Introduktion
De er begge meget potente opioide (narkotiske) analgetika, kemisk beslægtet med morfin, men fremstillet syntetisk. De er en del af en lille gruppe opioider i morfinserien kendt som morfinaner og mangler visse kemiske grupperinger af det oprindelige opiumalkaloid, men indeholder stadig den grundlæggende, biologisk aktive del af molekylet, kendt som N-methyl-morphinan, som er relateret til de narkotiske opiumalkaloider på samme måde som tropan er relateret til kokain og atropa belladonna-alkaloiderne, f.eks. atropin. Morphinan-analgetiske agonister er typisk morfin overlegne rent smertemæssigt.
Racemorphan er et racemat af levorphanol og dextrorphan. Det vil sige, at det er en ligelig blanding af to optiske isomerer, hvoraf den ene er det meget potente opioid levorphanol, og den anden er forbindelsen dextrorphan, som er dissociativ i højere doser og ligner ketamin i sin virkning. Dextrorphan er ligesom dextromethorphan, det hostestillende middel, der kan købes i håndkøb, og som også bruges som dissociativt middel, men uden en methylgruppe (ether) ved den phenoliske hydroxylgruppe. Med andre ord er dextromethorphan dextrorphan-methylether, og dextrorphan er den ikke-opioide optiske isomer af levorphanol. Levomethorphan eller levorphanolmethylether er i øvrigt et stærkt opioidanalgetikum, som jeg (med et kvalificeret "gæt") vil placere på opioidskalaen på omtrent samme potensniveau som hydrocodon (Vicodin) eller halvt så potent som morfin.
Racemorphan har vist sig at have samme kemiske struktur, hvis man kan finde det i bøger, selv om halvdelen af molekylerne stort set er spejlbilleder af de andre. Det har naturligvis den samme molekylvægt og har også den samme kemiske betegnelse, bortset fra at præfikset d, l- (dextro-, levo-) bruges i stedet for præfikset l- (levo-). Formlen 17-methyl-morphinan-3-ol er den USP-nomenklatur, der er specifikt udpeget for levorphanol, og som kun beskriver den levorotatoriske isomer - ikke racematet.
Racemorphan har vist sig at have samme kemiske struktur, hvis man kan finde det i bøger, selv om halvdelen af molekylerne stort set er spejlbilleder af de andre. Det har naturligvis den samme molekylvægt og har også den samme kemiske betegnelse, bortset fra at præfikset d, l- (dextro-, levo-) bruges i stedet for præfikset l- (levo-). Formlen 17-methyl-morphinan-3-ol er den USP-nomenklatur, der er specifikt udpeget for levorphanol, og som kun beskriver den levorotatoriske isomer - ikke racematet.
Udstyr og glasvarer.
- 1 L og 200 mL kolber med rund bund;
- Refluxkondensator;
- Magnetomrører med varmeflade;
- Rotovap-maskine;
- Vakuumkilde;
- 1 L Buchner-kolbe og tragt;
- 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 bægerglas;
- Kilde til brintgas (H2);
- Glasstang;
- Konventionel tragt;
- Filterpapir;
- pH-indikatorpapir;
- Flash-kromatografisæt med aluminiumoxid;
- Is- og oliebade;
- 1 L separationstragt.
Reagenser.
- 2-(1-Cyclohexadienyl)ethylamin 6,2 g;
- p-Methoxyphenylacetylchlorid 9,4 g;
- Phosphorylchlorid 3 g;
- Brintoverilteopløsning (HBr);
- Fortyndet saltsyreopløsning (HCl);
- Kaustisk soda (NaOH) ~100 g;
- l-vinsyre - valgfrit (hvis du fremstiller levorphanol)
- Alternativer (hvis ikke katalytisk reduktion som det sidste trin; hvis ønsket):
- CH2O: Methylenoxid (alternativ sidste procedure);
- Myresyre (alternativ procedure, også);
- Fosforsyre (alternativ, også.);
- Benzen 130 ml;
- Petroleumsether;
- Methanol 100 mL;
- Destilleret vand;
- Anisol;
- Vodka, Everclear eller denatureret ethanol (den sidste er giftig): (hvis det ønskes) til fremstilling af en fortyndet opløsning til krystallisering af det endelige produkt (især racemorphan);
- Natriumbikarbonat (NaHCO3) 5% opløsning, 200 milliliter;
- Raney nikkel 1,5 g;
- Affarvning af kulstof;
- Formaldehyd;
- Diethylether (Et2O);
(-)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan:
Kogepunkt: 401 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 198-199 °C;
Molekylvægt: 257,377 g/mol;
Densitet: 0,9711 g/mL;
CAS-nummer: 77-07-6.
Fremgangsmåde
1. 6,2 g 2-(1-Cyclohexadienyl)ethylamin ( 1) anbringes i en 1 L rundbundet kolbe med 80 mL benzen og behandles derefter i nærvær af natriumbicarbonat (en 5 % opløsning, 200 mL) med 9,4 g p-methoxyphenylacetylchlorid ( 2) i benzen. Mens dette gøres, omrøres blandingen og afkøles eksternt (isbad).
2. Kemikaliet, der fremkommer, er et olieholdigt amid, der krystalliserer, hvis det ridses med en glasstav. Omkrystalliser nu dette fra en blanding af n-hexan og benzen. Kemikaliet N-2-(1-cyclohexadienyl)ethyl-p-methoxyphenylacetamid ( 3), som er i form af farveløse skalaer og smelter ved en temperatur på 86-86,5°С, opnås i en mængde på 12,5 g.
3. 3 g af dette stof i en blanding med 3 g phosphorylchlorid (POCl3) og 50 mL benzen tilbagesvales i 30 minutter i 200 mL rundbundet kolbe og tilbagesvalekondensator. Resultatet er dannelsen af en opløsning, der er rødgul i farven, plus udviklingen af hydrogenchlorid.
3. 3 g af dette stof i en blanding med 3 g phosphorylchlorid (POCl3) og 50 mL benzen tilbagesvales i 30 minutter i 200 mL rundbundet kolbe og tilbagesvalekondensator. Resultatet er dannelsen af en opløsning, der er rødgul i farven, plus udviklingen af hydrogenchlorid.
4. Rm skal afkøles til r.t. Derefter tilsættes petroleumsether - nok til, at der produceres et rødligt bundfald. Lad det stå og sørg for, at der ikke kommer mere udfældning (at udfældningsprocessen er afsluttet), og skil derefter udfældningen fra ved filtrering.
5. Opløs dette i fortyndet saltsyre aq. opløsning. Ryst med benzen, og filtrer gennem filtreringspapir vædet med benzen.
6. Under ekstern afkøling og omrøring gøres det nu alkalisk ved forsigtig tilsætning af stærk kaustisk soda (NaOH aq. opløsning) i en skilletragt. Til denne proces skal du bruge pH-papir. Dernæst adskilles laget af benzen, og det tørres ved inddampning af benzen i vakuum.
7. Den røde rest ( 4) opløses derefter i 50 mL methanol. Reducer det over 1,5 g Raney-nikkelkatalysator med brintgas (H2).
5. Opløs dette i fortyndet saltsyre aq. opløsning. Ryst med benzen, og filtrer gennem filtreringspapir vædet med benzen.
6. Under ekstern afkøling og omrøring gøres det nu alkalisk ved forsigtig tilsætning af stærk kaustisk soda (NaOH aq. opløsning) i en skilletragt. Til denne proces skal du bruge pH-papir. Dernæst adskilles laget af benzen, og det tørres ved inddampning af benzen i vakuum.
7. Den røde rest ( 4) opløses derefter i 50 mL methanol. Reducer det over 1,5 g Raney-nikkelkatalysator med brintgas (H2).
8. Fjern Raney-nikkelen ved filtrering, og fjern methanolen ved inddampning i vakuum.
9. Opløs resten i benzen. Den kan renses ved at køre den gennem en kromatografikolonne fyldt med aluminiumoxid. Efter inddampning af benzenopløsningsmidlet i vakuum opløses den gulfarvede og olieagtige base i yderligere 50 ml methanol.
10. Dette neutraliseres med brintoverilte (ikke for meget, da det ellers vil angribe phenolester-methoxygruppen, som forbliver indtil videre) til pH 7, og inddampes under vakuum. Resterne herfra krystalliserer, når de ridses med en glasstav.
11 . Opløs dette ved hjælp af en lille mængde vand (men nok). Når det er opvarmet til kogepunktet, tilsættes affarvet kulstof. Filtrer derefter den varme opløsning fra. Dette giver dig et udbytte på 1,5 g af forbindelsen 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-quinolinhydrobromid (salt) ( 5), som er i form af farveløse prismer og har et smeltepunkt på 197-198°С.
Dette isoquinolinprodukt omdannes derefter på en af flere måder til racemorphan (levorphanol+dextrorphan). Derkan findes andre metoder, som fungerer godt, men dette er nok den bedste metode, da den methylerer forbindelsen, samtidig med at reduktionen finder sted.
9. Opløs resten i benzen. Den kan renses ved at køre den gennem en kromatografikolonne fyldt med aluminiumoxid. Efter inddampning af benzenopløsningsmidlet i vakuum opløses den gulfarvede og olieagtige base i yderligere 50 ml methanol.
10. Dette neutraliseres med brintoverilte (ikke for meget, da det ellers vil angribe phenolester-methoxygruppen, som forbliver indtil videre) til pH 7, og inddampes under vakuum. Resterne herfra krystalliserer, når de ridses med en glasstav.
11 . Opløs dette ved hjælp af en lille mængde vand (men nok). Når det er opvarmet til kogepunktet, tilsættes affarvet kulstof. Filtrer derefter den varme opløsning fra. Dette giver dig et udbytte på 1,5 g af forbindelsen 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-quinolinhydrobromid (salt) ( 5), som er i form af farveløse prismer og har et smeltepunkt på 197-198°С.
Dette isoquinolinprodukt omdannes derefter på en af flere måder til racemorphan (levorphanol+dextrorphan). Derkan findes andre metoder, som fungerer godt, men dette er nok den bedste metode, da den methylerer forbindelsen, samtidig med at reduktionen finder sted.
Reducer quinolinen katalytisk i tilstedeværelse af formaldehyd ved hjælp af en af en række acceptable metoder (generel katalytisk reduktion - mange vil fungere med en halvkompleks, cyklisk aryl-amin som denne). Bare husk at bruge formaldehyd! Ellers skal du bruge enanden metode.
En anden, anderledes måde at afslutte processen på er som følger.
En anden, anderledes måde at afslutte processen på er som følger.
Efter Raney-nikkelreduktionen adskiller du produktet fra katalysatoren og renser det som tidligere beskrevet. Reager nu dit produkt ( 5) med formaldehyd (CH2O) og hydrogengas (H2) eller myresyre, hvilket resulterer i 2-methylsubstitution af isoquinolinen. Opvarm dette med ti gange (x10) dets vægt i fosforsyre (vægtfylde 1,75, 88 %) ved 140-150°С i ca. 70 timer eller lidt længere. Den resulterende brune opløsning isafkøles (med vand og også eksternt) og gøres omhyggeligt alkalisk med ammoniak ved hjælp af pH-indikatoren phenolphthalein. Se nedenfor om krystallisering, da det gælder meget specifikt her.
Hvisdu antager, at du holder produktet på Racemorphan-stadiet og krystalliserer, kan du gøre dette med anisol og fortyndet ethylalkohol.
Racemorphan omkrystalliseres.
(Nærmere bestemt starter du lige der, hvor afsnittet før det sidste sluttede)
I en ekstraktion rystes freebasen ud med diethylether, og derefter inddampes etheren i vakuum. Racemorfanen sublimeres derefter i et oliebad ved en temperatur på 180 - 199°С under 0,3 mm Hg vakuum. Du kan omkrystallisere dette en gang fra anisol (og fortyndet ethanol, måske?). Du kan også, efter at have fordampet æteren, omkrystallisere to gange ved hjælp af anisol, eller det og fortyndet ethylalkohol ved anden omkrystallisering(?). Det mest opløselige salt af racemorphan er tilsyneladende hydrobromidet, men man kan også bruge hydrochloridet eller tilsyneladende endda sulfatet (ville man være i stand til at skabe dette salt før omkrystallisering, mon ikke? Det ville helt sikkert være nyttigt). Du kan dog tjekke sulfatets levedygtighed for at være sikker.
I en ekstraktion rystes freebasen ud med diethylether, og derefter inddampes etheren i vakuum. Racemorfanen sublimeres derefter i et oliebad ved en temperatur på 180 - 199°С under 0,3 mm Hg vakuum. Du kan omkrystallisere dette en gang fra anisol (og fortyndet ethanol, måske?). Du kan også, efter at have fordampet æteren, omkrystallisere to gange ved hjælp af anisol, eller det og fortyndet ethylalkohol ved anden omkrystallisering(?). Det mest opløselige salt af racemorphan er tilsyneladende hydrobromidet, men man kan også bruge hydrochloridet eller tilsyneladende endda sulfatet (ville man være i stand til at skabe dette salt før omkrystallisering, mon ikke? Det ville helt sikkert være nyttigt). Du kan dog tjekke sulfatets levedygtighed for at være sikker.
Levorphanol
Men hvis man ønsker den dobbelt så potente og mindre giftige (som om den første var i nærheden af at være lige så giftig som en martini) forbindelse levorphanol (det rene opioid fra denne racemiske blanding af et opioid og et middel, der påvirker NMDA-receptorer, som er dextrorphan, som tidligere nævnt), bør optisk opløsning med l-vinsyre give levorphanol-tartrat, som kan adskilles fra den resterende dextrorphan-base. Dextrorphan kan også gemmes og laves til hydrobromidsalt til brug som et ketaminlignende dissociativt og psykotomimetisk middel ved meget højere doser end dem, racemorphan er aktiv ved som opioidanalgetikum. Jeg vil faktisk ikke anbefale dette sidste trin (opløsning), selv om jeg synes, at levorphanol er et af de bedste opioider nogensinde, da det kan reducere udbyttet ved at udføre den optiske opløsning, og det er virkelig ikke den ekstra indsats værd, da du simpelthen kun skal lave en dosis racemorphan, der er dobbelt så stor som den, levorphanol ville være (se øverst for mine instruktioner). Det er ikke væsentligt mere giftigt eller noget, så jeg vil virkelig opfordre dig til at beholde racemorphan som det er. Kraftigere end heroin: Men forvent ikke, at det eller levorphanol giver en hurtig rus eller et glimt af eufori som heroin, fentanyl eller morfin, selvom de giver en rus, når de sniffes eller injiceres, og (uanset hvordan de tages) ender både racemorphan og levorphanol faktisk med at give en mere stabil tilstand af og endnu stærkere følelse af eufori end selv morfin eller Demerol. De er meget euforiserende, men det tager lidt tid: omkring 30 til 45 minutter eller mere, før de største virkninger begynder, når de tages oralt; eller omkring fem minutter efter injektion (omkring femten minutter efter snifning), så tag ikke mere, hvis du tror, at det ikke virker(!), for det gør det! Toppen nås efter ca. halvanden (endda to) timer (og derefter varer toppen i timevis). Toppen efter injektion er omkring en time; eller en time og femten minutter efter indblæsning.
Uanset om man bruger racemorphan eller levorphanol, er det afgørende, at man har en vægt med mulighed for at måle nøjagtigt ned til 1 til 2 milligram. Taget gennem munden er 3 til 4 mg levorphanol en meget potent dosis. Tag det fra en person, der har haft en masse personlig erfaring (farmaceutisk produceret levorphanol) med denne vidunderlige, men alligevel alvorligt potente forbindelse. Racemorphan er stort set halvt så potent. Hvis de injiceres, er begge stoffer omtrent dobbelt så effektive, som hvis de indtages oralt. Men vær advaret! Deter meget potente narkotiske analgetika!
Uanset om man bruger racemorphan eller levorphanol, er det afgørende, at man har en vægt med mulighed for at måle nøjagtigt ned til 1 til 2 milligram. Taget gennem munden er 3 til 4 mg levorphanol en meget potent dosis. Tag det fra en person, der har haft en masse personlig erfaring (farmaceutisk produceret levorphanol) med denne vidunderlige, men alligevel alvorligt potente forbindelse. Racemorphan er stort set halvt så potent. Hvis de injiceres, er begge stoffer omtrent dobbelt så effektive, som hvis de indtages oralt. Men vær advaret! Deter meget potente narkotiske analgetika!
Last edited by a moderator:
