Et hold forskere under ledelse af Yuxin Yang og kolleger har udviklet en innovativ deep learning-ramme, kaldet LISA-CPI, der kombinerer molekylær billeddannelse og proteinstrukturelle repræsentationer for at identificere potentielle lægemiddelkandidater til smertebehandling.
Kroniske smerter er et stort globalt sundhedsproblem, og traditionelle smertebehandlingsmuligheder, som opioider, er forbundet med alvorlige bivirkninger som f.eks. afhængighed. For at løse denne udfordring introducerede Yang et al. en ny metode, der udnytter kunstig intelligens (AI) til at fremskynde opdagelsen af ikke-opioide smertestillende midler, der er rettet mod specifikke G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), der er involveret i smertesignalveje.
LISA-CPI er unik, fordi den integrerer molekylære billeder af lægemiddellignende forbindelser og strukturelle 3D-repræsentationer af proteiner fra den avancerede AlphaFold2's Evoformer-algoritme. Denne tilgang giver mulighed for meget nøjagtige forudsigelser af compound-protein-interaktioner (CPI'er), hvor modellen er trænet på over 10 millioner umærkede molekyler og evalueret på 104.969 ligander, der interagerer med 33 smerterelaterede GPCR'er. Sammenlignet med eksisterende modeller viste LISA-CPI en bemærkelsesværdig forbedring på 20 % i forudsigelsesnøjagtighed, hvilket fremhæver dens potentiale til at revolutionere området for computerbaseret lægemiddelopdagelse.
Et af de største gennembrud i denne undersøgelse er LISA-CPI's evne til at identificere lægemidler, der kan genbruges, dvs. lægemidler, der oprindeligt blev udviklet til andre tilstande, men som også kan være effektive til smertebehandling. Blandt de identificerede forbindelser var methylergometrin og tarmmetabolitter som citicolin, som viste lovende interaktioner med smerterelaterede GPCR'er. Disse resultater åbner nye veje for smertebehandling, især med fokus på ikke-opioide mål, som kan reducere risikoen for afhængighed og andre bivirkninger forbundet med nuværende smertestillende medicin betydeligt.
Deep learning-modellen blev grundigt testet på en lang række data fra ChEMBL- og GLASS-databaserne, og den klarede sig konsekvent bedre end andre maskinlæringsmetoder, såsom ImageMol og CHEM-BERT. LISA-CPI's overlegne nøjagtighed stammer fra dens dobbelte fokus på kemisk bevidsthed gennem ligandafbildning og detaljeret proteinstrukturforståelse gennem 3D-proteinrestparrepræsentationer. Denne kombination gør det til et kraftfuldt værktøj til at udforske lægemiddel-protein-interaktioner, der er afgørende for smerteopfattelse og andre komplekse sygdomme.
Ud over repurposing af lægemidler undersøgte LISA-CPI også potentialet i tarmmikrobiota-afledte metabolitter i smertebehandling. Tarmsundhed er i stigende grad blevet forbundet med forskellige kroniske tilstande, herunder smerter. Ved hjælp af LISA-CPI opdagede teamet, at visse metabolitter, såsom citicolin og NAD, der produceres af tarmbakterier som Bacteroides, kan have terapeutisk potentiale til at modulere smerte ved at målrette GPCR'er. Denne indsigt tilføjer et nyt lag af kompleksitet til smertebehandling, hvilket tyder på, at manipulation af tarmmikrobiomet kan blive en ny tilgang til smertebehandling.
Denne undersøgelse markerer et betydeligt fremskridt inden for AI-drevet lægemiddelopdagelse, især med henblik på anvendelse i smertebehandling. Brugen af sofistikerede modeller som LISA-CPI forbedrer ikke kun nøjagtigheden af forudsigelser, men fremskynder også processen med at identificere nye terapeutiske muligheder, hvilket gør det til et værdifuldt aktiv i søgningen efter mere effektive og sikrere smertelindringsmetoder. Den fulde undersøgelse, inklusive alle data og forudsigelser, er tilgængelig i tidsskriftet *Cell Reports Methods* og kan tilgås online via følgende link (clearnet).
Hvis du er interesseret i sådanne publikationer, bedes du reagere og efterlade kommentarer. Det vil være et tegn på, at jeg skal fortsætte.