Ketamin 2-(2-chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on, også kendt som special K, lady k, super k, vitamin K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, er et dissociativt lægemiddel af arylcyclohexylamin-klassen. I medicin bruges det som bedøvelsesmiddel, forårsager dissociativ anæstesi, sedation og amnesi. Et karakteristisk træk ved ketamin er bevarelsen af åndedrætsreflekserne og stimuleringen af hjerteaktiviteten. Ketamin er en racemisk blanding bestående af S- og R-enantiomerer og har været brugt i klinisk praksis siden 1970. Det er et vandopløseligt arylcyclohexylamin med en molekylvægt på 238 g/mol og en pKa på 7,5. Ketamin, der bruges som hydrochlorid i en let sur vandopløsning, indeholder undertiden benzethoniumchlorid eller chlorbutanol som konserveringsmidler. Det andet kulstof i cyclohexan-radikalet er asymmetrisk. Den aktive enantiomer er S-ketamin. Den er 3-4 gange mere aktiv end sin højrehåndede isomer.
Det er oftest tilgængeligt som en opløsning til parenteral administration i koncentrationer på 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml, eller i form af små krystaller med hvid eller let gullig farve. På det sorte marked sælges det i form af pulver, kapsler med ketaminpulver eller blotters, gennemblødt med ketaminopløsning af en bestemt koncentration. Det ser ud som et hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver med en svag karakteristisk lugt, der er opløseligt i vand. Smeltepunktet er 262-263 grader Celsius. Det er opløseligt i vand i en koncentration på 20 g / 100 ml, let opløseligt i methanol, alkohol, moderat opløseligt i chloroform. Det kan skifte farve til gul og danne et bundfald efter længere tids eksponering for lys. Ved opvarmning frigiver det giftige dampe af klorid og nitrogenoxider. Ketamin må ikke blandes med benzodiazepiner og barbiturater i en sprøjte. Det skal opbevares på et sted, der er beskyttet mod lys, med en lufttemperatur på højst 25 grader. Ketaminopløsning anses normalt for at være udløbet efter 3 år.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
Ketamin gennemgår en omfattende metabolisme og demethyleres først til norketamin, en reaktion, der katalyseres af leverenzymerne cytokrom p450 CYPB6 og CYP3A4. Demethyleringen sker på en stereoselektiv måde, da 3A4 demethylerer S-enantiomeren hurtigere end den højrehåndede form, mens 2B6 demethylerer begge enantiomerer med samme effektivitet og hastighed. Dernæst metaboliseres norketamin til hydroxynorketamin dehydronorketamin (henholdsvis NHK og DHNK). CYP3A4 og CYP3A5 er ansvarlige for dannelsen af 2S; 4S; 2R; 4R. Alfafasen varer ca. 45 minutter med en halveringstid på 10 til 15 minutter og svarer til lægemidlets anæstetiske virkning. Ved intramuskulær administration når biotilgængeligheden 93%, og maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 5-30 minutter efter administration.
Oral biotilgængelighed af ketamin er kun 16-29%, og maksimale koncentrationer nås inden for 20-120 minutter, hvilket er forbundet med intensiv levermetabolisme under den første passage af stoffet. Intranasal og intrarektal biotilgængelighed varierer fra 25 % til 45 %. Ketamin distribueres hurtigt i væv med høj perfusionskapacitet, herunder hjernen, og bindes til plasmaproteiner fra 10 % til 50 %, hvilket forklarer et stort distributionsvolumen på 3-5 l/kg. En enkelt intravenøs bolusinjektion af ketamin i en dosis på 2 mg / kg fører til lige store koncentrationer af enantiomerer i plasma efter 1 minut med en maksimal koncentration på 1800 ng / ml.
Eliminationshalveringstiden er 186 minutter ved intravenøs administration (med en samlet clearance på 19,1 ml / min) og 155 minutter ved intramuskulær administration med en samlet clearance på 23,2 ml / min. Omkring 85-95% af ketaminmetabolitterne udskilles i urinen, og lave koncentrationer af ketamin udskilles i galden og fæces. Efter intravenøs indgift udskilles 91 % af den indgivne dosis efter fordeling i urinen og 3 % i fæces. I centralnervesystemet og cerebrospinalvæsken nås den maksimale koncentration hurtigere end i blodplasma. Der fordeles ketamin hovedsageligt i hjernestammen, mens norketamin og dehydronorketamin hovedsageligt fordeles i lillehjernen og nyrerne. Median dødelig dosis ved intravenøs administration i mus er 224 mg / kg, ved intraperitoneal administration er 400 mg / kg.
Ketamin binder sig til det allosteriske phencyclidin-site, som er placeret inde i NMDAR-kanalen, og blokerer dermed receptoren ukompetitivt. Ketamin har en relativt høj bindingskapacitet for denne receptor (ca. 86 %), og affiniteten ligger i området fra 0,18 til 3,1 i nærvær af magnesiumioner. Netop denne blokade ligger til grund for stoffets dissociative anæstetiske og amnestiske virkninger samt dets antidepressive, smertestillende og psykosomatiske virkninger. Det er bevist, at kognitive underskud også er forbundet med hæmning af denne type receptor. S-ketamin har højere bindingskapacitet til NMDA-receptoren end den højrehåndede isomer (2,5-3 gange højere). I membranfraktionerne af hjernecellehomogenater er IC50 = 1,6-1,9. I undersøgelser med elektrofysiologiske optagelser af hele humane embryonale nyreceller (HEK) 293T, transfikseret med forskellige NMDAR-underenheder, blev det vist, at ketamin i fravær af intracellulært magnesium hæmmer receptorer bestående af GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND og GluN2C. Derfor afhænger hæmningen af hver enkelt undertype af receptorer af koncentrationen af intracellulært magnesium. Ketamin hæmmer også HCN1- og HCN2-kanaler med ЕС50 = 8,2, hvilket er forbundet med bedøvende og antidepressive virkninger af ketamin. I høje koncentrationer potenserer ketamin GABA-aktiverede receptorer, og det er også bevist, at ketamin har en hæmmende effekt på absorptionen af denne type receptorer med IC50 = 45. Den funktionelle betydning af, at ketamin påvirker disse typer receptorer, er uklar, men der er en teoretisk forklaring på den positive effekt af denne virkningsmekanisme, som består i at udjævne den hallucinogene styrke ved brug af ketamin. Så hvis der af nogle genetiske årsager er en mutation af kanaler, og ketamin påvirker denne type receptorer stærkere, så kan der ikke være nogen hallucinationer under anæstesi. Ketamin binder sig også til både muskarin- og nikotinacetylkolinreceptorer (henholdsvis mAChR og nAChR).
Der er tegn på, at ketamin påvirker DA-bærere, og affiniteten til D2-receptorer er ca. 0,06-1, og selve stoffet fungerer som en agonist af disse receptorer med EC50 = 0,9 M, hvilket forklarer ketamins psykomimetiske virkninger. Binding af ketamin til 5-HT2-receptorer (affinitet til dem er ca. 15) kan være relateret til stoffets smertestillende virkninger, og i undersøgelser øges niveauerne af ekstracellulær serotonin i den præfrontale cortex og i den dorsale raphe-kerne hos mus betydeligt. Endelig virker ketamin som en hæmmer af genoptagelsen af noradrenalin, men dette faktum har ingen klinisk signifikante effekter. Til dato er der kun offentliggjort én undersøgelse af effekten af ketaminmetabolitter på monoaminerge receptorer og bærere, hvor norketamin havde affinitet til DA. Et andet sted, hvor ketamin virker, er sigma-receptoren. Der er to undertyper, selvom det engang blev antaget, at der er en tredje undertype. Ketamin binder sig til dem begge og har en affinitet på IC50=15. I betragtning af at aktiveringen af denne receptor er lovende i forbindelse med målrettet terapi til depressionsbehandling, kan det antages, at undersøgelsen af disse mekanismer vil give positive resultater i søgningen efter nye metoder til at bruge ketamin og dets virkninger.
Ketamins effekt på denne type receptorer kan også have en positiv indflydelse på neuroplasticiteten. Der er undersøgelser, der beskriver effekten af ketamin (i koncentrationer fra 30 til 300 µl) på tonic suppression-induktion af natriumkanalflow i isolerede ventrikulære myocytter fra marsvin. Dette kan være et af anvendelsespunkterne ved at bruge det som lokalbedøvelse, men de koncentrationer, der kræves til dette, er meget højere end de normale terapeutiske. Ketamin er en hæmmer af spændingsstyrede L-type calciumkanaler (VDCC), så ved at aktivere АМРА-receptorer, efterfulgt af øget frigivelse af hjerneneurotrofisk faktor og aktivering af rapamycin-komplekset, opnår det sine antidepressive virkninger.
Kliniske virkninger af ketamin.
Hvad angår de ønskelige positive effekter af rekreativ brug af ketamin, har det en moderat eller udtalt beroligende effekt. Ekstremt udtalte effekter relateret til "spontane kropslige fornemmelser" udjævnes med en stigning i dosis. Eufori ved brug af ketamin beskrives som let eller moderat. Ved høje doser forstyrres generel motorisk aktivitet og motoriske færdigheder, proportionalt med stigningen i dosis vises "optiske glidende" effekter, svimmelhed, angstniveauet falder op til dets fuldstændige fravær (dog kan angstniveauet også stige med den øgede dosis. Hos nogle brugere kan angstniveauet opbygges, selv når de bruger lave doser. Dette er en indikation for at afbryde brugen).
Ved lave og mellemstore doser opstår virkningerne af "Konceptuel tænkning", "Forbedring af fordybelse", "Øget musikforståelse" og "Introspektion". Udseendet af forskellige lyd- og optiske illusioner betragtes også som positivt af brugerne. "Eksistentiel selvrealisering" og "Spiritualitetsforbedring" er subjektive personlige effekter af ketamin. Ved brug af ketamin stiger blodtrykket med gennemsnitligt 25 %, og hjertefrekvensen stiger med 20 %, ligesom hjertets minutvolumen og myokardiets iltforbrug stiger. Den positive inotrope effekt er forbundet med en stigning i den interne calciumstrøm, der moduleres af cAMP. Ketamin kan øge trykket i lungearterien, den pulmonale vaskulære modstand og den intra-pulmonale shunt betydeligt. De hæmodynamiske virkninger af ketamin er ikke dosisafhængige, og gentagen administration af dette stof medfører mindre eller endda modsatte virkninger. Det er sandsynligt, at mekanismen for ovenstående ændringer skyldes, at ketamin undertrykker baroreceptorernes funktion gennem effekten på NMDA-receptorerne i nucleus tractus solitarii samt på grund af den sympatiske-neuronale frigivelse af noradrenalin.
Negative uønskede virkninger af rekreativ brug af ketamin omfatter: udtalt sedation op til dyb døvhed og koma, fuldstændigt tab af kontrol over motoriske færdigheder og bevidsthed, hypersalivation, kvalme og opkastning, nedsat libido, fysisk autonomi, nedsat vandladning op til fuldstændig umulighed for at tømme blæren (i nogle tilfælde blærebetændelse, hydronefrose, dysuri, udseendet af blod i urinen og anden lignende patologi forbundet med urinsystemet, som er en af de vigtigste former for ketamintoksicitet, især ved langvarig brug); der er også depersonalisering og derealisering, hyppige déjà vu (nogle brugere tilskriver dette symptom positive effekter), umuligheden af logisk og abstrakt tænkning, forvirring, manglende evne til at fokusere på en bestemt opgave, svækkelse af korttidshukommelsen (med høje doser - komplet retrograd amnesi), undertrykkelse af personlige fordomme, psykose, synæstesi, rumlig og tidsmæssig desorientering, forvrængning af tidsfølelsen, udtalte auditive og visuelle hallucinationer (sande og falske).
Hallucinationer er de hyppigste og beskrives ved mellemstore og høje doser som lyse, hurtigt bevægende farverige og komplekse geometriske mønstre eller konstanter af form, fraktaler og farver, organiserede eller uorganiserede, strukturløse eller strukturelle, placeret langt ud over opfattelsen af brugerens tanker, kan ledsages af visuel støj, lyse glimt, billeder af rigtige mennesker, genstande. Ved brug af ketamin kan der udvikles afhængighed; dens potentiale er dog ret lavt og forbliver på det psykosomatiske niveau uden fysiske manifestationer. Bivirkninger ved brug af ketamin inkluderer også: anafylaktiske reaktioner (sjældent) og overfølsomhedsreaktioner, anoreksi (ved langvarig brug), delirium, "flashbulb"-symptom, dysfori, søvnløshed, diplopi, nystagmus, øget skeletmuskeltonus og tonisk-kloniske anfald, øget intraokulært tryk, bradykardi, arytmi, laryngospasme, øget frekvens af åndedrætsbevægelser (med induktionsdoser).
Anvendelsesmetoder og doser.
- Når ketamin indgives oralt, varierer doserne fra 1,5 mg/kg til 4 mg/kg. En sådan indgivelsesmåde hjælper med at undgå irritation af næseslimhinden og smerter. Det er tilrådeligt at bruge kapsler (hvis ketamin er i form af pulver). Virkningsvarigheden ved oral administration er i gennemsnit 1-2 timer, og virkningen begynder gradvist efter 10-40 minutter.
- Ved intranasal indgift indtræder virkningen efter 5-15 minutter og har en samlet varighed på op til to timer (i gennemsnit 1-1,5 time). Med denne indgivelsesmåde er det nemt at overvåge og kontrollere ens tilstand og brugsfrekvens. Startdosis (lav) af ketamin er 0,2-0,8 mg/kg, mellemdosis er 0,8-1,5 mg/kg. Doser på mere end 1,85 mg/kg betragtes som høje og øger risikoen for bivirkninger, hallucinationer, retrograd amnesi og bevidsthedstab med respirationsdepression.
- Når det administreres parenteralt (intravenøst og intramuskulært), starter doserne fra 0,05 mg/kg og giver særlige subjektive følelser under ketamin-trippet. Men hvis dosis øges, er der risiko for at få generel anæstesi ved nålespidsen, hvilket er kendetegnet ved retrograd amnesi og manglende evne til at huske følelsen af ketamintrip, hvorfor grundig titrering eller lav startdosis tilrådes.
Særlige instruktioner, farlige interaktioner med andre stoffer.
Ketamin anbefales ikke til rekreativ brug af personer med skjoldbruskkirtelsygdomme, nyrer, psykiske lidelser, infektionssygdomme, hjernesvulster eller kontusioner, kroniske alvorlige (eller moderate) sygdomme i det kardiovaskulære system, lunger, lever og nyrer. Når ketamin bruges sammen med ethanol, phenothiaziner, antihistaminer eller sovepiller, kan det forværre depressionen i centralnervesystemet, hvilket øger risikoen for at udvikle centralt åndedrætssvigt.
Lav risiko ved brug sammen med ketamin (eller forstærkning af ketamineffekter): svampe, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, cannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescaline, DXM, SSRIS, koffein.
Høj risiko ved brug sammen med ketamin: Amfetamin, kokain, benzodiazepiner, MAO'er.
Ekstremt høj risiko ved brug sammen med ketamin: Alkohol, GHB/GBL, opioider, tramadol.
Hos personer, der er i hormonbehandling, anbefales rekreativ brug af ketamin i alle doser ikke på grund af den høje risiko for forhøjet blodtryk. I nogle tilfælde kan der efter indtagelse af en høj ketamindosis opstå en depressiv tilstand, svækkelse af korttids- og langtidshukommelsen (herunder verbal og visuel). Dette kognitive underskud gendannes i nogen tid uden farmakologisk behandling. Absolutte kontraindikationer for brug af ketamin er: alvorlige hjerte-kar-sygdomme (for eksempel ukontrolleret hypertension eller ustabil angina), ukontrolleret psykose eller skizofreni, graviditet uanset tidspunkt, alvorlige leversygdomme (cirrose, aktiv hepatitis uanset ætiologi, hepatocellulært karcinom og så videre).
Last edited by a moderator: