Introduktion
Cannabis og dets derivater har vist sig at påvirke mange gastrointestinale processer ved at påvirke det endocannabinoide system (ECS) med antiinflammatoriske, antinociceptive og antisekretoriske virkninger. Man mener, at nogle gastrointestinale lidelser kan behandles med cannabinoider: lindring af kroniske smerter, kvalme og opkastninger forårsaget af kemoterapi og forbedring af forløbet af ikke-alkoholisk fedtleversygdom og inflammatorisk tarmsygdom. Undersøgelser har også vist, at ECS spiller en vigtig rolle i stofskiftet. På trods af de potentielle fordele ved cannabis har uønskede virkninger indtil videre begrænset den medicinske brug.
Cannabis indeholder mange kemisk aktive forbindelser, herunder cannabinoider, terpenoider, flavonoider og alkaloider. De vigtigste af disse er Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD). Derudover kender man til mere end 100 andre aktive cannabinoider, som hver især er i stand til at modulere ECS. Sidstnævnte er et netværk af cannabinoidreceptorer, deres ligander og regulerende syntetiserende og nedbrydende enzymer, der fungerer efter behov. Liganderne omfatter anandamid og 2-arachidonoylglycerol, lipider, der produceres af arachidonsyremetabolismen. De vigtigste er cannabinoidreceptor 1 og 2 (CB1 og CB2) samt den transiente kationkanalpotentialreceptor (underfamilie V, medlem 1), peroxisomproliferatoraktiveret receptor alfa og det forældreløse G-protein, der er forbundet med GPR55- og GPR119-receptorer. Enzymer, der syntetiserer endocannabinoider, omfatter diacylglycerollipase, som syntetiserer anandamid, og N-acylphosphatidylethanolamin-specifik phospholipase D, som syntetiserer 2-arachidonoylglycerol. Enzymer som fedtsyreamidhydrolase og monoacylglycerollipase nedbryder endocannabinoider. ECS kan aktiveres af eksogen cannabis, andre phytocannabinoider og syntetiske forbindelser.
Cannabis og dets derivater har vist sig at påvirke mange gastrointestinale processer ved at påvirke det endocannabinoide system (ECS) med antiinflammatoriske, antinociceptive og antisekretoriske virkninger. Man mener, at nogle gastrointestinale lidelser kan behandles med cannabinoider: lindring af kroniske smerter, kvalme og opkastninger forårsaget af kemoterapi og forbedring af forløbet af ikke-alkoholisk fedtleversygdom og inflammatorisk tarmsygdom. Undersøgelser har også vist, at ECS spiller en vigtig rolle i stofskiftet. På trods af de potentielle fordele ved cannabis har uønskede virkninger indtil videre begrænset den medicinske brug.
Cannabis indeholder mange kemisk aktive forbindelser, herunder cannabinoider, terpenoider, flavonoider og alkaloider. De vigtigste af disse er Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD). Derudover kender man til mere end 100 andre aktive cannabinoider, som hver især er i stand til at modulere ECS. Sidstnævnte er et netværk af cannabinoidreceptorer, deres ligander og regulerende syntetiserende og nedbrydende enzymer, der fungerer efter behov. Liganderne omfatter anandamid og 2-arachidonoylglycerol, lipider, der produceres af arachidonsyremetabolismen. De vigtigste er cannabinoidreceptor 1 og 2 (CB1 og CB2) samt den transiente kationkanalpotentialreceptor (underfamilie V, medlem 1), peroxisomproliferatoraktiveret receptor alfa og det forældreløse G-protein, der er forbundet med GPR55- og GPR119-receptorer. Enzymer, der syntetiserer endocannabinoider, omfatter diacylglycerollipase, som syntetiserer anandamid, og N-acylphosphatidylethanolamin-specifik phospholipase D, som syntetiserer 2-arachidonoylglycerol. Enzymer som fedtsyreamidhydrolase og monoacylglycerollipase nedbryder endocannabinoider. ECS kan aktiveres af eksogen cannabis, andre phytocannabinoider og syntetiske forbindelser.
Cannabis påvirker mange gastrointestinale processer gennem sine virkninger på ECS. Cannabinoide receptorer og deres ligander er fordelt over hele den menneskelige mave-tarmkanal med regionale variationer i deres udtryk. Således udtrykkes CB1-receptorer i det enteriske nervesystem på epitelceller, i de myenteriske og submukosale nerveplexus og findes også nær motoneuroner, interneuroner og primære afferente neuroner. CB2-receptorer udtrykkes ofte på immunceller og i det perifere nervesystem. ECS opretholder tarmens homeostase ved at modulere immuntolerance, gastrointestinal motilitet, visceral smerte og inflammation. Receptoraktivering fører til øget fødeindtagelse og øgede metaboliske processer, der påvirker energibalancen, herunder lipolyse og glukosemetabolisme.
Effekt af cannabis på gastrointestinal motilitet
I dyreforsøg nedsatte CB1-agonister motiliteten, mens CB1-antagonister havde en prokinetisk effekt. CB1-receptorer findes på præsynaptiske neuroner i plexus myentericus og submukosale neuroner. CB1-agonister hæmmer excitatoriske kolinerge neuroner, hvilket fører til et fald i kontraktil aktivitet og efterfølgende hæmning af peristaltikken. Derudover modulerer CB1 interneuron-medieret neurotransmission og peristaltiske reflekser ved at hæmme udskillelsen af substans P og vasointestinal peptidfrigivelse. Disse effekter er dosisafhængige og uafhængige af rytmestyrende celler (såsom Cajals interstitielle celler). CB2's rolle i fysiologiske processer er mindre godt forstået, men deres rolle i inflammatoriske tilstande er godt forstået.
THC og spiserørsfunktion
Flere undersøgelser har evalueret cannabis' virkninger på spiserørsmotilitet og patogenesen af gastroøsofageal reflukssygdom. To studier fandt cannabinoid-relateret afslapning af den nedre øsofagus-sfinkter; kortvarig brug af THC reducerede trykket i øsofagus-sfinkteren og afslappede den, mens CB1-antagonisten rimonabant øgede NPS-trykket efter et måltid. I modsætning hertil viste en begrænset retrospektiv undersøgelse en højere forekomst af øsofagus-sfinkterhypertension hos kroniske cannabisbrugere, og der er behov for yderligere forskning på dette område. Indtagelse af THC reducerede midlertidigt hyppigheden af forbigående afslapning af spiserørets lukkemuskel og episoder med sure opstød.
Data om cannabinoidernes rolle i patogenesen af funktionelle brystsmerter er stadig begrænsede. I en prospektiv undersøgelse viste det sig, at brug af CB1-agonisten dronabinol i 4 uger resulterede i en stigning i smertetærsklen, et fald i smerteintensiteten og odynofagi sammenlignet med placebo uden væsentlige bivirkninger. Cannabis kan således forbedre spiserørets funktion og reducere symptomer på gastroøsofageal reflukssygdom og brystsmerter uden for hjertet, selv om der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte disse virkninger.
Mavetømning og gastroparese
Mavetømningen forsinkes efter brug af cannabinoider, som det fremgår af dyreforsøg og begrænsede undersøgelser, der involverer mennesker, hovedsageligt af CB1-agonisternes virkninger på de perifere og centrale nervesystemveje. I to placebokontrollerede undersøgelser bremsede THC og dronabinol mavetømningen. Især var responsen på dronabinol afhængig af køn: Kvinder havde længere gastrisk tømningstid, og mænd havde højere fastende gastrisk volumen, muligvis på grund af hormonelle forskelle.
En undersøgelse af patienter med gastroparese viste, at cannabisbrug var forbundet med en forbedring af symptomerne, der var mindre udtalt med oral dronabinol sammenlignet med cannabisinhalation, muligvis på grund af potentiel lavere biotilgængelighed. Dette tyder på, at dosis og administrationsvej for cannabis kan bidrage til gastroparese ved at påvirke andre patogenetiske mekanismer end gastrisk tømning. Der er behov for mere forskning for at fastslå fordelene ved klinisk brug af cannabis i visse undergrupper af patienter med gastroparese (idiopatisk, diabetisk, postoperativ).
I dyreforsøg nedsatte CB1-agonister motiliteten, mens CB1-antagonister havde en prokinetisk effekt. CB1-receptorer findes på præsynaptiske neuroner i plexus myentericus og submukosale neuroner. CB1-agonister hæmmer excitatoriske kolinerge neuroner, hvilket fører til et fald i kontraktil aktivitet og efterfølgende hæmning af peristaltikken. Derudover modulerer CB1 interneuron-medieret neurotransmission og peristaltiske reflekser ved at hæmme udskillelsen af substans P og vasointestinal peptidfrigivelse. Disse effekter er dosisafhængige og uafhængige af rytmestyrende celler (såsom Cajals interstitielle celler). CB2's rolle i fysiologiske processer er mindre godt forstået, men deres rolle i inflammatoriske tilstande er godt forstået.
THC og spiserørsfunktion
Flere undersøgelser har evalueret cannabis' virkninger på spiserørsmotilitet og patogenesen af gastroøsofageal reflukssygdom. To studier fandt cannabinoid-relateret afslapning af den nedre øsofagus-sfinkter; kortvarig brug af THC reducerede trykket i øsofagus-sfinkteren og afslappede den, mens CB1-antagonisten rimonabant øgede NPS-trykket efter et måltid. I modsætning hertil viste en begrænset retrospektiv undersøgelse en højere forekomst af øsofagus-sfinkterhypertension hos kroniske cannabisbrugere, og der er behov for yderligere forskning på dette område. Indtagelse af THC reducerede midlertidigt hyppigheden af forbigående afslapning af spiserørets lukkemuskel og episoder med sure opstød.
Data om cannabinoidernes rolle i patogenesen af funktionelle brystsmerter er stadig begrænsede. I en prospektiv undersøgelse viste det sig, at brug af CB1-agonisten dronabinol i 4 uger resulterede i en stigning i smertetærsklen, et fald i smerteintensiteten og odynofagi sammenlignet med placebo uden væsentlige bivirkninger. Cannabis kan således forbedre spiserørets funktion og reducere symptomer på gastroøsofageal reflukssygdom og brystsmerter uden for hjertet, selv om der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte disse virkninger.
Mavetømning og gastroparese
Mavetømningen forsinkes efter brug af cannabinoider, som det fremgår af dyreforsøg og begrænsede undersøgelser, der involverer mennesker, hovedsageligt af CB1-agonisternes virkninger på de perifere og centrale nervesystemveje. I to placebokontrollerede undersøgelser bremsede THC og dronabinol mavetømningen. Især var responsen på dronabinol afhængig af køn: Kvinder havde længere gastrisk tømningstid, og mænd havde højere fastende gastrisk volumen, muligvis på grund af hormonelle forskelle.
En undersøgelse af patienter med gastroparese viste, at cannabisbrug var forbundet med en forbedring af symptomerne, der var mindre udtalt med oral dronabinol sammenlignet med cannabisinhalation, muligvis på grund af potentiel lavere biotilgængelighed. Dette tyder på, at dosis og administrationsvej for cannabis kan bidrage til gastroparese ved at påvirke andre patogenetiske mekanismer end gastrisk tømning. Der er behov for mere forskning for at fastslå fordelene ved klinisk brug af cannabis i visse undergrupper af patienter med gastroparese (idiopatisk, diabetisk, postoperativ).
Tarmtransit
Brug af cannabinoider forsinkertarmtransit. I dyre- og menneskeforsøg har det vist sig, at øget ECS-tone undertrykker kolinerg kontraktilitet, hvilket bidrager til forsinket transit gennem tyktarmen. I en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse reducerede dronabinol den kontraktile aktivitet i tyktarmen hos patienter under måltider og i den postprandiale periode. I en retrospektiv case-serie viste 6 patienter med refraktær diarré, der blev behandlet med CB1-agonisten nabilone, desuden nedsat afføringsfrekvens og øget afføringsvægt. Samtidig havde kun 1 patient betydelige bivirkninger, som forsvandt af sig selv efter seponering af lægemidlet. Derudover øger CB1-antagonister kolonmotiliteten, hvilket blev vist i en metaanalyse: Forekomsten af diarré steg med rimonabant eller taranabant.
Dysregulering af de enzymer, der syntetiserer og nedbryder endocannabinoider (fedtsyreamidhydrolase (FAAH), monoacylglycerollipase og diacylglycerollipase), kan bidrage til nedsat kolonmotilitet. Hæmning af disse enzymer øger det endocannabinoide potentiale og reducerer dermed passagen gennem tyktarmen. I en række tilfælde blev aktiviteten af fedtsyreamidhydrolase evalueret hos patienter med forstoppelse på baggrund af forsinket tarmtransit. Sammenlignet med kontrolprøver blev der fundet højere niveauer af anandamid, 2-arachidonoylglycerol og palmitoylethanolamid (omvendt relateret til FAAH) i serum hos patienter med forsinket tarmtransit, hvilket bekræfter - lave FAAH-niveauer bidrager til forsinket tarmtransit. Desuden har patienter med forsinket tarmtransit øget CB1-ekspression i myenteriske nervefibre, hvilket indikerer øget følsomhed over for endocannabinoider.
På trods af disse fund viste en landsdækkende gennemgang af den tilgængelige database, at cannabisbrug var forbundet med nedsat forstoppelse. Denne uoverensstemmelse kan skyldes forskelle i vurderingen af leveringsmåden for cannabis (inhaleret eller indtaget) eller med dosis. Derudover kan CBD hæmme CB1, hvilket betyder, at forskellige formuleringer med ændrede CBD/THC-forhold kan dæmpe CB1-medieret aktivitet. Samlet set tyder dataene på, at ECS påvirker kolonmotiliteten og kan være et effektivt mål i behandlingen af kolonmotilitetsforstyrrelser.
Cannabis og irritabel tyktarm
Patogenesen af irritabel tyktarm (IBS) omfatter forstyrrelse af hjerne-tarm-aksen, ændringer i GI-motilitet, visceral hypersensitivitet, lavintensiv inflammation, immundysregulering og tarmdysbiose. I betragtning af ECS's interaktion med mange af disse processer kan vi konkludere, at ændringer i ECS's tone kan påvirke patogenesen af IBS. For eksempel har undersøgelser af mus bidraget til at påvise direkte eller indirekte aktivering af CB1- og sandsynligvis CB2-receptorer, som kan hæmme visceral følsomhed og smerte. CB1-ekspressionen er således reduceret under stressforhold, og visceral hyperalgesi ses efter påføring af CB1-antagonist (WIN 55,212-2). CB1-aktivering påvirker også andre smerteveje uden for ECS. Lavt CB1-ekspression i det dorsale radikulære ganglion fører til øget ekspression af den transiente kationkanalpotentialreceptor (underfamilie V, medlem 1). Disse data indikerer, at der er en forbindelse mellem ECS og vanilloid-systemet, der er ansvarligt for følelse og smerte, hvilket igen indikerer en rolle for CB1 i smerteopfattelsen.
Brug af cannabinoider forsinkertarmtransit. I dyre- og menneskeforsøg har det vist sig, at øget ECS-tone undertrykker kolinerg kontraktilitet, hvilket bidrager til forsinket transit gennem tyktarmen. I en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse reducerede dronabinol den kontraktile aktivitet i tyktarmen hos patienter under måltider og i den postprandiale periode. I en retrospektiv case-serie viste 6 patienter med refraktær diarré, der blev behandlet med CB1-agonisten nabilone, desuden nedsat afføringsfrekvens og øget afføringsvægt. Samtidig havde kun 1 patient betydelige bivirkninger, som forsvandt af sig selv efter seponering af lægemidlet. Derudover øger CB1-antagonister kolonmotiliteten, hvilket blev vist i en metaanalyse: Forekomsten af diarré steg med rimonabant eller taranabant.
Dysregulering af de enzymer, der syntetiserer og nedbryder endocannabinoider (fedtsyreamidhydrolase (FAAH), monoacylglycerollipase og diacylglycerollipase), kan bidrage til nedsat kolonmotilitet. Hæmning af disse enzymer øger det endocannabinoide potentiale og reducerer dermed passagen gennem tyktarmen. I en række tilfælde blev aktiviteten af fedtsyreamidhydrolase evalueret hos patienter med forstoppelse på baggrund af forsinket tarmtransit. Sammenlignet med kontrolprøver blev der fundet højere niveauer af anandamid, 2-arachidonoylglycerol og palmitoylethanolamid (omvendt relateret til FAAH) i serum hos patienter med forsinket tarmtransit, hvilket bekræfter - lave FAAH-niveauer bidrager til forsinket tarmtransit. Desuden har patienter med forsinket tarmtransit øget CB1-ekspression i myenteriske nervefibre, hvilket indikerer øget følsomhed over for endocannabinoider.
På trods af disse fund viste en landsdækkende gennemgang af den tilgængelige database, at cannabisbrug var forbundet med nedsat forstoppelse. Denne uoverensstemmelse kan skyldes forskelle i vurderingen af leveringsmåden for cannabis (inhaleret eller indtaget) eller med dosis. Derudover kan CBD hæmme CB1, hvilket betyder, at forskellige formuleringer med ændrede CBD/THC-forhold kan dæmpe CB1-medieret aktivitet. Samlet set tyder dataene på, at ECS påvirker kolonmotiliteten og kan være et effektivt mål i behandlingen af kolonmotilitetsforstyrrelser.
Cannabis og irritabel tyktarm
Patogenesen af irritabel tyktarm (IBS) omfatter forstyrrelse af hjerne-tarm-aksen, ændringer i GI-motilitet, visceral hypersensitivitet, lavintensiv inflammation, immundysregulering og tarmdysbiose. I betragtning af ECS's interaktion med mange af disse processer kan vi konkludere, at ændringer i ECS's tone kan påvirke patogenesen af IBS. For eksempel har undersøgelser af mus bidraget til at påvise direkte eller indirekte aktivering af CB1- og sandsynligvis CB2-receptorer, som kan hæmme visceral følsomhed og smerte. CB1-ekspressionen er således reduceret under stressforhold, og visceral hyperalgesi ses efter påføring af CB1-antagonist (WIN 55,212-2). CB1-aktivering påvirker også andre smerteveje uden for ECS. Lavt CB1-ekspression i det dorsale radikulære ganglion fører til øget ekspression af den transiente kationkanalpotentialreceptor (underfamilie V, medlem 1). Disse data indikerer, at der er en forbindelse mellem ECS og vanilloid-systemet, der er ansvarligt for følelse og smerte, hvilket igen indikerer en rolle for CB1 i smerteopfattelsen.
Det er blevet foreslået, at ECS sensibiliseres i en inflammatorisk eller hyperalgesisk tilstand ved modulering af CB2-ekspression. Dette er meget vigtigt, fordi patienter med IBS normalt har en samtidig lavgradig tarmbetændelse. Undersøgelser af rotter med colitis understøtter denne observation. For eksempel øgede administration af CB2-agonisten (PF-03550096) smertetærsklen som reaktion på tarmudspiling, hvilket var dosis- og ruteafhængigt. CB2-aktivering kan også hæmme andre inflammatoriske mediatorer, herunder bradykinin, som er ansvarlig for inflammationsinduceret smerte. Ud over den direkte effekt på cannabinoidreceptorer kan modifikation af nedbrydende enzymer også påvirke IBS-symptomer. Hos mus med visceral inflammation (fremkaldt af eddikesyre) og udspændingsinduceret smerte havde FAAH-hæmmere og monoacylglycerollipase en smertestillende effekt, der reducerede inflammationsinduceret smerte og øgede tærsklen for smerteopfattelse på grund af udspænding af tarmen. ECS kontrollerer således smertefornemmelsen under fysiologiske forhold og under inflammatoriske forhold.
Der er kun få studier, der har undersøgt ECS' rolle hos patienter med IBS. For eksempel undersøgte patienter med IBS med 2 varianter af CNR1-genet og patienter uden IBS tyndtarms- og tyktarmstransit ved hjælp af scintigrafi som reaktion på isobarisk udspiling af tyktarmen. Forskerne fandt en signifikant sammenhæng mellem CNR1-genpolymorfismen (rs806378-allelen) og accelereret kolonpassage hos patienter med IBS med diarré (IBS-d). Der var også en sammenhæng mellem denne genvariant og flatulens, men ikke smerte, hvilket bekræfter cannabinoidreceptorernes rolle i reguleringen af motilitet og sensitivitet. Dronabinols modulering af ECS blev også evalueret hos 75 patienter med forskellige undertyper af IBS og ECS-genpolymorfismer. Uanset IBS-undertype reducerede dronabinol det proksimale kolonmotilitetsindeks på tom mave sammenlignet med placebo, selvom den største effekt blev set hos patienter med IBS-D. Et andet randomiseret studie evaluerede enkeltnukleotidpolymorfismer i CNR1 rs806378- og FAAH rs324420-generne hos patienter med IBS-D. Men i denne undersøgelse viste dronabinol ingen statistisk signifikant effekt på transit. Hos forsøgspersoner uden IBS hæmmede dronabinol tyktarmens bevægelighed efter et måltid, hvilket tidligere er observeret hos patienter med IBS, men disse forsøgspersoner havde en øget smertetærskel for udspiling af tarmen. Resultaterne tyder på, at reaktionen på cannabinoider ser ud til at være forskellig hos IBS-patienter og raske forsøgspersoner.
CB2 kan også modulere inflammation og smerte hos patienter med IBS. Kosttilskud med polydatin og palmitoylethanolamid (strukturelt beslægtet med anandamid) i 12 uger hos patienter med IBS blev ledsaget af et fald i sværhedsgraden af mavesmerter sammenlignet med placebo. Disse patienter havde også et højere antal mastceller i tarmslimhinden og højere niveauer af CB2-ekspression.
En nylig undersøgelse af Dothel et al. viste øgede niveauer af μ-opioidreceptor, CB2 messenger RNA og protein og β-endorfin i biopsier fra tarmslimhinden hos patienter med IBS sammenlignet med asymptomatiske forsøgspersoner, med højere niveauer af CB2 messenger RNA i biopsier fra slimhinden hos kvinder end hos mænd. I modsætning hertil havde mænd i den asymptomatiske kontrolgruppe et højere udtryk for det end kvinder. Disse resultater tyder på, at cannabinoider via CB2 er i stand til at påvirke immunmedieret visceral smerte. Selvom cannabinoider kan være vigtige i behandlingen af dysmotoriske lidelser, bruges de endnu ikke i praksis, fordi der er behov for yderligere forskning.
Effekt af cannabis på tarmmikrobiomet
Cannabis menes at have evnen til at modificere tarmmikrobiomet (IM) og bruges som sådan til behandling af forskellige tilstande, der er forbundet med tarmdysbiose. I en landsdækkende databaseanalyse af indlagte patienter var cannabisbrug (herunder afhængig og uafhængig brug) f.eks. forbundet med en signifikant reduceret risiko (med 28 %) for Clostridioides difficile-infektion hos indlagte patienter sammenlignet med dem, der ikke brugte det. Der er dog kun få data om den samlede effekt af cannabis på IM, især fordi prækliniske undersøgelser af cannabinoide receptoragonister og -antagonister har givet inkonsekvente resultater. På grund af begrænset medicinsk tilsyn og manglende standardisering har der desuden været rapporter om forurening af medicinsk cannabis med bakterie- og svampepatogener, hvilket har ført til legitime bekymringer om dets negative virkninger på IM-sammensætningen.
Der er kun få studier, der har undersøgt ECS' rolle hos patienter med IBS. For eksempel undersøgte patienter med IBS med 2 varianter af CNR1-genet og patienter uden IBS tyndtarms- og tyktarmstransit ved hjælp af scintigrafi som reaktion på isobarisk udspiling af tyktarmen. Forskerne fandt en signifikant sammenhæng mellem CNR1-genpolymorfismen (rs806378-allelen) og accelereret kolonpassage hos patienter med IBS med diarré (IBS-d). Der var også en sammenhæng mellem denne genvariant og flatulens, men ikke smerte, hvilket bekræfter cannabinoidreceptorernes rolle i reguleringen af motilitet og sensitivitet. Dronabinols modulering af ECS blev også evalueret hos 75 patienter med forskellige undertyper af IBS og ECS-genpolymorfismer. Uanset IBS-undertype reducerede dronabinol det proksimale kolonmotilitetsindeks på tom mave sammenlignet med placebo, selvom den største effekt blev set hos patienter med IBS-D. Et andet randomiseret studie evaluerede enkeltnukleotidpolymorfismer i CNR1 rs806378- og FAAH rs324420-generne hos patienter med IBS-D. Men i denne undersøgelse viste dronabinol ingen statistisk signifikant effekt på transit. Hos forsøgspersoner uden IBS hæmmede dronabinol tyktarmens bevægelighed efter et måltid, hvilket tidligere er observeret hos patienter med IBS, men disse forsøgspersoner havde en øget smertetærskel for udspiling af tarmen. Resultaterne tyder på, at reaktionen på cannabinoider ser ud til at være forskellig hos IBS-patienter og raske forsøgspersoner.
CB2 kan også modulere inflammation og smerte hos patienter med IBS. Kosttilskud med polydatin og palmitoylethanolamid (strukturelt beslægtet med anandamid) i 12 uger hos patienter med IBS blev ledsaget af et fald i sværhedsgraden af mavesmerter sammenlignet med placebo. Disse patienter havde også et højere antal mastceller i tarmslimhinden og højere niveauer af CB2-ekspression.
En nylig undersøgelse af Dothel et al. viste øgede niveauer af μ-opioidreceptor, CB2 messenger RNA og protein og β-endorfin i biopsier fra tarmslimhinden hos patienter med IBS sammenlignet med asymptomatiske forsøgspersoner, med højere niveauer af CB2 messenger RNA i biopsier fra slimhinden hos kvinder end hos mænd. I modsætning hertil havde mænd i den asymptomatiske kontrolgruppe et højere udtryk for det end kvinder. Disse resultater tyder på, at cannabinoider via CB2 er i stand til at påvirke immunmedieret visceral smerte. Selvom cannabinoider kan være vigtige i behandlingen af dysmotoriske lidelser, bruges de endnu ikke i praksis, fordi der er behov for yderligere forskning.
Effekt af cannabis på tarmmikrobiomet
Cannabis menes at have evnen til at modificere tarmmikrobiomet (IM) og bruges som sådan til behandling af forskellige tilstande, der er forbundet med tarmdysbiose. I en landsdækkende databaseanalyse af indlagte patienter var cannabisbrug (herunder afhængig og uafhængig brug) f.eks. forbundet med en signifikant reduceret risiko (med 28 %) for Clostridioides difficile-infektion hos indlagte patienter sammenlignet med dem, der ikke brugte det. Der er dog kun få data om den samlede effekt af cannabis på IM, især fordi prækliniske undersøgelser af cannabinoide receptoragonister og -antagonister har givet inkonsekvente resultater. På grund af begrænset medicinsk tilsyn og manglende standardisering har der desuden været rapporter om forurening af medicinsk cannabis med bakterie- og svampepatogener, hvilket har ført til legitime bekymringer om dets negative virkninger på IM-sammensætningen.
På trods af de eksisterende barrierer og begrænsninger er der alligevel blevet gennemført flere undersøgelser af IM og dets forbindelse med cannabisindtag. Man fandt ud af, at ECS kan spille en vigtig rolle i moduleringen af følelsen af visceral smerte hos patienter med tarmdysbiose, som er en vigtig patogenetisk faktor ved funktionelle mave-tarm-lidelser. Indgivelse af Lactobacillus acidophilus-stammer resulterede således i øget ekspression af CB2- og μ-opioidreceptorer i tarmepitelceller hos rotter med induceret intestinal hypersensitivitet. IM kan således forbedre eller ændre opfattelsen af visceral smerte gennem ECS og være involveret i behandlingsstrategier for funktionelle gastrointestinale lidelser.
Undersøgelser af mus har vist, at IM påvirker stofskiftet ved at påvirke tarmens ECS-tone. Dysbiose, der udvikler sig som reaktion på en fedtrig kost, kan øge ECS-tonen, modulere tarmens permeabilitet og føre til efterfølgende stigninger i plasma-lipopolysaccharidniveauer, der bidrager til metaboliske forstyrrelser og inflammation. Den foreslåede endocannabinoid-LPS-reguleringssløjfe er sandsynligvis afhængig af genetiske og miljømæssige faktorer som f.eks. kost. ECS kan således være en faktor, der forbinder tarmdysbiose med fedme. Denne teori understøttes af det øgede forhold mellem Firmicutes og Bacteroidetes, der blev observeret hos THC-behandlede mus med diætinduceret fedme. Disse resultater tyder på, at THC kan påvirke IM og fedme, men der er behov for yderligere forskning i denne retning.
Undersøgelser af mus har vist, at IM påvirker stofskiftet ved at påvirke tarmens ECS-tone. Dysbiose, der udvikler sig som reaktion på en fedtrig kost, kan øge ECS-tonen, modulere tarmens permeabilitet og føre til efterfølgende stigninger i plasma-lipopolysaccharidniveauer, der bidrager til metaboliske forstyrrelser og inflammation. Den foreslåede endocannabinoid-LPS-reguleringssløjfe er sandsynligvis afhængig af genetiske og miljømæssige faktorer som f.eks. kost. ECS kan således være en faktor, der forbinder tarmdysbiose med fedme. Denne teori understøttes af det øgede forhold mellem Firmicutes og Bacteroidetes, der blev observeret hos THC-behandlede mus med diætinduceret fedme. Disse resultater tyder på, at THC kan påvirke IM og fedme, men der er behov for yderligere forskning i denne retning.