Introduktion
Lysergsyre, det grundlæggende fragment, der stammer fra meldrøjealkaloiderne, er blevet syntetiseret i en fjortendobbelt sekvens, der begynder med 3-beta-carboxyethylindol. Udgangsmaterialet blev omdannet til mellemproduktet 1-benzoyl-5-keto-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indol ( 3), der indeholder tre af de fire ringe, der findes i lysergsyre. Denne keton blev igen omdannet til den tetracykliske forbindelse, 9-keto-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4.3-fe]-quinolin ( 8), og derfra til lysergsyre ( 14). Denne syntese er ikke enkel og kræver en masse laboratorieerfaring og viden om kemi. Desuden er der flere manipulationer med farlige stoffer, som skal udføres med strenge sikkerhedsforanstaltninger.
Kogepunkt: 536,2 ± 50,0 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 240 °C;
Molekylvægt: 268,31 g/mol;
Densitet: 1,4 ± 0,1 g/mL;
CAS-nummer: 82-58-6.
Udstyr og glasvarer:
- Hydrogeneringsreaktor af stål 2-3 L;
- Autoklave af stål 500 mL;
- Laboratorieskala (0,01 - 500 g er passende);
- Rundbundede kolber 100, 200, 500 mL, 5 og 10 L;
- Brint (H2)-kompressor og oprindelse;
- Buchner-kolbe og tragt (stor) 5 L [Schott-filter kan bruges til små mængder];
- Rotovap-maskine (stor);
- Vakuumkilde;
- Skilletragte 500 mL og 2 L;
- Nitrogenballon ~50-70 L (1 bar);
- Septumhætter til kolber;
- Bad med saltet isvand;
- 5 L x2, 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3; 50 mL x2 bægerglas;
- Glassprøjte eller pasteurpipette;
- Magnetisk omrører eller topomrører;
- Opsætning til vakuumdestillation;
- Reflux-kondensator;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Laboratorietermometer (-20 °C til 200 °C) med kolbeadapter;
- pH-indikatorpapir;
- Glasstang og spatel;
- 250 watt pære.
Reagenser.
- 3-Indolpropionsyre ( 1), 94,6 g (0,5 mol);
- 9,5 L destilleret vand (H2O);
- ~400 g natriumhydroxid (NaOH);
- 116 g Raney-nikkel (Ni);
- 1050 mL saltsyre (HCl) koncentreret;
- 2 mL svovlsyre (H2SO4 konc.);
- 210 mL 12N natriumhydroxid (NaOH) aq opløsning;
- 180 mL benzoylklorid;
- ~1,5 L methanol (MeOH);
- ~1,6 L ethanol (EtOH);
- 201,2 mL thionylklorid (SOCl2);
- 1950 mL kulstofdisulfid (CS2);
- 240 g aluminiumklorid (AlCl3);
- 2,5 L benzen;
- 500 mL 2N natriumhydroxid (NaOH);
- ~3,2 L Diethylether (Et2O);
- 3,3 L Glacial eddikesyre (AcOH);
- 352 g (1,1 mol) Pyridinhydrobromid perbromid;
- 5 L Chloroform (CHCl3);
- ~1000 g Magnesiumsulfat (MgSO4);
- 307 g (2,35 mol) Methylaminoaceton ethylenketal ( 5);
- 4,5 L Benzen;
- ~500 g Aktivt kulstof (C);
- ~1 L Acetone;
- ~500 g Natriumbicarbonat (NaHCO3);
- 80 mL kold eddikesyreanhydrid (Ac2O);
- 1,5 g natriumborhydrid (NaBH4);
- 75 mL Svovldioxid (SO2 væske);
- 40 g natriumcyanid (NaCN pulver);
- 300 mL Hydrogencyanid (HCN væske);
- 78 mL 1,5 % kaliumhydroxid (KOH) aq. opløsning;
- 8,5 g Hydratiseret natriumarsenat;
- ~ 50 ml xylen;
- 100 mL Ammoniumhydroxid (NH4OH) fortyndet opløsning;
- 16,9 g natriummethoxid (MeONa).
Fremgangsmåde
1-Benzoyl-3-(beta-carboxyethyl)-2,3-dihydroindol (2)3-Indolpropionsyre ( 1), 94,6 g (0,5 mol), blev opløst i 600 mL vand indeholdende 20 g natriumhydroxid. Opløsningen blev blandet med ca. 100 g Raney-nikkelkatalysator og hydrogeneret ved RT i en 2-3 L hydrogeneringsbombe af stål ved 3000-4000 psi (207-276 bar) H2-tryk. Reduktionen var normalt fuldstændig i løbet af 20-30 timer, hvorefter katalysatoren blev filtreret og vasket med lidt vand. Koncentreret HCl-syre, 85 mL, blev tilsat til filtratet, og opløsningen blev afkølet. Hvis reduktionen var ufuldstændig, blev ureageret indolpropionsyre adskilt på dette tidspunkt og blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev derefter benzoyleret efter den sædvanlige Schotten-Baumann-procedure ved hjælp af 210 ml 12N natriumhydroxid og 180 ml benzoylchlorid. Opløsningen blev holdt alkalisk under hele benzoyleringen, og temperaturen blev holdt under 40 °C ved afkøling. Da benzoylchloridet var fuldstændig omsat, blev blandingen afkølet og syrnet med 300 ml koncentreret HCl-syre. Råproduktet blev filtreret og vasket med vand, hvorefter det blev ekstraheret med 4 x 1 L portioner varmt vand for at fjerne benzoesyren. Det varme sirupsagtige produkt ( 2) blev efter dekantering af det vandige ekstrakt krystalliseret fra nogle få volumener methanol; udbytte 103 g (70 %), MP: 151-153 °C.
1-Benzoyl-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indol (3)
1-Benzoyl-3-(beta-carboxyethyl)-2,3-dihydroindol ( 2), 118 g (0,4 mol), blev blandet med 200 mL ren thionylchlorid. Opløsningen fik lov til at stå i 30 minutter, hvorefter den blev opvarmet forsigtigt i 15-20 minutter på dampbadet. Overskydende thionylchlorid blev inddampet fuldstændigt under 30 °C i vakuum, og det rå syrechlorid blev opløst i 200 mL carbondisulfid. Opløsningen af syrechlorid blev derefter tilsat i en tynd strøm til en kraftigt omrørt suspension af 240 g aluminiumchlorid i 1750 mL carbondisulfid indeholdt i en 5 L kolbe (i HOOD!!!). Et kompleks blev adskilt, og omrøringen blev vanskelig. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrørt i en time for at fuldføre reaktionen, hvorefter den blev nedbrudt meget omhyggeligt ved at tilsætte 500 g is, 250 mL konc. HCl-syre og 500 mL vand. Under nedbrydningen blev omrøring opretholdt, og afkøling blev påvirket af periodisk destillation af carbondisulfid i vakuum, og produktet blev ekstraheret med 2 L benzen. Ekstrakten blev vasket grundigt med 500 mL 2N natriumhydroxid i tre portioner og derefter med vand. Det blev tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til lille volumen i vakuum. Langsom tilsætning af flere volumener ether fik den gule keton (3) til at krystallisere. Den blev filtreret og vasket med ether; udbytte 85,3 g (77 %), MP: 146-147 °C. En prøve blev omkrystalliseret til analyse fra benzen-ether.
1-Benzoyl-3-(beta-carboxyethyl)-2,3-dihydroindol ( 2), 118 g (0,4 mol), blev blandet med 200 mL ren thionylchlorid. Opløsningen fik lov til at stå i 30 minutter, hvorefter den blev opvarmet forsigtigt i 15-20 minutter på dampbadet. Overskydende thionylchlorid blev inddampet fuldstændigt under 30 °C i vakuum, og det rå syrechlorid blev opløst i 200 mL carbondisulfid. Opløsningen af syrechlorid blev derefter tilsat i en tynd strøm til en kraftigt omrørt suspension af 240 g aluminiumchlorid i 1750 mL carbondisulfid indeholdt i en 5 L kolbe (i HOOD!!!). Et kompleks blev adskilt, og omrøringen blev vanskelig. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrørt i en time for at fuldføre reaktionen, hvorefter den blev nedbrudt meget omhyggeligt ved at tilsætte 500 g is, 250 mL konc. HCl-syre og 500 mL vand. Under nedbrydningen blev omrøring opretholdt, og afkøling blev påvirket af periodisk destillation af carbondisulfid i vakuum, og produktet blev ekstraheret med 2 L benzen. Ekstrakten blev vasket grundigt med 500 mL 2N natriumhydroxid i tre portioner og derefter med vand. Det blev tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til lille volumen i vakuum. Langsom tilsætning af flere volumener ether fik den gule keton (3) til at krystallisere. Den blev filtreret og vasket med ether; udbytte 85,3 g (77 %), MP: 146-147 °C. En prøve blev omkrystalliseret til analyse fra benzen-ether.
1-Benzoyl-4-bromo-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indole (4)
1-Benzoyl-2,2a,3,4-tetrahydro-4-[methyl-(2-methyl-1,2-dioxolan-2-yl-methyl)-amino]-benz-[cd]-indol-5-(1H)-one (6)
En opløsning af 270 g (0,76 mol) 1-benzoyl-4-brom-5-keto-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indol (4 ) og 307 g (2,35 mol) methylaminoaceton (1,2,2,3,4,5).35 mol) methylaminoaceton-ethylenketal ( 5 ) i 4500 mL tør benzen blev tilbagesvalet under nitrogen i 21 timer i 10 L RBF med tilbagesvalingskondensator. Blandingen blev afkølet, og 151 g (93,5 %) methylaminoaceton-ethylenketalhydrobromid blev filtreret, MP: 158-159 °C.
Filtratet blev vasket flere gange med isvand, hvorefter det blev ekstraheret med 2,5 L kold, fortyndet HCl-syre indeholdende 150 mL af den koncentrerede syre. Syreekstrakterne blev straks tilsat et overskud af iskoldt, fortyndet natriumhydroxid. Produktet blev ekstraheret med 1 L chloroform, og chloroformopløsningen blev tørret over magnesiumsulfat, behandlet med kulstof og koncentreret i vakuum. Denresterende ketal-keton (6) blev krystalliseret fra acetone; MP: og blanding MP: 135-136 °C, udbytte 220 g (71 %).
5-Keto-4-[N-methyl-N-acetonylamino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indol (7)
20 g 1-benzoyl-2,2a,3,4-tetrahydro-4-[methyl-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-amino]-benz-[cd]-indol-5-(1H)-one ( 6 ) blev opløst i en blanding af 250 mL koncentreret HCl-syre og 250 mL vand, og opløsningen blev opbevaret under nitrogen ved 37 °C i 3-5 L RBF i fem dage. Blandingen blev afkølet, behandlet med kulstof, filtreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum til lille volumen. Resten blev behandlet med overskydende natriumbicarbonat; produktet blev ekstraheret med kold chloroform, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum ved RT. Den rå diketon (7) blev pulveriseret, opslæmmet med ca. 75 mL 1:1 benzen-ether og filtreret; udbytte 9,8 g (77 %), MP: 105-107 °C. En prøve til analyse blev omkrystalliseret fra benzenether eller ethanol; MP: 109-110 ° C; Et monohydrochlorid blev opnået fra fortyndet ethanol; MP: 200 ° C dec.
9-Keto-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin (8)
25 g 5-Keto-4-[N-methyl-N-acetonyl]-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]-indol ( 7 ) blev blandet med 550 mL absolut ethanol. Blandingen blev omrørt under nitrogen og afkølet til -15 °C i 2-5 L RBF. Natriummethoxid, 16,9 g, blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt ved -10 °C til -12 °C i ti minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til -25 °C, og produktet blev filtreret på en 6,5-tommers buchner-tragt og vasket med lidt kold ethanol og ether. Med en meget minimal eksponering for luft (indeholder natriummethoxid!) blev råketonen ( 8) straks opslæmmet med lidt isvand og genfiltreret. Den blev vasket med isvand, ethanol og ether; udbytte 16,2 g (69 %), MP: 145-147 °C. En analytisk prøve blev omkrystalliseret fra fortyndet ethanol; MP: 155-157 °C; Dihydrochloridet blev fremstillet og omkrystalliseret fra vandig acetone; MP: 270 °C dec.
4-Acetyl-9-keto-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin (9)
9-Keto-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin ( 8), 24 g, blev tilsat til 80 mL kold eddikesyreanhydrid. Blandingen blev holdt ved 25 °C i 200 mL RBF i ca. 5 minutter, hvorefter den blev grundigt afkølet, og produktet ( 9) blev filtreret og vasket med ether; udbytte 20,5 g (76 %), smp: 167-170 °C. En anden afgrøde blev opnået ved inddampning af filtratet; dette hævede det samlede udbytte til 82%. En prøve blev omkrystalliseret fra acetone-ethanol; MP: 169-170 ° C; Hydrochloridet blev fremstillet i ethanol og blev omkrystalliseret fra vandig ethanol; MP: 250 ° C dec.
9-Keto-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin ( 8), 24 g, blev tilsat til 80 mL kold eddikesyreanhydrid. Blandingen blev holdt ved 25 °C i 200 mL RBF i ca. 5 minutter, hvorefter den blev grundigt afkølet, og produktet ( 9) blev filtreret og vasket med ether; udbytte 20,5 g (76 %), smp: 167-170 °C. En anden afgrøde blev opnået ved inddampning af filtratet; dette hævede det samlede udbytte til 82%. En prøve blev omkrystalliseret fra acetone-ethanol; MP: 169-170 ° C; Hydrochloridet blev fremstillet i ethanol og blev omkrystalliseret fra vandig ethanol; MP: 250 ° C dec.
4-Acetyl-9-hydroxy-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin (10)
10 g 4-acetyl-9-keto-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroxindolo-[4,3-fg]-quinolin ( 9 ) blev tilsat til en blanding af 150 mL methanol og 10 mL vand i 500 mL RBF. Natriumborhydrid, 1,5 g, blev tilsat, og reaktionen fik lov til at fortsætte ved RT til lille volumen, og en blanding af 15 mL konc. HCl-syre og 60 mL vand blev tilsat. Hydrochloridet ( 10) , som blev adskilt ved afkøling, blev filtreret og vasket med methanol, 9,0 g (79 %). En prøve blev omkrystalliseret fra fortyndet ethanol; MP: 245-246 °C dec.
4-Acetyl-9-chlor-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolinhydrochlorid (11)
4-Acetyl-9-hydroxy-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolinhydrochlorid ( 10), 3.1 g, blev opløst i 75 mL flydende svovldioxid indeholdt i en glasforing i en 500 mL stålautoklave. Thionylchlorid, 1,2 mL, blev tilsat, og beholderen blev forseglet og holdt ved 25 °C i 6 timer. Autoklaven blev udluftet, og reaktionsblandingen blev fjernet. Svovldioxid fik lov til at fordampe, mens opløsningens volumen blev holdt konstant ved langsom tilsætning af tør ether. Det amorfe chlorhydrochlorid ( 11) blev filtreret, vasket med ether og tørret i vakuum, MP: 130-135 °C dec. Udbytte 3,5 g. Brug af 9-beta-epimerisk alkohol i denne reaktion gav det samme chlorid i sammenligneligt udbytte.
4-Acetyl-9-cyano-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin (12)
Tørt, pulveriseret natriumcyanid, 40 g, blev tilsat til 300 ml iskoldt flydende hydrogencyanid. Blandingen blev omrørt og afkølet i is, og 7,5 g af det rå amorfe 4-acetyl-9-chlor-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo [4,3f/g]-quinolinhydrochlorid ( 11 ) ovenfor blev tilsat. Omrøringen blev fortsat i 500 mL RBF i 30 minutter, hvorefter hydrogencyanidet hurtigt blev destilleret under reduceret tryk under ca. 10 °C. Resten blev blandet med chloroform og isvand, og den resulterende blanding blev filtreret. Det organiske lag blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret to gange med chloroform. De kombinerede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, affarvet, og opløsningsmidlet blev destilleret i vakuum. Produktet (12) blev krystalliseret fra ethylacetat; udbytte 3,3 g. (54 % i alt baseret på alkoholhydrochlorid), m.p. 172-174 °C. Omkrystallisering fra samme opløsningsmiddel hævede m.p. til 181-182 °C.
Tørt, pulveriseret natriumcyanid, 40 g, blev tilsat til 300 ml iskoldt flydende hydrogencyanid. Blandingen blev omrørt og afkølet i is, og 7,5 g af det rå amorfe 4-acetyl-9-chlor-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo [4,3f/g]-quinolinhydrochlorid ( 11 ) ovenfor blev tilsat. Omrøringen blev fortsat i 500 mL RBF i 30 minutter, hvorefter hydrogencyanidet hurtigt blev destilleret under reduceret tryk under ca. 10 °C. Resten blev blandet med chloroform og isvand, og den resulterende blanding blev filtreret. Det organiske lag blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret to gange med chloroform. De kombinerede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, affarvet, og opløsningsmidlet blev destilleret i vakuum. Produktet (12) blev krystalliseret fra ethylacetat; udbytte 3,3 g. (54 % i alt baseret på alkoholhydrochlorid), m.p. 172-174 °C. Omkrystallisering fra samme opløsningsmiddel hævede m.p. til 181-182 °C.
9-Carbomethoxy-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin (13)
Produktet ( 12 ) lige ovenfor, 1,0 g, blev blandet med 15 mL methanol og 0,25 mL vand. Blandingen blev afkølet, og 2 mL koncentreret svovlsyre blev langsomt tilsat. Opløsningen blev forseglet i et glasrør under nitrogen og opvarmet ved 100 °C i 23 til 24 timer i 100 mL RBF med tilbagesvalingskondensator. Blandingen blev behandlet med affarvet kulstof og derefter koncentreret i vakuum til ca. 10 mL. Den blev hældt på en blanding af chloroform (30 mL), is og 10 g natriumbicarbonat. Chloroformlaget blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med 3 x 10 mL portioner chloroform. De kombinerede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet til tørhed, og produktet ( 13) blev krystalliseret fra benzen; udbytte 0,51 g (53 %), MP: 159-160 °C. Det blev omkrystalliseret fra ethylacetat; MP: 160-161 °C.
Produktet ( 12 ) lige ovenfor, 1,0 g, blev blandet med 15 mL methanol og 0,25 mL vand. Blandingen blev afkølet, og 2 mL koncentreret svovlsyre blev langsomt tilsat. Opløsningen blev forseglet i et glasrør under nitrogen og opvarmet ved 100 °C i 23 til 24 timer i 100 mL RBF med tilbagesvalingskondensator. Blandingen blev behandlet med affarvet kulstof og derefter koncentreret i vakuum til ca. 10 mL. Den blev hældt på en blanding af chloroform (30 mL), is og 10 g natriumbicarbonat. Chloroformlaget blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med 3 x 10 mL portioner chloroform. De kombinerede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet til tørhed, og produktet ( 13) blev krystalliseret fra benzen; udbytte 0,51 g (53 %), MP: 159-160 °C. Det blev omkrystalliseret fra ethylacetat; MP: 160-161 °C.
Syntetisk dl-Lysergic Acid (14)
En blanding af 9-carbomethoxy-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin ( 13), 3,9 g, og 78 ml 1,5 % kaliumhydroxidopløsning blev tilbagesvalet i 30 minutter under nitrogen. Hydratiseret natriumarsenat, 8,5 g, og Raney-nikkel (16 g, våd), der tidligere var deaktiveret ved kogning i xylensuspension, blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrørt i en nitrogenatmosfære i 20 timer i 200 mL RBF med tilbagesvalingskondensator. Opløsningen blev behandlet med kulstof, og den rå lysergsyre ( 14) blev udfældet ved neutralisering til pH 5,6. Det blev filtreret og vasket med vand; udbytte 1,04 g, MP: 240-242 ° C dec. En anden afgrøde, 0,16 g, MP: 233-235 ° C dec. blev også opnået; samlet udbytte 30%. Syren kunne renses ved at opløse den i fortyndet ammoniumhydroxid, behandle med affarvende kulstof og genudfælde med kuldioxid, MP: 242-243 °C dec; en blanding med dl-lysergsyre fremstillet af naturlig d-lysergsyre var ligeledes 242-243 °C dec. Den vandfri syre blev opnået ved tørring i vakuum i flere timer ved 150 °C.
En blanding af 9-carbomethoxy-7-methyl-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindolo-[4,3-fg]-quinolin ( 13), 3,9 g, og 78 ml 1,5 % kaliumhydroxidopløsning blev tilbagesvalet i 30 minutter under nitrogen. Hydratiseret natriumarsenat, 8,5 g, og Raney-nikkel (16 g, våd), der tidligere var deaktiveret ved kogning i xylensuspension, blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrørt i en nitrogenatmosfære i 20 timer i 200 mL RBF med tilbagesvalingskondensator. Opløsningen blev behandlet med kulstof, og den rå lysergsyre ( 14) blev udfældet ved neutralisering til pH 5,6. Det blev filtreret og vasket med vand; udbytte 1,04 g, MP: 240-242 ° C dec. En anden afgrøde, 0,16 g, MP: 233-235 ° C dec. blev også opnået; samlet udbytte 30%. Syren kunne renses ved at opløse den i fortyndet ammoniumhydroxid, behandle med affarvende kulstof og genudfælde med kuldioxid, MP: 242-243 °C dec; en blanding med dl-lysergsyre fremstillet af naturlig d-lysergsyre var ligeledes 242-243 °C dec. Den vandfri syre blev opnået ved tørring i vakuum i flere timer ved 150 °C.
Attachments
Last edited:
