Metadon er et opioid af diphenylpropylamin-klassen. Det er et syntetisk smertestillende middel, som i 1965 blev foreslået som et alternativ til heroin af Dole og Nyswander til behandling af narkomaner. Høj oral biotilgængelighed, lang eliminationstid og tilsvarende effekter gav håb om, at en sådan substitutionsbehandling hos disse patienter kunne bidrage til at forbedre den samlede terapeutiske effekt i kampen mod "kronisk tilbagefaldslidelse". Det er kendt, at den mest negative effekt af metadon er en interindividuel variation i absorption og metabolisme, hvilket gør det umuligt at forudsige den kliniske effekt og den optimale dosis og koncentration til behandling af opioidafhængighed. De subjektive virkninger af metadon svarer til andre syntetiske opiater, men euforien er mere udtalt. Metadon produceres i store mængder, og derfor er det meget tilgængeligt på markedet. Den specifikke optiske rotation er -32 grader ved 20 grader Celsius. Når det opvarmes til nedbrydning, frigives giftige dampe/nitrogenoxid. pKa = 8,94 (konjugeret syre). pH-niveauet for metadonhydrochlorid-injektioner er fra 3 til 6,5, og det orale metadonhydrochlorid-koncentrat har en pH på 1-6. Metadon har flere handelsnavne: amidon, biodon, dolophin, hydrochlorid, metadon, metadol, metasedin, methaddict, metadon, metadonhydrochlorid, metadose, methex, phenadon, phymet, physepton, pinadon, symoron og andre. Metadon er et kontrolleret stof, der er inkluderet i listen II af Drug Enforcement Administration. Stoffer på DEA's liste II har et stort misbrugspotentiale, som kan forårsage alvorlig psykologisk og fysisk afhængighed.
I sin strukturformel indeholder metadon (RS-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-on) to phenolringe, der er bundet til R4-kulstoffet i 2-oxo-6-dimethylaminoheptankæden; det findes som en racepisk blanding af den højre- og venstreroterende enantiomer. Det ligner noget i sin struktur til tepanthadol og dextropropoxyphen. Den protonerede form har en bred konformation, og den frie base er mere kompakt. Det fremstilles i tabletter, ampuller med opløsninger på 10 mg/ml, oftest i form af hydrochlorid; i illegale laboratorier i form af hvide eller lysegule/beige/crème-krystaller, der er noget uklare og gennemskinnelige. Dets smeltepunkt varierer fra 233-236 grader Celsius, det er opløseligt i vand, alkohol og chloroform og uopløseligt i diethylether. Det er et ret lipofilt stof, hvilket resulterer i, at det er bredt fordelt i alle kroppens væv, og R-enantiomeren er 30-50 gange kraftigere end den venstreroterende enantiomer.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
Metadon absorberes hurtigt, når det indgives oralt, og kan påvises i plasma efter 15-45 minutter. Når det indgives oralt, varer den maksimale koncentration fra 2,5 til 4 timer. Absorptionen af metadon afhænger af flere faktorer: stoffets fysisk-kemiske egenskaber, peristaltikken i mave-tarmkanalen, tarmperfusionen og pH-værdien i mavesaften.
Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed er 70-80 %, men denne værdi kan variere fra 36 til 100 %. Denne effekt forklares med en betydelig individuel variation i aktiviteten af cytokrom P450 CYP3A4, som er ansvarlig for metabolismen af metadon. Biotilgængeligheden ved rektal administration er 76%. Lægemidlet har en lang virkningstid, som i gennemsnit varer ca. 10 timer. Ved intramuskulær indgivelse påvirkes lægemidlets farmakokinetik af indgivelsesstedet. Efter indsprøjtning i glutealmusklerne nås den maksimale koncentration i blodet 2,2-2,5 gange hurtigere end ved indsprøjtning i deltamusklen. Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), og derfor er metadon bredt fordelt i kroppens væv. Metadon ophobes hurtigt i vævene og frigives langsomt tilbage til plasmaet under omfordeling og eliminering, hvilket bidrager til den langsigtede udskillelse. Det trænger godt igennem moderkagen, og koncentrationen i fostervandet bliver lig med koncentrationen i moderens plasma. I blodplasmaet er fraktionen af fri (ubundet) metadon i gennemsnit 13 %, men den kan variere betydeligt, op til en firedobling.
Metadon binder sig til alfa-1-syre glykoprotein (orosomucoid) i blodet, og dets forbindelse med albumin og globulin er også blevet etableret. Det skal bemærkes, at orosomucoid er et akutfaseprotein, og at dets koncentration kan stige i forbindelse med kræftudvikling og udvikling af opioidafhængighed. For eksempel har patienter med kræft et højt niveau af alfa-1-syreglykoprotein, hvilket fører til et fald i koncentrationen af den frie fraktion metadon, som er en farmakologisk aktiv koncentration i blodgennemstrømningen. I øjeblikket er der modstridende data om sikkerheden ved at udskrive metadon som substitutionsbehandling. American Academy of Pediatrics foreslår for eksempel, at doser på op til 20 mg inden for 24 timer ikke er farlige for en ammende mor. Der er anbefalinger til kvinder, der modtager substitutionsbehandling, om ikke at opgive amningen. Det anslås, at kun 2,8 % af den daglige metadondosis på 40 mg går over i modermælken.
Den vigtigste vej til metadonmetabolisme er oxidativ biotransformation. Metadon N-demethyleres med dannelse af N-ethyldin-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrolidin (EDDP), som er et inaktivt stof, der udskilles via nyrerne. Metadon metaboliseres også til den anden inaktive metabolit 2-ethy-5-methyl-3,3-diphenyl-1-pyrrolin (EMDP) og i små mængder til to aktive metaboitter: methadol og normethadol. De vigtigste enzymer, der er involveret i oxidativ N-demethylering, er cytokrom CYP3A4 og CYP2B6, men andre undersøgelser tyder også på deltagelse af CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 og CYP2C8. Metadon undergår stereoselektiv metabolisme (N-demethylering) med deltagelse af CYP2D6, der hovedsageligt metaboliseres til inaktiv S-metadon, og med deltagelse af CYP2C19, der metaboliseres til aktiv R-metadon. I in vitro-undersøgelser blev det fastslået, at den metaboliske clearance af R-metadon med CYP3A4 var ca. 4 gange højere end for S-metadon. Det blev også fastslået, at mængden af S- og R-metadon reduceres lige meget ved akut forgiftning. Den mindste dødelige dosis er ifølge undersøgelsen 30 mg, og den halvdødelige dosis er 2-5 mg/kg. Akkumulering af metadon skyldes stoffets lange eliminationshalveringstid (i gennemsnit 55 timer efter en enkelt dosis og 22-25 ved kronisk brug).
Metadon er en agonist af μ-opioidreceptorer og en svag agonist af N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptoren. På celleniveau hæmmer opioider adenylatcyklase og reducerer produktionen af cyklisk AMP (cAMP). Ved kronisk brug udvikles tolerance, hvilket resulterer i en kompenserende stigning i aktiviteten af adenylatcyklase og koncentrationen af cAMP med en delvis stigning i indholdet af intracellulært calcium og en stigning i NDMA-aktiviteten. Metadon forhindrer opioidtolerance og opioidabstinenssyndrom på grund af dets konkurrerende agonistiske aktivitet på NDMA-receptorer. Metadons farmakokinetik er kendetegnet ved udtalt individuel variation. Tabellen viser flere vigtige farmakokinetiske parametre. I den moderne litteratur er der mange oplysninger om metadons indvirkning på vitale systemer, primært på centralnervesystemet, åndedrætsorganerne, det kardiovaskulære system og urinvejene. Akut metadonforgiftning forårsager hypoxisk hjerneskade og fremkomsten af iskæmiske foci samt direkte skade på lillehjernen. Der er oplysninger om høreforstyrrelser hos patienter, der er i substitutionsbehandling. Disse forstyrrelser kan forekomme hos patienter med både akut og kronisk metadontoksicitet. Normalt beskriver patienterne høretab i den periode, hvor de vågner op fra bevidsthedsdepressionen. Derudover kan der være andre vestibulokokulære lidelser, såsom tinnitus, ørestop og svimmelhed. De patofysiologiske mekanismer bag metadons påvirkning af hørelsen er dog ikke fuldt ud kendt, og der er heller ikke udviklet nogen behandling af disse høreforstyrrelser.
Når man studerer effekten af metadon på åndedrætssystemet hos både dyr og mennesker, ser man respirationsdepression med udvikling af udtalt hypoxæmi og hyperkapni. Mekanismerne for respirationsdepression er forbundet med effekten på centralnervesystemet, selvom der også er en effekt på de perifere mekanismer for kemoreception. Depression af åndedrætscentret er den vigtigste mekanisme for metadonhandling på grund af μМОР-receptorblokade, μ2 i medulla oblongata specifikt. Dette bevises også af det faktum, at metadoninduceret respirationsdepression er dosisafhængig og kan håndteres ved naloxoninjektion. Forringelse af de eksterne respirationsfunktioner er karakteriseret ved et fald i respirationsvolumen (VT), iltspænding og pH i arterielt blod med en stigning i kuldioxidspænding.
Ud over de centrale mekanismer for skade på åndedrætssystemet ved akut metadontoksicitet er lungeødem undertiden også til stede. Dets patogenese er beskrevet som følger. For det første fører hypoxæmi og respiratorisk acidose, som udvikles med central respirationsdepression, til en stigning i kapillærpermeabilitet. For det andet påvirker det histamins virkning på lungekapillærerne. Metadon stimulerer både lokale og systemiske mekanismer for histaminfrigivelse. Histamin øger kapillærernes permeabilitet. Det er fastslået, at metadon påvirker det kardiovaskulære system. Det er bevist i forsøg, at metadons kardiotoksiske egenskaber påvirker hjertefunktionerne på forskellige måder. På trods af påstandene om, at metadon er et sikkert stof, er der beskrivelser af tilfælde af metadon-kardiotoksicitet. Forlængelse af QT-intervallet er hovedsageligt forbundet med en ændring i hjertefrekvensen. I undersøgelser af 16 % af patienterne i substitutionsbehandling er der påvist kardiotoksicitet i form af forlængelse af QT-intervallet. Pirouettakykardi forekommer ledsaget af forlængelse af QT-intervallet. I undersøgelser er der oplysninger om alvorlig nyreskade hos patienter med akut metadontoksicitet, der undertiden når sin ekstreme form - akut nyresvigt i det anuriske stadium. Nyreskader kan være forårsaget af følgende årsager: prærenal hypotension, centralisering af blodcirkulationen; renal rhabdomyolyse, hypoxi.
Polymorfisme af gener, der koder for μ-opioidreceptorer og enzymer, der er involveret i metabolismen, udnyttelsen og virkningen af metadon, bidrager i høj grad til individuelle forskelle i den kliniske farmakologi af dette stof. Der er kun få undersøgelser af epigenetiske mekanismer for metadons virkning, men der er nogle eksperimentelle data om reduceret metabolisme og virkninger af metadon i 118A4G-mutationen i OPRM1-genet, som koder for μ-opioidreceptor. Hos forsøgspersoner med genotyperne AA, AP og P var den gennemsnitlige reduktion i pupillens diameter henholdsvis 45 %, 33 % og 24 %. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem effekten af metadon og polymorfismer af P-glykoprotein GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Man fandt dog ud af, at der i tilfælde af CYP2D6-polymorfisme er en sammenhæng mellem metadon-serumkoncentrationen og dosis justeret for kropsvægt. Denne sammenhæng hos personer med meget hurtig metabolisme var 54% af hele stikprøven af forsøgspersoner.
Klinisk præsentation af metadonens virkninger.
"Smertelindrende" effekt er den grundlæggende metadoneffekt, der er forbundet med dens vigtigste virkningsmekanisme. Den består af absolut undertrykkelse af negative smertefornemmelser (nociceptiv blokade) og en følelse af generel tilfredshed. Eufori fremkaldt af metadon adskiller sig fra heroin eller morfin, fordi intensiteten af metadoninducerede positive euforiserende effekter er betydeligt mindre i tilsvarende doser. Der er dog nogle statistisk signifikante data om en "særlig" form for eufori fra metadonbrug, som nogle brugere betragter som mere positiv end heroin eller morfin; respirationsdepression; kløe; forstoppelse; afføringsforstyrrelse; fravær af bronchiale spasmer; vandladningsforstyrrelse op til fuldstændig nedsættelse af detrusor-kontraktilitet; udtalt sedation; kvalme, opkastning; pupilindsnævring; nedsat libido; manglende evne til at ejakulere; undertrykkelse af appetitten.
Generelt omfatter de farmakologiske virkninger af metadon analgesi, depression af opioidabstinenssyndrom, sedation, myose (gennem binding til receptorer i pupilmusklerne), svedtendens, hypotension, bradykardi, kvalme og opkastning (gennem binding til kemoreceptorernes triggerzone) og forstoppelse. Ligesom mange andre lægemidler trænger metadon ind i mastceller og forårsager frigivelse af histamin ved en ikke-immunologisk mekanisme, som manifesterer sig som en blodrus i ansigtet, kløe og nældefeber, som normalt kan forveksles med en allergisk reaktion. Sammenlignet med andre opioider har metadon færre aktive metabolitter og har derfor lavere risiko for neuropsykiatrisk toksicitet. Det betyder, at der kræves højere doser for at opnå en stærk smertestillende effekt eller afhængighed, og at det er mindre sandsynligt, at det forårsager delirium, hyperalgesi eller kramper. Ligesom morfin er begge metadonisomerer 5-HT-antagonister, men L-metadon har en stærkere hæmmende effekt end D-metadon.
De største risici ved brug af metadon er respirationsdepression samt, i mindre grad, utilstrækkelig blodforsyning, respirationsstop, chok og hjertestop. De mest almindelige negative reaktioner er forbundet med en følelse af tomhed i hovedet, svimmelhed, sløvhed, kvalme, opkastning, øget svedtendens og ortostatisk hypotension. Nogle af disse virkninger, oftest hos ambulante patienter, kan reduceres, hvis patienterne placeres vandret. Centralnervesystemet: eufori, dysfori, svaghed, hovedpine, søvnløshed, ophidselse, desorientering og synsforstyrrelser, forvirring, krampeanfald, serotoninsyndrom.
Fordøjelsessystemet: mundtørhed, glossitis, xerostomi, anoreksi, mavesmerter, forstoppelse, spasmer i galdeblæren og/eller galdevejene.
Detendokrine system: binyrebarkinsufficiens .
Urin- og reproduktionssystemet: urinretention og vandladningsbesvær, antidiuretisk effekt, nedsat diurese, nedsat libido og/eller impotens, amenoré, nedsat mobilitet og abnormiteter i sædcellernes morfologi.
Immunsystemet: kløe, nældefeber, andre hudreaktioner, ødemer, hæmoragisk nældefeber er sjældent observeret.
Forsinket ventrikulær repolarisering manifesterer sig som en stigning i QT-tiden på EKG. Forøgelse af denne tid er igen forbundet med en øget risiko for arytmi, og især potentielt dødelig arytmi torsade de pointes. I 2001 og 2002 blev de første tilfælde af sådanne arytmier hos patienter i metadonbehandling offentliggjort. I øjeblikket er der ubestridelige data om forekomsten af en oprindelig stabil stigning i QT i området 11-20 ms efter metadonindtagelse. Personer, der bruger metadon, og som har en historie med kroniske arytmogene udløsere eller medfødte lange QT-syndromer, har næsten 99 % risiko for at udvikle potentielt dødelig torsade de pointes-arytmi.
Metadons virkninger er reversible med naloxon med en indikator for pA2, svarende til dets antagonisme med morfin. Afhængighed og tolerance. Som det er tilfældet med andre opioider, kan der udvikles tolerance og fysisk afhængighed ved gentagen indtagelse af metadon, og det kan medføre psykologisk afhængighed. Fysisk afhængighed og tolerance afspejler neuroadaptation af opioidreceptorer til kroniske opioideffekter og adskiller sig fra misbrug eller afhængighed. Tolerance såvel som fysisk afhængighed kan udvikles ved gentagen indtagelse af opioider, og de er ikke i sig selv tegn på afhængighed eller stofmisbrug. Patienter i langtidsbehandling bør gradvist nedtrappe indtagelsen af lægemidlet, hvis det ikke længere er nødvendigt for at lindre smerterne. Abstinenssymptomer kan opstå efter pludselig afbrydelse af behandling eller indtagelse af opioidantagonister. Nogle af de symptomer, der er forbundet med pludseligt ophør af opioidanalgetika, omfatter: kropssmerter, diarré, gåsehud, appetitløshed, kvalme, nervøsitet eller angst, rastløshed, løbende næse, nys, rysten eller skælven, mavekramper, takykardi, søvnproblemer, en usædvanlig stigning i svedtendens, hurtig hjerterytme, uforklarlig feber, svaghed og gaben.
Anvendelsesmetoder og doser.
Som regel sker rekreativ brug af metadon ved oral eller intravenøs indtagelse. Nogle gange males metadonkrystaller til pulver og administreres intranasalt. I tilfælde af oral brug anbefales det at starte med en minimumsdosis på 5-15 mg med et interval mellem brug på mindst 4-6 timer. Det er nødvendigt, fordi udviklingen af kliniske effekter i betragtning af biotilgængeligheden er ret langsom med denne indgivelsesmåde, men virkningerne er langvarige. Ved systemisk oral brug bør dosis ikke overstige 70 mg om dagen. Medium oral dosis er 10-20 mg, høj og potentielt farlig er mere end 20 mg ved engangsbrug. I tilfælde af intravenøs administration anbefales det at bruge metadon, der udelukkende er laboratoriefremstillede opløsninger, der officielt sælges på apoteker. Som regel er koncentrationen af disse metadonopløsninger 5 mg/ml eller 10 mg/ml. Det anbefales ikke at bruge mere end 0,5 ml ved en koncentration på 5 mg/ml, hvis det er første gang.
Metadon interagerer med andre stoffer.
Samtidig brug af metadon og eventuelle hæmmere af cytokrom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 eller 2D6 kan medføre en stigning i koncentrationen af metadon i plasma. Dette kan føre til livstruende respirationsdepression. Desuden kan ophør af brugen af cytokrom P450-induktorer 3A4, 2B6, 2C19 eller 2C9 også føre til en stigning i metadonkoncentrationen i blodplasma. Patienternes tilstand skal overvåges grundigt for tegn på respirationsdepression og beroligende effekt. Behovet for at nedsætte dosis af medicin bør overvejes, når der sker ændringer, der involverer stigningen i metadonkoncentrationen. Således kan sedation og respirationsdepression forekomme hos patienter, der får metadon sammen med nogle antidepressiva (især amitriptylin). Metadonkoncentrationen i serum kan stige, når metadon og makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin) eller azol-svampemidler (f.eks. ketoconazol), som er stærke hæmmere af CYP3A4, bruges sammen til behandling.
De samme virkninger opstår også, når metadon bruges sammen med fluoxetin, sertralin eller andre SSRI-antidepressiva. Samtidig brug af metadon med cytokrom P450 3A4-induktorer (såsom rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, perikon) kan føre til et fald i metadonkoncentrationen i blodplasma og abstinenssymptomer. Nogle lægemidler, der anvendes til HIV-behandling (nevirapin, efavirenz samt nogle af proteasehæmmerne, især i kombination med en lille stigende dosis ritonavir), øger også metabolismen af metadon, hvilket fremkalder symptomer på abstinenssyndrom.
Urinforsurende midler, såsom ascorbinsyre, reducerer niveauet af metadon i blodplasma, og urinalkaliserende midler, for eksempel natriumbikarbonat (bagepulver), øger niveauet af metadon. Når metadon bruges sammen med desipramin eller andre tricykliske antidepressiva, øges koncentrationen af det tricykliske antidepressivum i blodplasmaet. Samtidig brug af metadon med andre CNS-depressive midler, herunder andre opioide analgetika, generelle anæstetika, phenothiaziner, beroligende midler, sedativer og hypnotika, alkoholiske drikkevarer, kan føre til en stærk beroligende effekt, respirationsdepression, koma og død. Dødelighed på grund af ulovlig brug af metadon skyldes ofte samtidigt misbrug af metadon og benzodiazepiner.
Når det bruges sammen med cyclizin eller andre beroligende antihistaminer, er hallucinationer mulige. Ved samtidig brug af metadon og serotonerge lægemidler (for eksempel SSRI, SIOSSiN, triptaner, TCA), lithium, perikon, IMAO, lægemidler, der påvirker metabolismen af metadon (for eksempel CYP2D6- og 3A4-hæmmere), kan der opstå en potentielt dødelig komplikation - serotoninsyndrom. Der skal udvises forsigtighed ved brug af metadon sammen med arytmifremkaldende medicin, såsom antiarytmika af forskellige klasser, nogle neuroleptika og tricykliske antidepressiva, calciumkanalblokkere. Forsigtighed tilrådes også, når metadon ordineres samtidig med medicin, der kan forårsage elektrolytforstyrrelser (hyponatriæmi, hypokalæmi), som kan øge QT-intervallet: Sådanne lægemidler omfatter diuretika, afføringsmidler og i sjældne tilfælde mineralokortikoidhormoner. Rygning af cigaretter kan svække effekten af metadon.
Lav risiko eller ingen forstærkning af virkningerne: svampe, LSD, DMT, meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, koffein. Lav risiko med forstærkning af effekter, når metadon bruges sammen med cannabis.
Lav risiko eller høj risiko: PСP, N20, amfetamin og andre psykostimulerende midler (herunder kokain), MAOI, grapefrugt.
Høj risiko eller ekstremt høj risiko: ketamin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepiner, 5-htp, SNRI, kokain.
Metadons virkninger er reversible med naloxon med en indikator for pA2, svarende til dets antagonisme med morfin. Afhængighed og tolerance. Som det er tilfældet med andre opioider, kan der udvikles tolerance og fysisk afhængighed ved gentagen indtagelse af metadon, og det kan medføre psykologisk afhængighed. Fysisk afhængighed og tolerance afspejler neuroadaptation af opioidreceptorer til kroniske opioideffekter og adskiller sig fra misbrug eller afhængighed. Tolerance såvel som fysisk afhængighed kan udvikles ved gentagen indtagelse af opioider, og de er ikke i sig selv tegn på afhængighed eller stofmisbrug. Patienter i langtidsbehandling bør gradvist nedtrappe indtagelsen af lægemidlet, hvis det ikke længere er nødvendigt for at lindre smerterne. Abstinenssymptomer kan opstå efter pludselig afbrydelse af behandling eller indtagelse af opioidantagonister. Nogle af de symptomer, der er forbundet med pludseligt ophør af opioidanalgetika, omfatter: kropssmerter, diarré, gåsehud, appetitløshed, kvalme, nervøsitet eller angst, rastløshed, løbende næse, nys, rysten eller skælven, mavekramper, takykardi, søvnproblemer, en usædvanlig stigning i svedtendens, hurtig hjerterytme, uforklarlig feber, svaghed og gaben.
Anvendelsesmetoder og doser.
Som regel sker rekreativ brug af metadon ved oral eller intravenøs indtagelse. Nogle gange males metadonkrystaller til pulver og administreres intranasalt. I tilfælde af oral brug anbefales det at starte med en minimumsdosis på 5-15 mg med et interval mellem brug på mindst 4-6 timer. Det er nødvendigt, fordi udviklingen af kliniske effekter i betragtning af biotilgængeligheden er ret langsom med denne indgivelsesmåde, men virkningerne er langvarige. Ved systemisk oral brug bør dosis ikke overstige 70 mg om dagen. Medium oral dosis er 10-20 mg, høj og potentielt farlig er mere end 20 mg ved engangsbrug. I tilfælde af intravenøs administration anbefales det at bruge metadon, der udelukkende er laboratoriefremstillede opløsninger, der officielt sælges på apoteker. Som regel er koncentrationen af disse metadonopløsninger 5 mg/ml eller 10 mg/ml. Det anbefales ikke at bruge mere end 0,5 ml ved en koncentration på 5 mg/ml, hvis det er første gang.
Metadon interagerer med andre stoffer.
Samtidig brug af metadon og eventuelle hæmmere af cytokrom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 eller 2D6 kan medføre en stigning i koncentrationen af metadon i plasma. Dette kan føre til livstruende respirationsdepression. Desuden kan ophør af brugen af cytokrom P450-induktorer 3A4, 2B6, 2C19 eller 2C9 også føre til en stigning i metadonkoncentrationen i blodplasma. Patienternes tilstand skal overvåges grundigt for tegn på respirationsdepression og beroligende effekt. Behovet for at nedsætte dosis af medicin bør overvejes, når der sker ændringer, der involverer stigningen i metadonkoncentrationen. Således kan sedation og respirationsdepression forekomme hos patienter, der får metadon sammen med nogle antidepressiva (især amitriptylin). Metadonkoncentrationen i serum kan stige, når metadon og makrolidantibiotika (f.eks. erythromycin) eller azol-svampemidler (f.eks. ketoconazol), som er stærke hæmmere af CYP3A4, bruges sammen til behandling.
De samme virkninger opstår også, når metadon bruges sammen med fluoxetin, sertralin eller andre SSRI-antidepressiva. Samtidig brug af metadon med cytokrom P450 3A4-induktorer (såsom rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, perikon) kan føre til et fald i metadonkoncentrationen i blodplasma og abstinenssymptomer. Nogle lægemidler, der anvendes til HIV-behandling (nevirapin, efavirenz samt nogle af proteasehæmmerne, især i kombination med en lille stigende dosis ritonavir), øger også metabolismen af metadon, hvilket fremkalder symptomer på abstinenssyndrom.
Urinforsurende midler, såsom ascorbinsyre, reducerer niveauet af metadon i blodplasma, og urinalkaliserende midler, for eksempel natriumbikarbonat (bagepulver), øger niveauet af metadon. Når metadon bruges sammen med desipramin eller andre tricykliske antidepressiva, øges koncentrationen af det tricykliske antidepressivum i blodplasmaet. Samtidig brug af metadon med andre CNS-depressive midler, herunder andre opioide analgetika, generelle anæstetika, phenothiaziner, beroligende midler, sedativer og hypnotika, alkoholiske drikkevarer, kan føre til en stærk beroligende effekt, respirationsdepression, koma og død. Dødelighed på grund af ulovlig brug af metadon skyldes ofte samtidigt misbrug af metadon og benzodiazepiner.
Når det bruges sammen med cyclizin eller andre beroligende antihistaminer, er hallucinationer mulige. Ved samtidig brug af metadon og serotonerge lægemidler (for eksempel SSRI, SIOSSiN, triptaner, TCA), lithium, perikon, IMAO, lægemidler, der påvirker metabolismen af metadon (for eksempel CYP2D6- og 3A4-hæmmere), kan der opstå en potentielt dødelig komplikation - serotoninsyndrom. Der skal udvises forsigtighed ved brug af metadon sammen med arytmifremkaldende medicin, såsom antiarytmika af forskellige klasser, nogle neuroleptika og tricykliske antidepressiva, calciumkanalblokkere. Forsigtighed tilrådes også, når metadon ordineres samtidig med medicin, der kan forårsage elektrolytforstyrrelser (hyponatriæmi, hypokalæmi), som kan øge QT-intervallet: Sådanne lægemidler omfatter diuretika, afføringsmidler og i sjældne tilfælde mineralokortikoidhormoner. Rygning af cigaretter kan svække effekten af metadon.
Lav risiko eller ingen forstærkning af virkningerne: svampe, LSD, DMT, meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, koffein. Lav risiko med forstærkning af effekter, når metadon bruges sammen med cannabis.
Lav risiko eller høj risiko: PСP, N20, amfetamin og andre psykostimulerende midler (herunder kokain), MAOI, grapefrugt.
Høj risiko eller ekstremt høj risiko: ketamin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepiner, 5-htp, SNRI, kokain.
Last edited by a moderator:
