Resumé.
Mennesker, der misbruger psykoaktive stoffer, har en øget risiko for at udvikle stofskiftesygdomme og diabetes. Det skyldes øget indirekte celleskade forårsaget af stoffets metabolitter på grund af dysfunktionelle ændringer i b-cellernes sekretoriske apparat og til dels på grund af endoteldysfunktion, der opstår hos patienter med nuværende arteriel hypertension, når de bruger mephedron, hvilket fører til strukturelle og funktionelle ændringer i karvæggen. I en nylig undersøgelse foretaget i Spanien fandt man, at 21 % af 253 episoder med ketoacidotisk diabetisk koma var forbundet med brug af psykoaktive stoffer (MDMA, amfetamin, kokain). Lignende resultater var tilfældet ved en prospektiv undersøgelse i Australien, hvor mere end 50 % af unge med diabetes brugte psykoaktive stoffer, og det mest anvendte stof var cannabis, derefter MDMA osv.
Syntese af mephedron fra haloketon i ethylacetat
Syntese af mephedron i NMP
Syntese af mephedron (bromering i dichlormethan)
Der er tilfælde af diabetisk ketoacidose med dødelig udgang hos mennesker med type 1- og type 2-diabetes; for patienter, der lider af type I-diabetes, kan brugen af næsten alle psykostimulerende midler naturligvis føre til alvorlige konsekvenser eller endda død, når risikoen for alvorlige patologiske tilstande med samme dosis er betydeligt mindre, som med type II i en kompenseret tilstand, hvilket er grunden til at give dette problem stor relevans og gennemføre undersøgelser, der sigter mod at studere forløbet af type II-diabetes med mephedronbrug og korrigere komplikationer forbundet med dets progression.
Undersøgelsens mål.
At undersøge ændringer i den biokemiske sammensætning af blodserum hos Wistar-hanrotter i en model for type 2-diabetes mellitus med samtidig oral brug af mephedron for at undersøge effekten af hypoglykæmisk behandling på laboratorieparametre.
Materialer og metoder.
Forsøget blev udført på 60 Wistar-rotter, der vejede 180 g., som blev opdelt i fem grupper på 12. Gruppe A - rotter med mephedron administreret intragastrisk, gruppe B - rotter med en modelleret metabolisk lidelse, gruppe C - rotter med mephedron administreret intragastrisk og med en modelleret metabolisk lidelse, gruppe D - rotter med en modelleret metabolisk lidelse, som fik mephedron administreret intragastrisk sammen med dimethylbiguanid og havde insulinkorrektion af den hyperglykæmiske profil, gruppe E - intakte rotter (kontrolgruppe). Metoden til modellering af type II-diabetes mellitus indebar, at rotterne blev holdt på en særlig fedtfattig diæt med indgivelse af små doser streptozotocin i en dosis på 50 mg/kg.
Doseringen af dimethylbiguanid var 300 mg/kg. Følgende indikatorer blev brugt til at identificere anatomiske og fysiologiske parametre: kropslængde og -vægt, bryst- og maveomkreds. Den glykæmiske profil blev overvåget ved en oral glukosetolerancetest med administration af glukose i en dosis på 3 g / kg og blodprøveudtagning fra halevenen for at bestemme glukosekoncentrationer. Den biokemiske sammensætning af dyrenes blodserum blev bestemt ved hjælp af standardsæt på en halvautomatisk analysator, og følgende parametre blev registreret: total protein, total bilirubin, urinstof, glukose, AST, ALT.
Resultater og diskussion.
Efter laboratorieidentifikation af diabetes mellitus-modellen i gruppe B blev en stigning i kropsvægt og i anatomiske og fysiologiske parametre visuelt bestemt og afspejlet i en betydelig stigning i kropsvægt, brystomkreds og mave. I gruppe B var stigningen i disse parametre relativt mindre.
I betragtning af D. Filipps' og andre forskeres forskning var der ingen overbevisende data i resultaterne af metaanalysen, der beskriver en forskel i glukosekoncentrationer før og efter måltider og også i målinger af glykeret hæmoglobin hos personer med diabetes mellitus, der tager psykoaktive stoffer. I undersøgelsen blev der dog kun brugt MDMA og amfetamin, og brugsfrekvensen var ikke en strukturelt vigtig del af den beskrivende proces. I denne undersøgelse blev det identificeret, at rotterne i gruppen med modelleret metabolisk lidelse og med mephedron administreret intragastrisk ikke var statistisk forskellige fra andre grupper, undtagen gruppe B. Hvilket formodentlig er et resultat af den fedtforbrændende effekt, som frigivne tilsvarende hormoner inducerer i store mængder ved langvarig konstant brug af de psykoaktive stoffer (mindst 7 dage i træk). Et resultat af dimethylbiguanids liponivellerende effekter på grund af aktivering af 5-amp-aktiveret proteinkinase, som stimulerer oxidation og lipolyse af fedt, er også en konsekvens af mephedronbrug.
En statistisk signifikant ændring i den glykæmiske profil og den dannede insulinresistens i gruppe B er en af de negative virkninger af langvarig mephedronforgiftning. Teoretisk set er den vigtigste mekanisme til at øge glukoseniveauet ved tilstedeværelse af metaboliske forstyrrelser og mephedronbrug at øge effekten af katekolaminer på glukoneogenese ved at ændre transkriptionshastigheden af gener, der koder for de tilsvarende enzymer (glukose-6-fosfatase, hexofosfat-isomerase). Allerede eksisterende perifer insulinresistens med brug af mephedron fører sammen til en krampe i de mikrocirkulatoriske kar med efterfølgende intracellulære ændringer i den normale fysiologiske funktionalitet i de vigtigste insulinafhængige væv, hovedsageligt fedt og hepatocyt, med en nedsat receptorrespons på insulin og forringelse af glukosetransport. Med en allerede eksisterende nedsat kontrolreaktion i bugspytkirtlens ø-væv forårsager brug af mephedron en stigning i hyperglykæmi på grund af interferens i feedback til B- og A-celler og et fald i den kontrollerende effekt af insulin og glukagon i blodplasma.
Derfor kan en teoretisk model for mekanismen for stigning i hyperglykæmi ved tilstedeværelse af en eksisterende metabolisk lidelse og brug af mephedron involvere en ændring i kataboliske processer i perifere væv med en stigning i substratet til glukoneogenese og en stigning i dannelsen af glukagon og i et sandsynligt fald i insulinsyntese, GLP-1-aktivitet og en ubalance i funktionaliteten afKatp-kanaler. På den anden side kan påvirkningen af en lang række katekolaminer regulere hyperglykæmi gennem en vis effekt på cellerne i hypothalamus-hypofysesystemet gennem sekundære systemer, der ændrer differentieringen af præadipocytter, vækstfunktionen af frie fedtsyrer i plasma og effekten af NPY på de tilsvarende systemer. Det er umuligt at ignorere monoaminsystemets rolle, så blokaden af visse 5-HT-receptorer fører til undertrykkelse af neurotoksiske og insulinlignende virkninger, stimulering af proteinkinase-A, fosforylering af insulinreceptoren, reduktion af tyrosinkinase og som følge heraf øgning af niveauet af glukose i blodet.
En stigning i ALT-niveauer i gruppe A (68,0 u/L) og C (74,9 u/L) er sandsynligvis forbundet med et fald i cellemembranens stabilitet, en stigning i permeabilitet ved tilstedeværelse af en glukose-alanin-bro. I betragtning af visse farmakokinetiske parametre for 4-mmc manifesteres den hepatotoksiske virkning også ved en stigning i aminotransferaser, hvilket skal overvejes ved tilstedeværelse af kroniske leversygdomme. Således er det vigtigste cytokrom CYP2D6, som er ansvarlig for metabolismen af fase I, hvilket resulterer i, at de vigtigste 4-mmc-metabolitter dannes: nor-mephedron, dehydromephedron, 4-carboxymephedron, succinyl-normephedron. I betragtning af den fænotypiske allelforskel i variationen af dette p450 kan det konkluderes, at personer med lav funktionalitet af enzymet er mere modtagelige for både negative virkninger af mephedron på hepatocytter og for øget risiko for udvikling af alvorlig akut forgiftning med hyperglykæmisk koma. Til sammenligning var det gennemsnitlige antal af ALT-indekset i gruppe E 34,44 enheder/l, i gruppe D var denne indikator 64,1 enheder/l. På trods af resultaterne af ændringer i niveauet af aminotransferaser er behovet for at bruge hepatobeskyttende lægemidler hos personer, der tager katinoner, fortsat diskutabelt og kræver yderligere forskning. Der blev ikke registreret andre statistisk signifikante forskelle i de biokemiske parametre i blodplasma.
Resultaterne af denne undersøgelse afslørede en positiv effekt af hypoglykæmiske lægemidler i eksperimentelle prøver i nærvær af en metabolisk forstyrrelsesmodel og brug af mephedron. Dette er et grundlæggende punkt for at besvare spørgsmålet, om der er behov for at fortsætte standardbehandlingen med dens mulige korrektion i retning af at øge administrationsfrekvensen eller fordoble dosis. I betragtning af de opnåede data kan vi antage, at brug af mephedron teoretisk set ikke bidrager til udviklingen af metaboliske forstyrrelser. Det øger dog sværhedsgraden af symptomerne på diabetes mellitus, forstyrrer arbejdet i de kontrollerende og kompenserende systemer til regulering af den glykæmiske profil og forringer effektiviteten af den farmakologiske behandling.
Syntese af mephedron fra haloketon i ethylacetat
Syntese af mephedron i NMP
Syntese af mephedron (bromering i dichlormethan)
Der er tilfælde af diabetisk ketoacidose med dødelig udgang hos mennesker med type 1- og type 2-diabetes; for patienter, der lider af type I-diabetes, kan brugen af næsten alle psykostimulerende midler naturligvis føre til alvorlige konsekvenser eller endda død, når risikoen for alvorlige patologiske tilstande med samme dosis er betydeligt mindre, som med type II i en kompenseret tilstand, hvilket er grunden til at give dette problem stor relevans og gennemføre undersøgelser, der sigter mod at studere forløbet af type II-diabetes med mephedronbrug og korrigere komplikationer forbundet med dets progression.
Undersøgelsens mål.
At undersøge ændringer i den biokemiske sammensætning af blodserum hos Wistar-hanrotter i en model for type 2-diabetes mellitus med samtidig oral brug af mephedron for at undersøge effekten af hypoglykæmisk behandling på laboratorieparametre.
Materialer og metoder.
Forsøget blev udført på 60 Wistar-rotter, der vejede 180 g., som blev opdelt i fem grupper på 12. Gruppe A - rotter med mephedron administreret intragastrisk, gruppe B - rotter med en modelleret metabolisk lidelse, gruppe C - rotter med mephedron administreret intragastrisk og med en modelleret metabolisk lidelse, gruppe D - rotter med en modelleret metabolisk lidelse, som fik mephedron administreret intragastrisk sammen med dimethylbiguanid og havde insulinkorrektion af den hyperglykæmiske profil, gruppe E - intakte rotter (kontrolgruppe). Metoden til modellering af type II-diabetes mellitus indebar, at rotterne blev holdt på en særlig fedtfattig diæt med indgivelse af små doser streptozotocin i en dosis på 50 mg/kg.
Doseringen af dimethylbiguanid var 300 mg/kg. Følgende indikatorer blev brugt til at identificere anatomiske og fysiologiske parametre: kropslængde og -vægt, bryst- og maveomkreds. Den glykæmiske profil blev overvåget ved en oral glukosetolerancetest med administration af glukose i en dosis på 3 g / kg og blodprøveudtagning fra halevenen for at bestemme glukosekoncentrationer. Den biokemiske sammensætning af dyrenes blodserum blev bestemt ved hjælp af standardsæt på en halvautomatisk analysator, og følgende parametre blev registreret: total protein, total bilirubin, urinstof, glukose, AST, ALT.
Resultater og diskussion.
Efter laboratorieidentifikation af diabetes mellitus-modellen i gruppe B blev en stigning i kropsvægt og i anatomiske og fysiologiske parametre visuelt bestemt og afspejlet i en betydelig stigning i kropsvægt, brystomkreds og mave. I gruppe B var stigningen i disse parametre relativt mindre.
I betragtning af D. Filipps' og andre forskeres forskning var der ingen overbevisende data i resultaterne af metaanalysen, der beskriver en forskel i glukosekoncentrationer før og efter måltider og også i målinger af glykeret hæmoglobin hos personer med diabetes mellitus, der tager psykoaktive stoffer. I undersøgelsen blev der dog kun brugt MDMA og amfetamin, og brugsfrekvensen var ikke en strukturelt vigtig del af den beskrivende proces. I denne undersøgelse blev det identificeret, at rotterne i gruppen med modelleret metabolisk lidelse og med mephedron administreret intragastrisk ikke var statistisk forskellige fra andre grupper, undtagen gruppe B. Hvilket formodentlig er et resultat af den fedtforbrændende effekt, som frigivne tilsvarende hormoner inducerer i store mængder ved langvarig konstant brug af de psykoaktive stoffer (mindst 7 dage i træk). Et resultat af dimethylbiguanids liponivellerende effekter på grund af aktivering af 5-amp-aktiveret proteinkinase, som stimulerer oxidation og lipolyse af fedt, er også en konsekvens af mephedronbrug.
En statistisk signifikant ændring i den glykæmiske profil og den dannede insulinresistens i gruppe B er en af de negative virkninger af langvarig mephedronforgiftning. Teoretisk set er den vigtigste mekanisme til at øge glukoseniveauet ved tilstedeværelse af metaboliske forstyrrelser og mephedronbrug at øge effekten af katekolaminer på glukoneogenese ved at ændre transkriptionshastigheden af gener, der koder for de tilsvarende enzymer (glukose-6-fosfatase, hexofosfat-isomerase). Allerede eksisterende perifer insulinresistens med brug af mephedron fører sammen til en krampe i de mikrocirkulatoriske kar med efterfølgende intracellulære ændringer i den normale fysiologiske funktionalitet i de vigtigste insulinafhængige væv, hovedsageligt fedt og hepatocyt, med en nedsat receptorrespons på insulin og forringelse af glukosetransport. Med en allerede eksisterende nedsat kontrolreaktion i bugspytkirtlens ø-væv forårsager brug af mephedron en stigning i hyperglykæmi på grund af interferens i feedback til B- og A-celler og et fald i den kontrollerende effekt af insulin og glukagon i blodplasma.
Derfor kan en teoretisk model for mekanismen for stigning i hyperglykæmi ved tilstedeværelse af en eksisterende metabolisk lidelse og brug af mephedron involvere en ændring i kataboliske processer i perifere væv med en stigning i substratet til glukoneogenese og en stigning i dannelsen af glukagon og i et sandsynligt fald i insulinsyntese, GLP-1-aktivitet og en ubalance i funktionaliteten afKatp-kanaler. På den anden side kan påvirkningen af en lang række katekolaminer regulere hyperglykæmi gennem en vis effekt på cellerne i hypothalamus-hypofysesystemet gennem sekundære systemer, der ændrer differentieringen af præadipocytter, vækstfunktionen af frie fedtsyrer i plasma og effekten af NPY på de tilsvarende systemer. Det er umuligt at ignorere monoaminsystemets rolle, så blokaden af visse 5-HT-receptorer fører til undertrykkelse af neurotoksiske og insulinlignende virkninger, stimulering af proteinkinase-A, fosforylering af insulinreceptoren, reduktion af tyrosinkinase og som følge heraf øgning af niveauet af glukose i blodet.
En stigning i ALT-niveauer i gruppe A (68,0 u/L) og C (74,9 u/L) er sandsynligvis forbundet med et fald i cellemembranens stabilitet, en stigning i permeabilitet ved tilstedeværelse af en glukose-alanin-bro. I betragtning af visse farmakokinetiske parametre for 4-mmc manifesteres den hepatotoksiske virkning også ved en stigning i aminotransferaser, hvilket skal overvejes ved tilstedeværelse af kroniske leversygdomme. Således er det vigtigste cytokrom CYP2D6, som er ansvarlig for metabolismen af fase I, hvilket resulterer i, at de vigtigste 4-mmc-metabolitter dannes: nor-mephedron, dehydromephedron, 4-carboxymephedron, succinyl-normephedron. I betragtning af den fænotypiske allelforskel i variationen af dette p450 kan det konkluderes, at personer med lav funktionalitet af enzymet er mere modtagelige for både negative virkninger af mephedron på hepatocytter og for øget risiko for udvikling af alvorlig akut forgiftning med hyperglykæmisk koma. Til sammenligning var det gennemsnitlige antal af ALT-indekset i gruppe E 34,44 enheder/l, i gruppe D var denne indikator 64,1 enheder/l. På trods af resultaterne af ændringer i niveauet af aminotransferaser er behovet for at bruge hepatobeskyttende lægemidler hos personer, der tager katinoner, fortsat diskutabelt og kræver yderligere forskning. Der blev ikke registreret andre statistisk signifikante forskelle i de biokemiske parametre i blodplasma.
Resultaterne af denne undersøgelse afslørede en positiv effekt af hypoglykæmiske lægemidler i eksperimentelle prøver i nærvær af en metabolisk forstyrrelsesmodel og brug af mephedron. Dette er et grundlæggende punkt for at besvare spørgsmålet, om der er behov for at fortsætte standardbehandlingen med dens mulige korrektion i retning af at øge administrationsfrekvensen eller fordoble dosis. I betragtning af de opnåede data kan vi antage, at brug af mephedron teoretisk set ikke bidrager til udviklingen af metaboliske forstyrrelser. Det øger dog sværhedsgraden af symptomerne på diabetes mellitus, forstyrrer arbejdet i de kontrollerende og kompenserende systemer til regulering af den glykæmiske profil og forringer effektiviteten af den farmakologiske behandling.
Last edited by a moderator: