindelige sted for GHB-syntese med efterfølgende overførsel til cytosolen. GHB syntetiseres også efter indgift af γ-butyrolacton (GBL). Hydrolyse af GBL til GHB medieres af lactonase in vivo. I fuldblod fra rotter er halveringstiden for GBL kun et minut, og desuden er serum mere aktivt end plasma. Det blev konstateret, at rottelever har en betydelig aktivitet af laktonase. Den er dog fraværende i human cerebrospinalvæske. Muskelvæv kan binde det meste af GBL-startdosis, hvilket forsinker omdannelsen til GHB og øger virkningsvarigheden. Desuden omdannes 1,4-BD hurtigt til GHB under naturlige forhold i en reaktion, der medieres af alkoholdehydrogenase (ADH).
Det antages, at GHB metaboliseres gennem dannelse af ravsyre og citronsyrecyklus (TCA-cyklus/Krebscyklus) og til sidst producerer kuldioxid og vand. GHB "dirigerer" glukose-6-fosfat (G6P) til pentosefosfatvejen (producerer ribose til nukleinsyresyntese og NADPH). I sure omgivelser kan GHB omdannes til lakton, GBL, og denne proces blev brugt til gaskromatografisk analyse af stoffet. GBL blev ikke påvist i plasma eller urin, og derfor antages det, at denne omdannelse ikke finder sted under naturlige forhold. GHB absorberes hurtigt i mennesker, og koncentrationstoppen (Cmax) nås 20-60 minutter efter indtagelse (tmax = 20-60 min). Når doserne øges, ses en betydelig stigning i tmax med en lille ændring i den maksimale plasmakoncentration (Сmax). Efter indgivelse af en dosis på 12,5 mg/kg var eliminationshalveringstiden 20 minutter. Kun 2-5 % blev udskilt uændret i urinen. I et dobbeltblindt, randomiseret, krydskontrolleret forsøg med "dosis-respons" blev det afsløret, at de gennemsnitlige spidskoncentrationer af GHB i plasma var 79,1, 83,1, 113,5 og 130,1 mg/L efter oral administration af henholdsvis 40, 50, 60 og 72 mg/kg. Fysiologiske og subjektive virkninger forårsaget af GHB var dosisafhængige og også afhængige af GHB-koncentrationen i plasma. Efter indgivelse af 1,4-BD i en dosis på 25 mg/kg var den maksimale plasmakoncentration 45,6 mg/l og blev nået 39,4 minutter efter indtagelse af 1,4-BD med en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på 32 minutter.
Som tidligere nævnt blev GHB først syntetiseret i 1960 i et forsøg på at studere virkningerne af GABA og smørsyre og syntetisere en forbindelse, som kunne forhindre oxidation og kunne passere blod-hjerne-barrieren. Senere fandt Bessman og Fishbein ud af, at GHB er en endogen forbindelse, der findes som en GABA-metabolit. I løbet af disse undersøgelser blev GHB isoleret fra både rotte- og menneskehjerne. Der blev udført mange undersøgelser af dets virkninger på forskellige neurotransmittersystemer. Selv om disse undersøgelser gav forskellige resultater, tyder de vigtigste data på, at GHB primært påvirker det dopaminerge system. Der kan også være en samtidig stigning i frigivelsen af endogene opioider, f.eks. dynorfin. Ved relativt høje doser af GHB øges ACh-niveauet i visse områder af hjernen. I Gessas arbejde blev GHB administreret til kaniner intravenøst og til rotter intraperitonealt (fra 250 til 2000 mg/kg). Resultaterne af undersøgelsen viste, at der var en lille stigning i 5-HT og NA og også en betydelig stigning i DA-niveauet i hjernevæv (hovedsageligt i kaudatkernen). Den maksimale stigning i DA-koncentrationen blev registreret 1-2 timer efter indgift af 2000 mg/kg med et efterfølgende gradvist fald. DOPA forårsager en mere markant stigning i den oprindelige DA-koncentration i rottehjernen, og GHB forårsager en mere stabil stigning. Fælles administration af disse stoffer (DOPA 50 mg/kg i.v. og GHB 2000 mg/kg i.p.) forårsager yderligere stigning. GHB påvirker ikke DOPA-decarboxylase. På baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at GHB tilsyneladende ikke er en MAO-induktor. GHB reducerer også indirekte NDMA-receptorekspressionen i cortex, hvilket bestemmer dets potentielle neurotoksicitet, som forårsager rumlig hukommelsessvækkelse ved langtidsbrug. Hvad angår DA-koncentrationen i synapseændringskurven ved brug af GHB, er der i starten en hæmning af DA-frigivelsen i synapsen og en stigning i DA-produktionen i neuronerne. Derefter sker der en dosisafhængig stimulering af DA-frigivelsen. GHB har ikke affinitet til GABA-receptorer. I undersøgelser af GHB's virkninger på specifikke GABA-receptorer blev det ved hjælp af NCS-382 fastslået, at den højeste koncentration af GHB-bindingssteder var i lugtekolber, hippocampus og hjernebark. Selve receptoren er forbundet med familien af Gi- og Go-proteiner. Når den aktiveres, sker der en stigning i den spontane excitation i neuronerne i den præfrontale cortex. I betragtning af at NCS-382 undertrykker denne effekt, kan det antages, at GHB binder sig til den GHB-specifikke receptor og forårsager denne reaktion. I betragtning af at DA sænker den præfrontale neuronaktivitet, kan det antages, at GHB reducerer DA-niveauerne og forhindrer hæmning af eksicitering af neuroner i den præfrontale cortex. I undersøgelser med CGP-35348 blev det afsløret, at GABA-receptoraktivering med GHB fører til hyperpolarisering. Man opdagede en Na-afhængig GHB-transportør, som fjerner GHB fra den synaptiske spalte efter neuronfrigørelsen.
Hvad angår GHB's neuroendokrine egenskaber, er det kendt, at det øger prolaktin- og væksthormonniveauerne betydeligt. I betragtning af at DA undertrykker prolaktinproduktionen, er der et GHB-medieret fald i DA-niveauerne, og det antages, at stigningen i væksthormon ikke er direkte forbundet med hæmningen. På den anden side stimulerer 5-HT prolaktin- og væksthormonudskillelse hos rotter og mennesker, og derfor kan GHB fremkalde prolaktin- og væksthormonfrigivelse ved at ændre 5-HT-frigivelsen fra nerveterminalerne. GHB har også en direkte effekt på neuroner i hyppothalamus og stimulerer udskillelsen af GH-frigørende hormon. Slow-wave og REM-søvn (rapid-eye-motion), som fremkaldes af GHB, betragtes som en periode, hvor GH-produktionen er højest. GHB øger også tærsklen for trykreceptorernes følsomhed uden direkte at påvirke kemoreceptorerne. Det har også en stærk lever- og nyreudvidende effekt, hvilket indikerer, at GHB har en "antichok-aktivitet". I nylige undersøgelser er det blevet fastslået, at dette stof ikke har nogen negative virkninger under anæstesi, selv i mangel af tilstrækkelig neuroleptanalgetisk præmedicinering. Nogle gange er der dog en progressiv hypertensiv episode og et fald i amplituden af T-bølgen (som er forbundet med et fald i niveauet af kalium i blodserumet). Det er bevist i et eksperiment, at GHB sænker kolesterolniveauet i blodet. Resultaterne af GHB-forskning med hensyn til dens indflydelse på elektrisk aktivitet ved hjælp af elektroencefalogram (EEG) viste, at GHB-brug forårsager tydelige epileptiforme ændringer i EEG (hos dyr), som ikke observeres i undersøgelser af frivillige mennesker. Desuden kontrollerer GHB kramper, der er fremkaldt af kemiske stoffer (ammoniumklorid, stryknin, cardiazol og isoniazid). Baseret på adfærdsmæssige og elektroencefalografiske kriterier blev det fastslået, at søvn fremkaldt af GHB ikke kan skelnes fra naturlig søvn i modsætning til koma, hvor søvnens 1-2-3-4-REM-faser er forstyrrede. GHB forstærker 3-4 faser (delta/lavbølgesøvn), som efterfølges af REM-søvn. Søvneffekter, der forstærkes af GHB, forsvinder i løbet af 3-4 timer ved normale doser uden nogen bivirkninger.
Kliniske virkninger og dosering.
Subjektive ønskelige positive virkninger af GHB omfatter: psykostimulering ved lave doser, sedation i højere doser; muskelafslapning; kognitiv eufori, der kan sammenlignes med kokain, MDMA og små doser af opioidreceptoragonister; "disinhibition"-effekten, der er kendetegnet ved brugerens tendens til at engagere sig i forskellige former for "grandiose" handlinger, risikable handlinger; påvirkede drømme (forøgelse af den visuelle søvns varighed, søvnens lysstyrke og erindringsevne); øget empati, tilknytning og omgængelighed; øget libido og musikforståelse; forøgelse af niveauet af introspektion og indsigt; acceleration af tænkning i små doser; visuel forvrængning af perspektiv (dosisafhængig effekt), forvrængning af dybdeopfattelse; auditive illusioner og hallucinationer. Hvad angår uønskede negative virkninger, omfatter de: dosisafhængig respirationsdepression (op til den patologiske type Cheyne-Stokes vejrtrækning), dehydrering, kvalme, opkastning, hypersalivation, funktionsforstyrrelser i mave-tarmkanalen, hovedpine, pupiludvidelse, spasmer og kramper, vasodilatation, ejakulationsforstyrrelse og orgasmeforstyrrelse, nedsat objektiv analyse, spænding og angst, kortvarig hukommelsesnedsættelse op til amnesi (ved høje doser, absolut retrograd amnesi), auditive hallucinationer. For at undgå overdosering og forebygge bivirkninger anbefales det at starte med en minimumsdosis og gradvist øge den med 10 %.
Normalt bruges GHB oralt eller intranasalt ved indånding af pulverform af stoffet. Det anbefales på det kraftigste ikke til intravenøs administration i form af en opløsning. Startdosis, der er forbundet med milde mærkbare effekter, varierer fra 10-15 mg/kg. Brugeren føler empati, generel kognitiv belastning med positive effekter, psykostimulering, forbedring af humøret. Mellemdoser varierer fra 15-20 mg/kg, og den øvre grænse for mellemdoser er ca. 30 mg/kg. Doser på 40 mg/kg og derover betragtes som høje. De er forbundet med udtalte bivirkninger. Doser på over 60 mg/kg forårsager forbigående GHB-associeret komatøs tilstand, som kan vare op til et par timer. Tidspunktet for virkningens indtræden, når det indgives oralt, varierer i gennemsnit fra 10 til 20 minutter og når sit højdepunkt efter 60 minutter. Den samlede virkningstid er ca. 3 timer. I tilfælde af en overdosis, med fremkomsten af lægemiddelinduceret søvn, kan det vare op til 6-7 timer afhængigt af dosis. I dag findes der et lægemiddel med navnet "Xyrem", som tages før søvnen, idet dosis titreres afhængigt af den ønskede effekt. Det tages normalt i en dosis på 4,5 gram en halv time før søvn, idet dosis deles med 2,25 gram. GHB bruges også til behandling af alkoholisme i en dosis på 5 50-100 mg/kg om dagen (i 3 eller flere doser) og også til behandling af alkoholabstinenser.
Særlige instruktioner og andet.
Undersøgelser af GHB's toksicitet viser, at det kan fremkalde koma, uregelmæssige kloniske bevægelser, nedsat kropstemperatur, hypotension, hallucinationer, kvalme, opkastning, bradykardi, respirationsdepression og apnø. Andre psykoaktive stoffer kan forværre disse toksiske virkninger. Undersøgelser af akut toksicitet hos mennesker viste, at oral indgivelse af GHB i en dosis på 10 mg/kg ikke fremkaldte amnesi og hypotension. REM-søvn forårsages af doser på 20-30 mg/kg, og denne dosis kan også fremkalde Cheyne-Stokes-vejrtrækning. Efter GHB-standarddosis på 60 mg/kg opstår døsighed efter 5 minutter, derefter komatøs tilstand, som varer i 1-2 timer, og derefter pludselig opvågning. Varigheden af komaen kan være op til 4-6 timer. I studier af Helrich blev det afsløret, at koncentrationen af stoffet i plasma, der overstiger 260 mg/L, er forbundet med dyb søvn, 52-160 mg/L med let søvn, koncentration mindre end 52 mg/L med vågenhed. Mange midler blev afprøvet mod de kliniske virkninger af GHB. Generelt accepteret medicin til behandling af komatøs tilstand (f.eks. naloxon eller flumazenil) var ikke effektiv. Desuden har forskellige antikonvulsive midler (f.eks. ethosuximid, natriumvalproat, clonazepam, diazepam, L-dopa, phenobarbital) ingen effekt overhovedet, og det samme gælder maveskylning, aktivt kul og andre absorberende midler. Derfor omfatter behandling af GHB-toksicitet primært støttende og symptomatiske foranstaltninger, og nogle gange anvendes kunstig ventilation af lungerne gennem et intubationsrør. En bruger genvinder dog normalt bevidstheden efter ca. syv timer.
Last edited by a moderator: